Хвороба Стілла у дітей

Системний ювенільний ідіопатичний артрит (СЮІА) є одним з варіантів ювенільного артриту в дітей і підлітків (до 16 років).

У світовій літературі це захворювання відоме під різними назвами, зокрема: «системний ювенільний ревматоїдний артрит», «системний хронічний артрит», а також «хвороба Стілла». Вперше системний артрит було описано George Frederic Still у 1897 р. у 12 дітей, а перше повідомлення про це захворювання в дорослих зроблено Eric Bywaters у 1971 р.
СЮІА розвивається частіше в дітей дошкільного віку, пік захворюваності припадає на вік 18 міс –2 роки [18, 49]. Цей варіант ЮІА може розвиватися як у дітей молодшого віку, так і в дорослих осіб молодого віку. Захворювання з однаковою частотою реєcтрують в осіб чоловічої та жіночої статі. Поширеність СЮІА становить 100 випадків на 100 тис. дітей. Згідно з результатами ретроспективних досліджень, найвищі показники захворюваності на ЮІА спостерігають в Японії та Індії [19, 47]. Хвороба Стілла серед інших варіантів ЮА в кавказькій популяції європейців і північноамериканців становить близько 10-20%.

Нові аспекти патогенезу

Типові клінічні прояви СЮІА асоціюють з гранулоцитозом, тромбоцитозом і підвищенням показників гострої фази запалення, що свідчить про неконтрольовану активацію неспецифічного імунітету. Важливими прозапальними цитокінами, що беруть участь у патогенезі СЮІА, є інтерлейкіни (IL-6, IL-1, IL-8, IL-18) і фактор некрозу пухлини-α (TNF-α).
Роль цитокінів у патогенезі СЮІА
У більшості досліджень доведено, що основну роль у розвитку СЮІА відіграє гіперпродукція IL-6 [6-9]. Власне цей цитокін і спричинює більшість клінічних проявів захворювання, тому можна вважати, що СЮІА є класичним IL-6-опосередкованим захворюванням.

Ці відомості підтверджено M. Roony зі співавт., які порівнювали групи хворих із системним і поліартикулярним варіантами ЮІА [1]. У групі пацієнтів із системним варіантом зазначали максимальні показники вмісту IL-6, що корелювали з клінічною активністю захворювання. Динаміка рівня IL-6 відповідала динаміці гарячки. В синовіальній рідині дітей із СЮІА концентрація IL-6 була значно вищою, ніж у синовіальній рідині хворих з іншими варіантами ЮІА [5].
Хронічне підвищення рівня IL-6 спричинює посилений остеокластогенез, зменшує активність остеобластів, що посилює резорбцію кістки та призводить до генералізованого остеопорозу, який спостерігають у хворих на СЮІА [6].
Роль IL-6 у зниженні темпів росту хворих на СЮІА доведено на моделях трансгенних мишей [10]. За персистувальної активності СЮІА спостерігали зворотну кореляцію концентрації IL-6 в сироватці з рівнями інсуліноподібного фактора росту-1 (ІGF-1) та IGF-зв’язувального протеїну 3, тоді як продукція гормону росту безпосередньо гіпофізом залишалася нормальною [18]. Введення здоровим мишам IL-6 спричинювало зниження рівня IGF-1. Оскільки IGF-1 є посередником у реалізації ефектів гормону росту, він відіграє ключову роль у забезпеченні постнатального росту. Таким чином, стає зрозумілим, чому тривале підвищення рівня IL-6 призводить до його затримки у хворих на СЮІА [6-8].
Відомою є роль IL-6 у розвитку анемії у хворих на СЮІА. Виявлено, що при СЮІА утворення еритроїдного ростка є нормальним, але порушується транспорт заліза та його засвоєння. Припускають, що одним із можливих механізмів розвитку анемії у разі СЮІА є стимулювання IL-6 синтезу в печінці білка гепцидину, який пригнічує всмоктування заліза. IL-6 також зумовлює підвищення вмісту феритину з подальшим захопленням гепатоцитами заліза із сироватки, а також блокує його вивільнення з макрофагів (так званий ретикулоендотеліальний блок) [29, 57]. Тому у хворих на СЮІА розвивається мікроцитарна анемія з високим рівнем феритину. Ця анемія кардинально відрізняється від анемії при ревматоїдному артриті (РА) у дорослих, за якого основну патогенетичну роль відіграють TNF-α та IL-1, що пригнічують еритроїдний росток [58].
Є багато підтверджень ролі IL-1 у патогенезі СЮІА. IL-1β секретують деякі прозапальні клітини, зокрема макрофаги та моноцити. IL-1β стимулює гранулоцитопоез в кістковому мозку, що проявляється нейтрофільозом. Вплив на рецептори до IL-1 у головному мозку активізує центр терморегуляції в гіпоталамусі, що зумовлює гарячку. IL-1β діє на рецептори до IL-1 клітин ендотелію, що може спричинювати висипку у хворих на СЮІА, а також стимулює синтез IL-6 [14]. Проте, згідно з результатами дослідження F. De Benedetty, IL-1β у сироватці крові хворих на СЮІА не виявляли, тоді як рівень IL-1 РА (рецепторний антагоніст IL-1) був значно підвищеним [48] і корелював з вираженістю системних проявів, кількістю й тяжкістю уражень суглобів, рівнем СРБ. Також спостерігали кореляцію рівня IL-1 РА з рівнем IL-6.

M. Yilmaz виявив кореляцію рівня IL-1β з показником ШОЕ та рівнем СРБ, а також рівня IL-6 – з вмістом СРБ [56]. S. Ozen довів, що підвищення рівнів IL-6 і IL-1β при СЮІА корелює з вираженістю загальної симптоматики, тривалістю ранкової скутості, ступенем ураження суглобів, ШОЕ та рівнем СРБ. Рівень IL-6 асоціювався також з кількістю уражених суглобів [37]. У хворих на СЮІА підвищується і рівень іншого цитокіну з родини IL-1-цитокінів – IL-18 [25].
TNF-α відіграє основну роль в експериментальних моделях розвитку артриту [11], тому його специфічне блокування виявилося ефективним для лікування РА в дорослих [20]. Проте інгібітори TNF-α мали поганий терапевтичний ефект у лікуванні дітей, хворих на СЮІА [42]. Результати досліджень ролі TNF-α при СЮІА є суперечливими. Одні автори не виявляли значного підвищення рівнів TNF-α, TNF-β і розчинних рецепторів TNF-55 і TNF-75 у хворих на СЮІА порівняно з іншими варіантами перебігу ЮІА та РА [34], інші ж – звертають увагу на важливу роль TNF-α в патогенезі СЮІА. Зокрема, M. Roony виявив у таких хворих зв’язок між змінами концентрації TNF-α і коливаннями температури тіла [43]. A. Shahin повідомив про найвищі показники рівня TNF-α саме у хворих на СЮІА [48]. Результати низки досліджень свідчать про те, що концентрація TNF-α у крові залежить від ступеня активності захворювання, а не від варіанта перебігу [31, 36]. A.M. Prieur встановив високі рівні TNF-α у крові, але не виявив кореляції з нападами гарячки [41].
Проведено дослідження з вивчення ролі IL-8 у розвитку СЮІА. Згідно з отриманими S. Ozen і A.M. Prieur результатами, кореляції рівня IL-8 у крові й епізодів гіпертермії немає [37, 41]. За даними досліджень F. De Benedetty, максимальні показники IL-8, які мали прямий зв’язок із системними проявами захворювання, виявляли в крові хворих на СЮІА.

Патогенез синдрому активації макрофагів (САМ), типового ускладнення СЮІА, залишається нез’ясованим. Проте він має багато спільного з первинним гемофагоцитарним лімфогістіоцитозом. Розвиток панцитопенії, дисфункції печінки з коагулопатією та гарячкою можна пояснити впливом прозапальних цитокінів IL-1, IL-6, TNF-α, ІFN-γ [23]. Мутації перфорину, білка, що виявляє регуляторний вплив на апоптоз лімфоцитів, натуральних кілерів (NK) і макрофагів, є чинниками ризику розвитку деяких форм гемофагоцитарного лімфогістіоцитозу. Зниження експресії перфорину може призводити до тривалої прозапальної активності цих клітин і синтезу прозапальних цитокінів при САМ [3, 20]. У пацієнтів із СЮІА значне зниження експресії перфорину виявляють на CD8 i NK-клітинах. Автологічна трансплантація стовбурових клітин (АТCК) забезпечує нормалізацію експресії перфорину, зокрема у хворих на СЮІА [55]. Дотепер залишається актуальним вивчення ролі перфорину в патогенезі СЮІА.

Клінічна картина

Щоденна гектична гарячка є найважливішим клінічним проявом СЮІА, оскільки її завжди виявляють на початку захворювання.

Для температурної кривої характерні щоденні одно-дворазові підйоми (в післяобідній час або рано ввечері – до 39° С і вище) впродовж багатьох тижнів. Типовими також є субнормальні показники температури тіла у ранковий час. Емпіричне застосування антибактеріальної терапії є неефективним. Діти зазвичай почувають себе погано лише під час підвищення температури тіла. Після її нормалізації самопочуття хворих добре. Ступінь підвищення температури тіла корелює із запальними змінами у лабораторних дослідженнях пацієнтів з СЮІА. Нестероїдні протизапальні препарати, які застосовують для нормалізації температури тіла у хворих на СЮІА, часто виявляються малоефективними.
Висипка є другим за частотою позасуглобовим проявом дебюту СЮІА, який виявляють у 90% хворих. Вона має вигляд еритематозної нефіксованої, що може зливатися або розміщуватися окремо на відкритих ділянках тіла. Інколи висипка має уртикарний характер і супроводжується значним свербежем. Висипка з’являється лише на тлі підвищення температури тіла і зникає після її нормалізації.
Гепатомегалія часто супроводжує дебют СЮІА. У 30% хворих на СЮІА виявляють помірну спленомегалію. Значне збільшення селезінки є нетиповим. Генералізовану лімфаденопатію спостерігають у 50% випадків. Зазвичай збільшені лімфатичні вузли безболісні, рухомі, неспаяні між собою, локалізуються в шийній, пахвовій і пахвинній ділянках. Мезентеріальна лімфаденопатія часто є причиною абдомінального болю в таких хворих.
Перикардит з плевритом або без нього є класичним проявом СЮІА. Зазвичай він має безсимптомний перебіг, а випіт у перикарді виявляють лише під час сонографічного дослідження серця. Проте розвиток перикардиту може супроводжуватися скаргами на біль у грудній клітці, особливо в положенні лежачи. У разі значної кількості перикардіального випоту виникає необхідність в негайній терапії глюкокортикостероїдами (ГКС). Однак тампонада серця, що потребувала б ургентного перикардіального дренажу, виникає вкрай рідко. В окремих випадках спостерігають міокардит, який добре піддається терапії ГКС. У дітей з СЮІА описано випадки тяжкого міокардиту з розвитком гострої серцево-судинної недостатності, що є життєвонебезпечним ускладненням СЮІА. Ураження клапанів серця нетипово для СЮІА. Ушкодження легенів у дітей з хворобою Стілла спостерігають у вигляді плевриту, рідше – інтерстиціального ураження з розвитком пневмоніту. У хворих із клінічними проявами екстраторакального стенозу з інспіраторною задишкою варто запідозрити крикоаритеноїдний артрит.
Крім того, у хворих на СЮІА може виникати стерильний перитоніт, який проявляється болем у животі.
Ушкодження нирок у таких пацієнтів може бути зумовлено розвитком амілоїдозу на тлі багаторічної хвороби та в разі неефективної імуносупресивної терапії. У 10% хворих на СЮІА спостерігають вторинний амілоїдоз нирок. У літературі описано випадок виникнення амілоїдозу нирок у хворого вже через рік після початку захворювання. Амілоїд у нирках гістохімічно характеризується здатністю забарвлюватися конго червоним. У біохімічному відношенні амілоїд є групою сироваткових білків. При ревматичних хворобах переважає АА-амілоїд. Поява протеїнурії у хворого на ЮІА часто є першою ознакою розвитку вторинного амілоїдозу нирок. У разі підозри на амілоїдоз нирок необхідне обов'язкове проведення їх біопсії.
Ураження очей при СЮІА не характерно. Неврологічні та психологічні розлади зазвичай не виникають, їх поява може бути проявом ускладнень терапії. За наявності церебральних розладів необхідно пам’ятати про можливий розвиток САМ або CINCA-синдрому (chronic infantile neurological cutaneous, and articular syndrome – хронічний неврологічний шкірно-артикулярний синдром немовлят).

Для артриту при СЮІА характерне залучення більше чотирьох суглобів і симетричність їх ураження. Поліартрит виявляють у 25% випадків. Найчастіше ушкодження зазнають колінні, променезап’ясткові та гомілковостопні суглоби. У деяких хворих спостерігають ураження дрібних суглобів. Нерідко в разі тривалого перебігу хвороби в процес залучаються кульшові суглоби. При СЮІА артрити можуть розвиватись у всіх суглобах, де є синовіальні оболонки. Також виявляють тендовагініти й ушкодження суглобів хребта. Для хворих на СЮІА типовими є інтенсивні міалгії, особливо під час гарячки. Однак рівні м’язових ферментів залишаються в межах норми, що свідчить про відсутність міозиту.

Діагностика

У разі виявлення у хворого класичної висипки, гарячки та артриту встановлення діагнозу не викликає труднощів. Однак багато захворювань дитячого віку проявляється загальною інтоксикацією, гарячкою, висипкою та органомегалією. Тому такі хворі потребують особливо ретельного обстеження для виключення низки інфекційних хвороб та гематоонкологічної патології. На жаль, не існує патогномонічних лабораторних тестів для підтвердження СЮІА, але проведення додаткових досліджень дає змогу виключити інші захворювання.
Лабораторні обстеження
Типовим для СЮІА є виявлення під час лабораторних обстежень показників гострої фази запалення, а саме: підвищення рівнів СРБ, білків гострої фази запалення, а також нейтрофільний лейкоцитоз. Це і є маркерні ознаки захворювання. Якщо виявлено нормальний рівень лейкоцитів або лейкопенію, потрібно виключити лейкемію, вірусну інфекцію або САМ. Лабораторними проявами САМ, на відміну від загострення СЮІА, є тромбоцитопенія, лейкопенія, зниження рівня фібриногену та підвищення концентрації амінотрансфераз. Деякі автори вважають, що показник рівня СРБ можна використовувати як прогностичний маркер перебігу СЮІА. У разі постійного виявлення високих концентрацій СРБ зростає ризик розвитку амілоїдозу нирок. Тромбоцитоз, який у хворих на СЮІА може сягати дуже високого рівня, свідчить про високу гострофазову активність захворювання. Специфічні автоантитіла, зокрема ревматоїдний фактор, у таких хворих не виявляють. Рівні загальної комплементарної активності та окремих компонентів комплементу – у межах норми або підвищені. Типовим для дорослої форми хвороби Стілла є підвищення рівня феритину [17]. У дітей ступінь такого підвищення значно нижчий, ніж у дорослих, але набагато перевищує нормальні показники. Надзвичайно високі рівні феритину свідчать про розвиток САМ [35]. Хронічну анемію виявляють майже в усіх хворих, хоча в низці випадків вона розвивається на пізніх етапах захворювання внаслідок дії низки чинників. Найчастіше причиною анемії є хронічне запалення з неефективним еритропоезом, однак вона може розвиватися і внаслідок хронічної крововтрати на тлі медикаментозно зумовленого гастриту. Ефективною є терапія пероральними формами препаратів заліза, але іноді доцільно застосовувати парентеральні його форми [33]. Оскільки ендогенного дефекту синтезу еритропоетину не виявлено, лікування зазначеним препаратом є недоцільним [13, 16].
Імунологічні зміни у хворих на СЮІА включають поліклональну гіпергаммаглобулінемію та підвищення рівнів прозапальних цитокінів (IL-1, IL-6, IL-18, IL-8 і TNF-α) в сироватці або плазмі крові [21, 32, 52].

Лікування

Метою лікування хворих на СЮІА є пригнічення системного і місцевого запалення для досягнення ремісії та запобігання розвитку ускладнень захворювання. У разі маніфестації СЮІА або розвитку загострення потрібно застосовувати ГКС. Для зменшення побічних ефектів на тлі такого лікування доцільно з першого дня терапії комбінувати ГКС із базовими препаратами. Найвивченішим є застосування метотрексату в дозі 10-20 мг/м² щотижня [44, 51]. Альтернативою метотрексату може бути азатіоприн у дозі 2-3 мг/кг [28, 46]. У хворих з персистувальною активністю СЮІА, що не реагували на класичну терапію метотрексатом з ГКС, ефективним є застосування циклоспорину А або талідоміду. Однак нині ще недостатньо переконливих даних щодо ефективності цих препаратів. Нещодавно проведено дослідження, в якому половина хворих на СЮІА отримувала терапію циклоспорином А. При цьому його ефективність була нижчою порівняно з такою в разі застосування метотрексату й етанерцепту за однакової частоти побічних ефектів [45]. У разі постійної активності хвороби крім традиційного комбінування ГКС з базовими препаратами рекомендують терапію етанерцептом [24, 26, 42]. Однак опубліковані дані свідчать про лише 30% терапевтичну відповідь у хворих на СЮІА порівняно із 70% терапевтичною відповіддю у дітей з іншими варіантами ЮІА [24].
Незважаючи на сучасні терапевтичні можливості, у близько 50% дітей зберігається персистувальна активність хвороби з частими загостреннями та залежністю від високих доз ГКС [12, 26]. Тому СЮІА став першим автоімунним захворюванням дитячого віку, для якого було затверджено міжнародний протокол АТСК у разі відсутності ефекту традиційної терапії. У разі застосування АТСК ремісії досягали у 50% хворих, у 28% пацієнтів – розвивалося чергове загострення хвороби. При цьому летальність сягала 9% [27, 54].
Новітні стратегії лікування – антицитокінові препарати
Нещодавні відкриття молекулярних механізмів, які лежать в основі СЮІА, сприяли розробці клінічних методів блокування IL-1 і IL-6 для пригнічення системного запалення при СЮІА.
Нині опубліковано дані про найперспективніше блокування впливу IL-1. В проведених дослідженнях, які охоплювали дітей, хворих на СЮІА з хронічною активністю захворювання і рефрактерним до традиційної терапії перебігом (зокрема інгібіторами TNF-α), лікування інгібіторами IL-1 сприяло швидкій і тривалій ремісії [38, 50]. У 9 пацієнтів із СЮІА, які виявилися резистентними до комбінованої терапії метотрексатом, преднізолоном та інгібіторами TNF-α, з тривалістю захворювання 29-140 міс, було застосовано рекомбінантний антагоніст IL-1 підшкірно в дозі 2 мг/кг на добу. В подальшому спостереженні, що тривало 2-12 міс, відмічали добру відповідь на проведену терапію. Гарячка регресувала вже протягом першого тижня лікування. Зворотний розвиток артриту зареєстровано в 6 з 8 дітей. Лейкоцитоз і гіпертромбоцитоз зникли у всіх хворих, у 8 з 9 пацієнтів нормалізувалася ШОЕ, у 6 з 8 дітей — рівень гемоглобіну [38].
Добру терапевтичну відповідь продемонстровано в низці досліджень ефективності застосування антитіл до IL-6. Одинадцять хворих на стероїдозалежний СЮІА отримували терапію рекомбінантними людськими моноклональними антитілами до IL-6. Препарат вводили внутрішньовенно в дозі 2-8 мг/кг 3 рази з двотижневим інтервалом. Через 2 тиж після третьої інфузії у 10 з 11 хворих спостерігали 50% терапевтичну відповідь, у 7 з 11 дітей – 70% [57].
Таким чином, нові терапевтичні можливості використання специфічного блокування прозапальних медіаторів продемонстрували можливість досягнення ремісії у хворих на СЮІА, в яких до цього спостерігали резистентний до терапії перебіг.

Прогноз

СЮІА є захворюванням з несприятливим прогнозом і різними варіантами перебігу. В частини хворих спостерігають моноциклічний перебіг з ремісією протягом 2-4 років, у інших – рецидивний перебіг з епізодами системних проявів і незначними ушкодженнями суглобів. Третя група хворих на СЮІА має персистувальні прояви артриту, які після регресування системних проявів зберігаються понад 5 років. У хворих із тяжким перебігом захворювання можуть спостерігати періодичні епізоди позасуглобових проявів. У двох європейських дослідженнях у 25-30% пацієнтів спостерігали системні прояви й через 10-15 років [22, 40].

У проведених дослідженнях доведено, що розвиток амілоїдозу та протезування кульшових суглобів частіше реєструють у хворих на СЮІА [2, 22, 30]. Ризик смерті внаслідок амілоїдозу нирок у 1960-1970 рр. становив 50%. Причиною смерті хворих на СЮІА протягом останніх років є розвиток САМ та інфекцій, які обтяжують перебіг останнього, рідко – розвиток серцево-судинної недостатності.
Нині СЮІА залишається тяжким захворюванням дитячого віку з високим ризиком розвитку ускладнень і значною смертністю. Для підвищення ефективності терапії СЮІА важливим є раннє виявлення чинників ризику резистентного перебігу захворювання та проведення ранньої індукції стабільної ремісії шляхом впливу на молекулярні ланки розвитку патології.
У дослідженнях, проведених останніми роками, увагу фокусували на медіаторах неспецифічної ланки імунітету та вивченні їхньої ролі в патогенезі СЮІА. Перші ж з них засвідчили досягнення ремісії у хворих, які отримували блокатори цих медіаторів.

Список літератури – в редакції