Роль специфической иммунотерапии в лечении аллергических заболеваний и успехи перорального метода

Аллергические заболевания (АЗ) относятся к наиболее распространенной патологии человека [21]. По данным эпидемиологических исследований, АЗ в мире страдают от 20 до 40-50% всего населения, в зависимости от географической зоны, уровня развития производства и урбанизации.
В структуре АЗ ведущее место занимают аллергический ринит (АР) и бронхиальная астма (БА). По некоторым данным, в развитых странах АР страдают 20% от общего количества населения, при этом в 50-90% случаев АР сочетается с аллергическим конъюнктивитом (АК), а в 40% – с аллергической БА [5].
Несмотря на то что АР не требует госпитализации и не приводит к инвалидности и смерти пациента, он, как любая хроническая патология, имеет тенденцию к ухудшению течения. Симптомы со временем становятся более выраженными, у большинства больных в последующем развивается БА, расширяется спектр сенсибилизации к аллергенам (АГ), а также снижается эффективность фармакотерапии.
По данным ARIA (2007), АР страдает более 500 млн людей всех возрастных групп; БА – 300 млн, и примерно 250 тыс. ежегодно умирают вследствие данного заболевания. Согласно GINA (глобальная инициатива по БА), данная патология является одним из самых серьезных АЗ, так как приводит к инвалидности и способствует увеличению уровня смертности [39]. Дети также весьма часто болеют АЗ. Распространенность АР у детей раннего школьного возраста составляет 10-20%, у подростков – достигает 15-30% [29].
АР и БА часто сочетаются. Установлено, что АР наблюдается у 80-90% больных с БА и 38-40% пациентов с АР страдают БА. Больные с БА без АР составляют менее 2% [19]. АР является фактором риска формирования БА и предшествует ее развитию в 43-64% случаев [12].
По мнению специалистов ARIA и ВОЗ, АР и БА являются глобальными проблемами здравоохранения, представляя собой не только медицинскую, но и социально-экономическую проблему, актуальную во всем мире. В последнее время появилось много данных, основанных на результатах научных исследований, подтверждающих тесную взаимосвязь АР и БА [20]. Согласно этим данным, АР и БА, поражая верхние и нижние дыхательные пути, имеют в основе общий иммунный воспалительный процесс и представляют собой заболевания объединенных дыхательных путей. Таким образом, воспаление верхних дыхательных путей может способствовать развитию патологии в нижних дыхательных путях.
Очевидность тесной связи между развитием АР и БА, по результатам исследований, обусловила появление новой концепции «один дыхательный путь – одно заболевание». Поэтому своевременное выявление АР важно для предотвращения развития БА [19].
Очевидность быстрого роста распространенности АЗ, особенно АР и БА, и осознание всей серьезности сложившейся ситуации и возможных последствий послужили предпосылками для поиска новых методов лечения и профилактики этих заболеваний во всем мире.
В соответствии с официальным документом ВОЗ (WHO Position Paper in Allergen Immunotherapy: Therapeutic Vaccines for Allergic Diseases, 1997), аллерген-специфическая иммунотерапия (АСИТ) является одним из основных методов лечения IgE-опосредованных АЗ [9, 21], и только этот метод влияет на все звенья аллергического процесса и может остановить прогрессирование заболевания.
Исходя из современных иммунологических представлений о том, что клетки иммунной памяти могут существовать в организме человека неопределенно долго, можно предположить, что АЗ теоретически неизлечимы. Существующие на сегодняшний день препараты для лечения АЗ могут оказывать определенный патогенетический и симптоматический эффекты, но не влияют или слабо влияют на иммунологическую фазу заболевания. Ниже приведены иммунологические эффекты АСИТ (по данным И.С. Гущина, 2004, и др.) [3]:
• увеличение количества розеткообразующих Т- и В-лимфоцитов;
• увеличение выработки блокирующих антител;
• уменьшение выделения медиаторов аллергии;
• повышение активности супрессорных клеток и механизмов;
• увеличение количества клеток, продуцирующих ИЛ-2;
• повышение функции лимфоцитов Тh1 и снижение – Тh2;
• переключение CD4+ клеток с Th2- на Th1-фенотип;
• уменьшение бластообразования лимфоцитов под влиянием специфического АГ;
• повышение выделения МИФ;
• индуцирование толерантности В-лимфоцитов, продуцирующих IgE;
• усиление функции изотипических Т-супрессоров;
• регуляция индукции IgE идиотипическими антителами;
• снижение реактивности медиаторпродуцирующих клеток.
В соответствии с вышеприведенным, официальный документ ВОЗ (1997) указывает, что АСИТ имеет ряд существенных достоинств:
• сохранение длительной (иногда на десятки лет и даже на всю жизнь) ремиссии после завершения успешных курсов АСИТ;
• предупреждение расширения спектра АГ, к которым формируется повышенная чувствительность;
• предотвращение ухудшения течения заболевания и перехода более легких проявлений аллергии в тяжелые;
• уменьшение потребности в фармакологических препаратах.
В документе подчеркивается, что только АСИТ может «естественным образом изменить течение аллергического заболевания», а также указывается эффективность АСИТ:
• при инсектной аллергии – 85-95%;
• при поллинозе – 80-90%;
• при круглогодичном рините – 70-80%;
• при БА – 70-75%.
Проведение АСИТ показано в следующих случаях:
• подтвержден IgE-опосредованный характер АЗ;
• заболевание имеет длительное течение с выраженными проявлениями;
• невозможна полная элиминация АГ;
• в наличии есть нужный стандартизированный АГ;
• доказана роль соответствующего АГ в возникновении АЗ.
Возраст пациента может колебаться от 5 до 50 лет. Нежелательно, чтобы число причинных АГ превышало 3-4.
В зависимости от способа введения АГ различают инвазивные, или парентеральные, методы (подкожный, внутрикожный, аппликационный и метод кожных квадратов) и неинвазивные (оральный, сублингвальный, интраназальный, конъюнктивальный, ингаляционный и некоторые другие менее известные) методы АСИТ.
Накопленные за предыдущие годы данные о высокой лечебной эффективности АСИТ были подтверждены в специальных работах, основывающихся на принципах доказательной медицины. Это были двойные слепые плацебо-контролируемые исследования в рандомизированных группах пациентов, подобранных на основе четких клинических критериев и результатов специфической аллергологической диагностики с использованием стандартизированных очищенных АГ, с достижением оптимальной поддерживающей дозы АГ и при достаточной продолжительности терапии [26, 4].
Эффективность АСИТ зависит от возраста пациента и стадии заболевания (проведение АСИТ в более раннем возрасте и более ранних стадиях заболевания более эффективно). Своевременно проведенная АСИТ предупреждает переход более легких форм заболевания в более тяжелые, трансформацию АР в БА и улучшает качество жизни пациентов. Клинически лечебное действие АСИТ достигается по завершении повторных курсов (3-5) лечения, но может проявиться уже после 1-го курса [24, 20, 2].
Многолетний опыт применения АСИТ в разных странах позволяет судить не только об эффективности, но и безопасности этого метода лечения как для взрослых, так и для детей. Ограничением использования подкожного метода АСИТ является некоторый риск развития возможных побочных эффектов, включающих системные аллергические реакции. И хотя за прошедшие 60 лет применения АСИТ на территории бывшего СССР не было сообщений о фатальных случаях, обусловленных применением АСИТ (чего нельзя сказать о фармакопрепаратах), многочисленные исследования в разных странах были направлены на разработку менее инвазивных методов с минимальным риском развития системных побочных эффектов.
Преимуществами неинвазивных методов являются большая безопасность, безболезненность, лучшее восприятие пациентами, что дает возможность обеспечить проведение АСИТ у большого количества лиц, проживающих в отдалении от аллергологических кабинетов (под дистанционным контролем аллергологов), а также у малодисциплинированных пациентов. Более реальными становятся длительные схемы АСИТ, удается ввести большее количество специфического белка, что обеспечивает лучший эффект лечения [7, 39, 18, 27].
Пероральный (проглатываемый) и бронхиальный пути оказались менее эффективными для успешного проведения АСИТ и не нашли широкого практического применения. Интраназальный метод АСИТ в связи с ограниченной площадью введения АГ уступал по своей эффективности [25].
Сублингвальная АСИТ не имеет недостатков, присущих парентеральному и другим методам АСИТ. Она оказалась более успешной, доказав при этом свою эффективность в многочисленных клинических испытаниях и метаанализах [16]. В настоящее время сублингвальная АСИТ признана ведущими аллергологами многих европейских стран и широко применяется в качестве достойной альтернативы в основном для лечения респираторной аллергии. Главным ее преимуществом является высокая безопасность по сравнению с другими методами АСИТ, что позволяет использовать ее как у взрослых, так и у детей (в т. ч. в возрасте до 5 лет) [28].
Клинические эффекты сублингвальной АСИТ очень схожи с таковыми при применении парентерального курса лечения: в значительной степени уменьшаются симптомы ринита, бронхиальная гиперреактивность и инфильтрация эозинофилами. После курса сублингвальной АСИТ сохраняется длительный (в течение многих лет) превентивный эффект при новых провокациях АГ, о чем свидетельствуют кожные тесты. Более того, было показано, что данный вид терапии способен предотвращать развитие БА у детей с АР [22].
Сублингвальная АСИТ используется в практике около 30 лет, но двойные слепые плацебо-контролируемые исследования по этому поводу начали проводиться с 90-х годов [17]. Сегодня имеется достаточное количество достоверных данных о клинической эффективности сублингвальной АСИТ при респираторных аллергиях, которые подтверждены более чем в 22 метаанализах рандомизированных контролируемых исследований у больных (взрослых и детей) с АР и/или БА. Было проведено несколько сравнительных исследований сублингвальной АСИТ с обычным антиаллергическим лечением и подкожным методом АСИТ [17].
Возможные местные или гастроинтестинальные побочные явления легко устраняются путем временного уменьшения дозы вводимого АГ. Как и подкожный метод АСИТ, сублингвальный предотвращает развитие новой сенсибилизации и уменьшает риск развития БА у больных с АР [23].
Пероральная АСИТ, являясь разновидностью сублингвальной, подразумевает использование лечебных драже, состоящих из смеси нескольких АГ. Уникальность новой разновидности сублингвальной АСИТ с использованием драже состоит в том, что они, благодаря их величине и особой твердости (произведены методом специальной накатки), достаточно длительное время находятся в полости рта и омываются слюной. Сублингвальная АСИТ сочетается здесь с иным, более действенным методом, чем закапывание под язык жидкого АГ или АГ в виде сахарной крупки [9].
Эффективность пероральной АСИТ обусловлена следующими факторами:
• длительным (ввиду медленного рассасывания драже) контактом АГ с лимфоидными образованиями глотки;
• феноменом оральной толерантности [8]. Так называется состояние ареактивности организма к конкретному антигену, попавшему пероральным путем, при сохранении иммунологической реактивности на другие антигены с иным путем проникновения. Феномен оральной иммунологической толерантности был описан Wells в 1911 г. и объяснен им как подавление клеточного иммунитета и лимфоцитов, продуцирующих IgG, IgM и IgE в ответ на стимуляцию АГ [4]. Другие исследователи также подтверждают существование оральной толерантности, формирование которой объясняется совместной супрессией как клеточного, так и гуморального иммунитета;
• контактом проглатываемого АГ с иммунной системой пищеварительного тракта. Именно в кишечнике сосредоточено около 70% всех иммунокомпетентных клеток. При относительно длительной стимуляции большим количеством АГ происходит активация лимфоцитов пейеровых бляшек кишечника, которые в последующем могут мигрировать в другие органы, такие как органы дыхания, кожа, урогенитальный тракт и др., и вызывать соответствующие клинические проявления [8].
Изучив в Украине результаты АСИТ с использованием специально созданных нами с этой целью драже, мы установили, что преимуществами этого метода являются:
• высокая эффективность;
• минимальная частота развития легких побочных реакций, которые к тому же можно легко купировать;
• меньшая необходимость в контроле со стороны медработников (возможность применения метода жителями сельской местности под дистанционным контролем);
• удобство для медработников и пациентов;
• большая эстетичность метода, отсутствие неприятных ощущений, что уменьшает количество отказов от АСИТ;
• хорошая возможность комбинирования с фармакотерапией;
• большая экономичность.
Эти выводы были сделаны после проведенного анализа 2-летнего применения пероральной АСИТ с использованием драже, содержащих смесь бытовых АГ (трех видов постельных клещей и пера подушки) в 12 аллергологических кабинетах и научных центрах Украины. Было отмечено, что при круглогодичном АР после первого года лечения суммарно «отличные» и «хорошие» результаты составили 73,11% (в 1% случаев наблюдались незначительные побочные реакции), а после второго – возросли до 85,87%. Это подтверждает необходимость проведения АСИТ при круглогодичном АР не менее 3 лет.
Суммарное количество положительных результатов АСИТ с использованием драже у больных с БА (96,25%) не уступает таковому при АР, как и суммарная доля «отличных» и «хороших» результатов – 76,45%, что соответствует приведенным для АСИТ при БА данным ВОЗ (70-75%). Так же как и при АР, после второго года лечения были отмечены лучшие результаты, чем после первого (соответственно, суммарная доля «отличных» и «хороших» результатов составила 85,27 и 73,05%). То есть при БА продолжительность АСИТ должна также составлять 3 года и более.
Еще более важным, на наш взгляд, результатом АСИТ, как при АР, так и при БА, является то, что ни в одном случае этот метод не ухудшил течение заболевания.
Несмотря на высокую эффективность и широкое применение подкожной АСИТ, особенно в лечении респираторной аллергии, пероральная АСИТ в Азербайджане была впервые применена только недавно. Были внедрены в практику АГ Винницкого ООО «Иммунолог» в виде микст-драже (см. рисунок) для перорального применения и начато научное исследование на кафедре пропедевтики внутренних болезней Азербайджанского медицинского университета на базе клинической больницы № 5 г. Баку.
Нами проводится исследование с целью изучения эффективности перорального метода АСИТ у больных с персистирующим АР и атопической БА легкого и среднетяжелого течения. Ретроспективно были проанализированы данные научных исследований и опыт проведения различных инвазивных и неинвазивных методов АСИТ в разных странах, а также клиническая и иммунологическая оценка их эффективности при АЗ.
С учетом многих положительных свойств современных химиопрепаратов АСИТ можно комбинировать с базовой и симптоматической терапией АЗ – антигистаминными препаратами, кромонами, ингаляционными глюкокортикостероидами (ИГКС), холинолитиками, метилксантинами. Мы, в частности, считаем, что широкое применение ИГКС значительно улучшило перспективы применения АСИТ. Эти достижения важны также в фармако-экономическом плане, что определяет место АСИТ в лечении и профилактике АЗ.
В исследовании, проведенном в Азербайджане, приняли участие 49 больных (29 мужчин, 20 женщин), в том числе 28 – с круглогодичным АР и 21 – с аллергической БА, которые в последующем были рандомизированы в 2 группы, получающие пероральную АСИТ. Возраст больных – от 13 до 49 лет (средний возраст – 28,7 года). Диагноз был установлен согласно классификации руководств GINA и ARIA (2007).
Отбор больных для исследования производился согласно следующим критериям:
• положительный результат кожных прик-тестов (≥3 мм) на бытовые АГ (Dermatophagoides farinae, Dermatophagoides pteronyssinus, домашняя пыль и перо подушки);
• отсутствие некомпенсированных сопутствующих заболеваний;
• длительность заболевания ≥2 лет;
• период ремиссии основного заболевания на момент начала АСИТ;
• исключение наличия глистной инвазии;
• отсутствие иммуномодулирующей и иммуностимулирующей терапии в течение 6 мес до начала исследования.
Для предотвращения возможных обострений в течение первого месяца иммунотерапии у части больных АСИТ была начата на фоне приема антигистаминных препаратов (при необходимости и других симптоматических средств). Всем больным проводили лабораторные (клинические, биохимические и иммунологические анализы крови) и некоторые инструментальные (рентгеноскопия, ЭКГ, спирография) методы исследования до и после проведения основного курса АСИТ.
1-я группа включала 28 больных с АР (средний возраст – 26,4 года), а 2-я – 21 пациента с БА (средний возраст – 27,1 года), которым также проводилась АСИТ. Для пероральной АСИТ применялся препарат в виде микст-драже, содержащий смесь 4 бытовых АГ (Dermatophagoides farinae, Dermatophagoides pteronyssinus, Аcarus siro и перо подушки), производства ООО «Иммунолог» (Винница, Украина).
Схема АСИТ с использованием драже позволяла ориентировочно за 5 мес перорально ввести больному от 0,2 до 5 000 PNU (1-2-3-4-5 драже в каждом ряду) специфического АГ с последующим переходом на поддерживающую терапию в дозе 2 000 PNU (2 драже) 1 раз в месяц.
Оценку эффективности применяемой АСИТ проводили на основании динамики клинических проявлений: исчезновение или уменьшение выраженности основных симптомов заболевания, нормализация клинической картины.
Было выделено 5 степеней эффективности:
• значительное улучшение – практически полное купирование клинических проявлений минимум в течение 1-го месяца, таких как:
• чихание, заложенность носа, ринорея, зуд в носу и носоглотке – для АР;
• приступы удушья, одышки, хрипов в легких или единичные самопроизвольно проходящие эпизоды бронхоспазма – для БА;
• улучшение – уменьшение выраженности симптомов заболевания и снижение дозы необходимых медикаментов:
• пароксизмы чихания, заложенности носа, ринореи, зуда в носу и носоглотке реже 2 раз в неделю, проходящие спонтанно или при введении сосудосуживающих препаратов – для АР;
• неполная ремиссия БА, проявления бронхоспазма реже 1 раза в неделю, купирующиеся β₂-агонистами короткого действия;
• относительное улучшение – относительное уменьшение клинических проявлений АР и БА и облегчение их течения, обеспечение некоторого улучшения их качества жизни, не исключающие применения медикаментов: более 3 раз в неделю – для АР и более 2 раз в неделю – для БА;
• без изменений – сохранение клинической картины АР и БА;
• ухудшение – побочные реакции в виде усиления и учащения клинических проявлений АР (усиление заложенности носа, ринореи, учащение приступов чихания) и БА (приступы удушья или бронхоспазм, их эквиваленты в виде кашля, дистанционных хрипов) и/или анафилактические реакции на введенный АГ.
Процентные соотношения клинической эффективности исследуемых методов АСИТ, оценка которой осуществлялась на 11-м месяце иммунотерапии (на 6-м месяце поддерживающей терапии), представлены в табл. 1.
Как видно из табл. 1, проведение пероральной АСИТ с применением драже позволило достигнуть положительных результатов как у больных с АР, так и у пациентов с БА. При клинической оценке доля результатов со «значительным улучшением» составила 67,8% у больных с АР и 61,9% – у пациентов с БА к концу 1-го года проведения АСИТ. Суммарная доля результатов со «значительным улучшением» и «улучшением» составила 89,2% и 80,9% соответственно. Полученные положительные клинические результаты подтверждают высокую эффективность данного метода АСИТ и соответствуют данным официального документа ВОЗ (2007).
Показатели «относительных улучшений» у пациентов, получавших АСИТ, составили 3,5% – у больных с АР и 14% – с БА, что указывает на более высокую эффективность ранней АСИТ.
Показатель «без изменений» среди больных с АР составлял 0%, тогда как в группе пациентов с БА – 4,7%, в связи с сохранением клинических проявлений у одного больного.
В течение 1-го года проведения АСИТ не наблюдалось ни одного локального или системного побочного эффекта, который можно было бы отнести к показателю «ухудшение», и, следовательно, данный показатель составил 0% в обеих группах.
Клиническая оценка эффективности АСИТ к концу 1-го года продемонстрировала положительную динамику состояния больных как с АР, так и БА, хотя показатели в группе пациентов с АР несколько превышали таковой в группе БА.

Положительные результаты проведения пероральной АСИТ на данном этапе дают основания предположить еще более высокие клинические показатели эффективности по истечении 3-го года АСИТ согласно схеме применения.
Дальнейшее изучение неинвазивных методов, таких как пероральный, может в корне изменить общий взгляд на лечение многих АЗ, а также создать предпосылки для проведения новых клинических исследований с применением подходов доказательной медицины.
Таким образом, полученные в Азербайджане результаты полностью коррелируют с результатами ранее проведенных в Украине исследований и позволяют заключить, что преимуществами перорального метода АСИТ с применением драже являются:
• высокая эффективность;
• безопасность;
• удобство применения у пациентов разного возраста (от 3 до 60 лет);
• возможность дистанционного контроля больных в отдаленных местностях;
• лучшая возможность комбинирования с фармакотерапией;
• лучшее восприятие пациентами с точки зрения эстетичности метода [8].
В частности, в Украине постоянно возрастает число больных, получающих АСИТ в целом и пероральным методом в частности (табл. 2).

Учитывая вышесказанное, можно сделать вывод, что все преимущества перорального метода, присущие неинвазивным методам АСИТ, и высокие показатели эффективности проводимой терапии обусловливают его предпочтение как альтернативы парентеральному методу.

Литература
1. Альошина Р.М., Германов В.Т. Алерген-специфічна імунотерапія: механізми і ретроспективний аналіз ефективності // Aстма та алергія. – 2005. – № 1. – С. 33-35.
2. Гущин И.С. Аллергическое воспаление и его фармакологический контроль. – М.: Фармарус Принт, 1998.
3. Гущин М.С. Аллерген-специфическая иммунотерапия (гипосенсибилизация) // Лечащий врач. – 2001. – № 3. – С. 7-12.
4. Гущин И.С., Курбачева О.М., Павлова К.С. Экономическая целесообразность аллерген-специфической иммунотерапии // Пульмонология. – 2005. – № 5. – С. 46-52.
5. Ильина Н.И. Аллергология в различных регионах России по результатам клинико-эпидемиологических исследований: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. – М., 1996.
6. Курбачева О.М. Прошлое и будущее аллерген-специфической иммунотерапии // Рос. аллерголог. ж. – 2005. – № 4. – С. 17-24.
7. Михайлов Е.Л. Пероральная специфическая гипосенсибилизация амброзийного поллиноза: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. – М., 1978. – 32 с.
8. Пухлик Б.М. Алергологія. – Вінниця: Нова книга, 2004. – 240 с.
9. Пухлик Б.М., Дитятковская Э.М., Пухлик С.М. и др. Министерство здравоохранения Украины. Украинский центр научной медицинской информации по патентно-лицензионной работе. Специфическая иммунотерапия аллергических заболеваний // Методические рекомендации. – К., 2007.
10. Пухлик Б.М. Конспект аллерголога. – Вінниця: ИТИ, 2008. – 95 с.
11. Пухлик Б.М., Корицкая И.В. Комбинированная терапия аллергических заболеваний органов дыхания // Астма та алергія. – 2005. – № 1. – С. 5-9.
12. Пухлик С.М. Наследственные предпосылки заболевания аллергическим ринитом. – Укр. пульмонол. ж. – 1997. – № 1. – С. 37-40.
13. Хутуєва С.Х., Федосеева В.Н. Аллерген-специфическая иммунотерапия бронхиальной астмы. – М.: Медицина, 2000. – 250 с.
14. Alvazer–Cuesta E., Bousquet J., Canonica G. W., et.al. Standarts for Practical allergen-specific immunotheraphy // Allergy, Suppl. – 2006. – Vol. 61, № 82. – 23 p.
15. Andre C. The development of local immunotheraphy // Recept Res. Allergy. Clinical immunology. – 2001. – Vol. 2. – P. 45-53.
16. Baena-Cagnani C.E., Passalacqua G., Baena-Cagnani R.C. et al. Sublingval immunotherapy in pediatric patients: beyond clinical efficacy // Curr. Opin. Allergy Clin Immunol. – 2005. – Vol. 5. – P. 173-177.
17. Canonica G.W., Passalacqua G., Noninjection routes for immunotherapy. J Allergy Clin Immunol 2003; 111: 437-448.
18. Creticos P.S., Van Metre T.E., Mardiney M.R. et al. Dose response of IgE and IgG antibodies during ragweed immunotherapy // J. Allergy Clin. Immunol. – 1984. – Vol. 73. – P. 94-104.
19. Johanson S.G.O, Bieber T., Dahl R. et al. Новая номенклатура общепринятых терминов в аллергологии: доклад Комиссии Номенклатурного комитета Всемирной организации по аллергии, октябрь 2003 г. // Аллергология и иммунология. – 2005. – Т. 6, № 1. – C. 92-97.
20. Yilmaz M., Bingol G., Altintas D. et al. Effect of SIT on quality of life. Allergy 2000; 55: 302-309.
21. Marogna M., Bruno M., Massolo A., Falagiani P. Long-lasting effects of sublingual immunotherapy for house dust mites in allergic rhinitis with bronchial hyperreactivity: Along-term (13-year) retrospective study in heal life // Int. Arch. Allergy Immunol. – 2006. – Vol. 142. – P. 70-78.
22. Marogna M., Spadolini Massolo A. et al. Clinical, functional, and immunologic effects of sublingual immunotherapy in birch pollinosis: a 3-year randomized controlled study // J. Allergy Clin. Immunol. – 2005. – Vol. 115 – P. 1184-1188.
23. Moller C., Dreborg S., Ferdousi H.A. et al. Pollen immunotherapy reduces the development of asthma in children with seasonal rhinoconjunctivitis (the PAT-study). J. Allergy Clin. Immunol. 2002; 109: 251-256.
24. Nelson H.S. Advances in upper airway disease and allergen immunotherapy. J Allergy Clin Immunol 2003; 111: 793-798.
25. Passali D, Mosges R. International Conference on Allergic Rhinitis in Childhood // Allergy-European Journal of allergy and clinical immunology – Munksgaard, Copenhagen. – 1999. – Vol. 54, № 55.
26. Pajno G., Barberio G., De Luca F., Morabito L., Parmiani S. Prevention of new sensitization in asthmatic children monosensitized to house dust mite by specific immunotherapy. A six-year follow-up study. Clin Exp Allergy 2001; 31: 1392-1397.
27. Purello D’Ambrosio F., Gandemi S., Merendino R.A., Isola S., Puccinelli P., Paramiani S. et al. Prevention of new sensitizations in monosensitized subjects submitted to specific immunotherapy or not. A retrospective study. Clin Exp Allergy 2001; 31: 1295-1302.
28. Rudenko M, Allergy-an Epidemic of the 21-st Century. EAACI Newsletter 2008; 16: 6-8.
29. Strait R. T., Morris s. C., Finkelman F. D. IgG-blocking antibodies inhibit IgE-mediated anaphylaxis in vivo through both antigen interception and Fc gamma RIIb cross-linking // J. Clin. Invest. – 2006. – Vol. 116. – P. 833-841.
30. WHO Position Paper. Allergen immunotherapy: therapeutic vaccines for allergic immunology - Munksgaard, Copenhagen. – 1998. – Vol. 53, № 44.