Особливості перебігу спалаху грипу А California/04/2009 (H1N1) у період листопад/грудень 2009 р. – січень 2010 р.

Проблема грипу на сьогодні набула великого соціального значення, а контроль за цією інфекцією вийшов далеко за межі однієї країни. Грип, спричинений новим вірусом типу А (H1N1), так званий свинячий грип, набув розмаху пандемії і став типовою емержентною інфекцією (непередбачуваною, що виникає раптово). Розвиток епідемічних подій у світі свідчить, що віруси типу А і В є постійними етіологічними чинниками не лише сезонних спалахів, а і пандемій.
Грип є невизначеною причиною захворюваності та летальності в США. Сезонний грип зумовлює 200 000 випадків госпіталізації в США і 36 000 летальних наслідків щорічно. Кількість госпіталізованих пацієнтів з діагнозом «Грип» збільшується щороку, і таку тенденцію спостерігають упродовж останніх 20 років [1].
Матеріали регіонарних бюро ВООЗ свідчать, що в листопаді 2009 р. в 206 країнах було зареєстровано 545 тис. хворих, з них 8,2 тис. померло. Згідно з вірусологічним моніторингом збудників, який проводили лабораторії ВООЗ, віруси грипу А(H1N1), що були виділені під час усіх спалахів, – ідентичні, мутації вірусів у більш вірулентні штами не відбулося [2].
Виключний епідемічний потенціал збудника грипу зумовлений постійною зміною його антигенної структури, повітряно-краплинним механізмом передачі, високою сприйнятливістю до нього населення. Активному поширенню грипу сприяє урбанізація, велика щільність населення в містах, широке використання сучасних транспортних засобів.
Починаючи з 1173 р. в літературі описано 90 епідемій грипу, 15 з яких мали пандемічний характер. Упродовж ХХ ст. людство перенесло чотири пандемії грипу. Найзначніші антигенні шифти, що зумовили виникнення пандемій грипу, наведено в табл. 1.

Імунна пам’ять людини зберігає «інформацію» про «зустріч» імунних клітин з вірусом грипу впродовж тривалого часу, а імунологічні обстеження людей похилого віку дали змогу встановити етіологію спалахів грипу минулих років. Завдяки «серологічній археології» вдалося визначити етіологію грипу під час пандемії 1889-1890 рр.
Епідемії грипу істотно впливають на показники загальної смертності населення. Під час піку будь-якої епідемічної хвилі грипу загальна смертність населення збільшується на 13-40%.
Найбільший вплив епідемії грипу на смертність спостерігають у разі наявності таких супутніх захворювань, як туберкульоз, ВІЛ-інфекція, атеросклероз, серцево-судинні захворювання, хронічний обструктивний бронхіт, бронхіальна астма. Епідемії, спричинені новими субтипами вірусу грипу зі зміненою антигенною структурою, незалежно від інтенсивності епідемічної хвилі, значно збільшують смертність у цих групах хворих. Аналіз спалахів захворюваності та смертності від пташиного грипу виявив чимало особливостей як клінічного перебігу грипу, так і його наслідків. Цього можна очікувати й від грипу, спричиненого вірусом типу А (H1N1). Показник смертності на 100 тис. населення під час першої пандемії грипу в 1890-1891 рр. у середньому становив 38,65, під час другої пандемії в 1918-1920 рр. – 29,45, під час третьої в 1957-1959 рр. – 4,13, тобто знизився порівняно з першим в 9,3 разу [8]. Одночасно зменшилася смертність і в міжепідемічні періоди, коли середньорічні показники становили відповідно 6,35; 2,25 і 1,56 на 100 тис. населення [10].
Патогенез грипу складний, багато його аспектів залишаються нез’ясованими і потребують подальших досліджень. Проте патогенетичні процеси, що зумовлюють ураження органів і систем при грипі, можна уявити, з огляду на біологічні властивості вірусу грипу, зокрема його здатність вибірково уражувати епітелій верхніх дихальних шляхів (ВДШ), де він розмножується в клітинах циліндричного епітелію. При цьому в процесі реплікації вірусу відбуваються дегенеративні зміни війчастого епітелію. Клінічними проявами цього є симптоми запалення ВДШ. Запальний процес найвираженіший у трахеї та бронхах. Цей перший цикл реплікації вірусу триває 4-6 год. Вірус грипу має не лише епітеліотропні, а і пневмотропні властивості. Методами люмінесцентної мікроскопії його виявляють в альвеолярних клітинах дітей, які померли від грипу.
Некроз епітелію та руйнування природного бар’єру дає змогу вірусу потрапляти в кровообіг і спричинювати генералізацію інфекції. У цій стадії з’являються перші клінічні прояви захворювання. Другим важливим чинником патогенної дії вірусу грипу є його токсична дія, передусім на ЦНС. Найбільше страждає діенцефальна ділянка мозку, в якій концентруються найвищі вегетативні центри. При цьому порушується гіпофізарно-наднирникова регуляція, що, своєю чергою, призводить до порушень гормонального гомеостазу та мінерального обміну. Віруси проникають через гематоенцефалічний бар’єр, їх часто виявлять і в сечі. В основі уражень різних органів і систем провідну роль відіграють циркуляторні розлади, токсична дія вірусу на судинну систему призводить до підвищеної проникності та ламкості стінок судин, порушення капілярного кровотоку та розвитку кровотеч. Імуносупресивна дія вірусу, циркуляторні розлади сприяють приєднанню вторинної інфекції, передусім системи дихальних шляхів. Розвиток пневмонії, яку часто спостерігають у хворих на грип типу А (H1N1), відбувається за рахунок бактеріальної флори, найчастіше стафілококів. Staphylococcus aureus в процесі життєдіяльності виділяє серинові протеази, які сприяють завершенню реплікації вірусу грипу. Цим можна пояснити високу летальність і тяжкий перебіг бактеріальної пневмонії при грипі (Кисельов О.І., 2003).
Віруси грипу, в тому числі віруси типу А (H1N1), уражують війчастий епітелій ВДШ, де відбувається їх реплікація та масове розмноження з подальшою загибеллю клітин. Клінічними проявами цього є гострі катаральні явища за рахунок запального процесу в трахеї та бронхах. Зазначений цикл реплікації вірусів триває 4-6 год. Вірус досить швидко потрапляє в кровообіг, його токсини та продукти ураження клітин ВДШ впливають на серцево-судинну, ендокринну, нервову системи, зокрема на вегетативну. Токсична дія на судинну систему та підвищення проникності судинної стінки спричинюють геморагічні явища, утворення тромбів і циркуляторні розлади. Набряк мозку, порушення церебральної гемодинаміки формує нейротоксичний синдром. Імуносупресивна дія вірусу в поєднанні з ушкодженням судин, легеневої системи сприяє приєднанню вторинної інфекції. Віруси грипу пригнічують фактори специфічного та неспецифічного антибактеріального захисту, в крові зменшується титр комплементу, пропердину, знижується активність Т-лімфоцитів, кілерів, фагоцитарна активність нейтрофілів, розвивається дефіцит інтерферонів. Певну роль у патогенезі бактеріальних ускладнень грипу та в розвитку набряку легенів відіграє підвищення тиску в малому колі кровообігу і накопичення рідини в інтерстиціальній тканині та в просвіті альвеол. У патогенезі грипу має значення й те, що роль антигенів відіграють не лише структури вірусів, а й уражені вірусом клітини, що зумовлює розвиток автоімунопатологічного стану.
Варто зазначити, що особливістю вірусів пташиного та свинячого грипу є їх здатність до системного ураження внутрішніх органів за участі білків і компонентів полімеразного комплексу вірусів.
Дослідження причин виникнення синдрому Гієна – Барре виявляють роль вірусів грипу А і В у пусковому механізмі розвитку цієї тяжкої хвороби [3]. Клінічно хворі на грип А(H1N1) практично не відрізняються від таких при інших типах сезонного грипу. Клінічна картина варіює від афебрильних до тяжких форм з ураженням легенів, розвитком легеневої недостатності та летальними наслідками.

Результати досліджень та їх обговорення

Після обстеження 532 хворих, які були госпіталізовані в клініку в період листопад/грудень 2009 р.–січень 2010 р. (рис. 1), було визначено особливості епідеміології, клінічного перебігу та лабораторних показників. Серед госпіталізованих дорослих було 366 (69%), дітей – 166 (31%).
Різні серологічні типи вірусу грипу (А, В, С) спричинюють схожі клінічні прояви, проте тривалість і тяжкість перебігу захворювання значно варіює і залежить від антигенних особливостей вірусу грипу, контингенту хворих, впливу чинників зовнішнього середовища. Так, грип, зумовлений вірусом типу А, може мати не лише епідемічне поширення, а і пандемічний характер, що спостерігали в період 2009-2010 рр.
Відомо, що під час пандемії захворювання має тяжкий перебіг із частим виникненням ускладнень. Клінічні прояви грипу, який ми спостерігали, не змінилися порівняно з попередніми спалахами, проте були й деякі відмінності. Захворювання починалося гостро, швидко піднімалася температура тіла, виникали головний біль, біль в очах і надбрівних дугах, м’язовий біль, ломота в тілі, порушення сну. Потрібно зазначити, що жарознижувальні засоби не мали тривалого ефекту і часто до вищеперерахованих симптомів приєднувалася нудота. Частоту розвитку різних симптомів наведено на рис. 2.
Гарячку спостерігали майже в усіх хворих у перший день захворювання, у пацієнтів із тяжким перебігом – і впродовж наступних днів. Частоту виникнення скарг і симптомів у хворих на ГРВІ та грип наведено на рис. 3.
Можна з впевненістю сказати, що в період зазначеної пандемії тяжкі й ускладнені форми грипу виникали частіше порівняно зі спалахами грипу в попередні роки.
Головний біль з локалізацією в лобно-скроневих ділянках можна вважати патогномонічним симптомом грипу, особливо в поєднанні з болем в очах, який посилюється під час рухів очними яблуками. В окремих випадках головний біль супроводжувався запамороченням і носовою кровотечею. Об’єктивні дані навіть за тяжкого перебігу грипу мізерні: зазначали набряк і гіперемію обличчя. Шкіра у хворих волога, гаряча на дотик, може бути ціанотичною. У першу добу реєстрували тахікардію, що змінювалася на брадикардію.
Ці зміни гемодинаміки та зниження скоротливої функції міокарда вдавалося підтвердити під час електрокардіологічних досліджень, які проводили всім стаціонарним хворим. Більшість пацієнтів скаржилася на біль за грудниною, відчуття подразнення в горлі та сухий, болючий кашель. У перші дві доби спостерігали гіперемію слизової оболонки зіву, ціаноз, набряк, зернистість.
Серед госпіталізованих хворих частота розвитку гострої пневмонії була досить високою – 30%.
Особливість ураження легенів у зазначених хворих полягала в розвитку первинних вірусних грипозних пневмоній, що було підтверджено рентгенологічними дослідженнями.
Серед клінічних симптомів, які свідчили про наявність пневмонії, варто зазначити кашель, притуплення перкуторного звуку, крепітувальні вологі та сухі хрипи, задишку, ціаноз. В окремих випадках хрипи вислуховували над обмеженою ділянкою легенів. Тяжкість перебігу пневмонії залежала від строку її розвитку: ранні пневмонії, що виникали в перші дні захворювання, мали тяжчий перебіг порівняно з тими, що розвивалися пізніше.
У хворих, які перебували в реанімаційному відділенні, визначали ступінь ураження легенів, порушення газового складу крові, вентиляційно-перфузійного співвідношення та гемодинаміки малого кола кровообігу. Зміни цих показників вважали ознакою наявності патогенетичної основи розвитку ускладнень. Про можливе виникнення пневмонії також свідчили показники гемограми і передусім наявність лейкоцитозу.
Визначити пневмотропні бактерії, що супроводжують розвиток вірусно-бактеріальних пневмоній, завжди складно, тому що в перші дні захворювання у хворих на грип спостерігають в основному сухий, непродуктивний кашель.
Дані рентгенографії хворих на грип, які перебували під нашим спостереженням, свідчили як про вогнищеві, так і субчасткові та часткові ураження з переважним ураженням лівої нижньої частки. Частоту виникнення пневмонії після перенесеної вірусної інфекції наведено на рис. 4. Ураження судинної системи спостерігали в разі тяжкого перебігу грипу. Серед них – носові кровотечі та крововиливи в шкіру та слизові оболонки в 11% обстежених.
Усім хворим на грип також проводили електрокардіографічне обстеження. Спостерігали зміни, характерні в основному для міокардиту, але інтерпретація цих змін є складною.
Найяскравішою особливістю гемограм у хворих на грип А(H1N1) є кількісні та якісні зміни імунокомпетентних клітин (лімфоцитів). Диференційований аналіз реакції одноядерних клітин дав змогу виявити такі особливості: при грипі зменшується кількість малих лімфоцитів до 23% (норма – 44%) і, відповідно, збільшується – великих і середніх лімфоцитів.
Жоден пацієнт із 532 обстежених не помер. Концепція лікування не могла бути традиційною через розвиток у збудника резистентності до відомих класичних противірусних препаратів: ремантадину й амантадину. Вперше в практиці нашої лікарні ми використали інгібітор нейрамінідази оселтамівір (Tamiflu) в дозі 75 мг 2 рази на добу впродовж 5 днів. Серед ускладнень спостерігали лише нудоту та блювання, частіше у хворих, які зловживали застосуванням препаратів із вмістом парацетамолу на дошпитальному етапі. Також ми зазначили, що блювання виникало в разі вживання оселтамівіру натще! Динаміку симптомів у хворих на грип під впливом даного препарату наведено в табл. 2.
Дітям від 1 до 12 років з масою тіла до 15 кг оселтамівір призначали 2 рази на добу у віковій дозі: 15-23 кг – по 45 мг 2 рази на добу; 23-40 кг – по 60 мг 2 рази на добу; понад 40 кг – по 75 мг 2 рази на добу. Препарата у формі суспензії в нашій лікарні в наявності не було.
Лікування грипозної пневмонії проводили антибіотиками з урахуванням індивідуальних і патогенетичних особливостей. У комплекс лікування включали протизапальні препарати, протикашльові з відхаркувальним ефектом, десенсибілізувальні засоби, ненаркотичні аналгетики.
Під час вибору антибіотиків ми орієнтувалися на тяжкість перебігу хвороби. Було помічено, що низькі дози антибактеріальних препаратів не забезпечували очікуваного ефекту, а найоптимальнішими виявилися комбінації цефалоспоринів ІІІ, IV покоління (цефотаксим, цефтріаксон, цефоксим, цефобід, цефепім) і фторхінолонів (ципрофлоксацин, норфлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин). У разі вкрай тяжкого перебігу грипу у вагітних в ІІ-ІІІ триместрах контролю двобічної пневмонії досягали лише завдяки внутрішньовенному застосуванню меропенему, тієнаму, лінезоліду. В інтенсивно-терапевтичному комплексі чільне місце посідала оксигенотерапія.
Через те що віруси виявляють високу резистентність як до інгібіторів білка М2, так і до оселтамівіру, особливо віруси типу А(H1N1), потрібно значно збільшувати дозування препаратів, які застосовують для лікування грипу. Інгібітори нейрамінідази (NAIS), занамівір і парамівір, проходять клінічну апробацію і будуть випущені у формах для внутрішньом’язового та внутрішньовенного введень.
Препарат з тривалою дією групи NAIS, випущений під кодом СS-8958, нині проходить дослідження, і в подальшому його зможуть застосовувати за допомогою інгаляторів. Досягнення у вивченні механізмів реплікації вірусів дадуть змогу виготовити нові противірусні препарати, серед них – препарати Т-705, інгібітор полімерази, і препарат DAS-181, інгібітор адгезії.
Застосування комбінації препаратів ще не одержало клінічного підтвердження [1].
Таким чином, для пандемії грипу А(H1N1) характерний швидкий розвиток. Тривалість інкубаційного періоду коливається від кількох годин до доби.
Клініка захворювання варіює залежно від віку хворих та їхнього стану. Доцільно визначити особливості перебігу та домінуючі синдроми ускладнень.
Тактика лікування та профілактики грипу під час вагітності
Вагітним з неускладненим перебігом грипоподібного стану потрібно рекомендувати ліжковий режим упродовж усього гарячкового періоду, повноцінне харчування та вживання великої кількості рідини. Для зменшення вираженості симптомів захворювання доцільно застосовувати парацетамол. Вживати інші протизапальні засоби, наприклад ібупрофен, не рекомендують.
Відомостей щодо ефективності та безпечності застосування в період вагітності таких противірусних препаратів, як оселтамівір і занамівір, немає. Їх використання в цей період може бути виправдане лише в тому разі, якщо потенційна користь буде більшою, ніж потенційна шкода для матері та плода [5]. На думку деяких експертів, у таких випадках перевагу потрібно віддавати занамівіру, оскільки системна абсорбція цього препарату під час інгаляції мінімальна [6].
Усі хворі, госпіталізовані в стаціонар з клінічними симптомами грипу, отримували специфічне противірусне лікування оселтамівіром (Tamiflu), деякі пацієнти з менш вираженими симптомами та відсутністю інтоксикації – препарати амантадинового ряду та препарати інтерферону. Варто зазначити, що не у всіх пацієнтів спостерігали швидке полегшення загального стану та згасання клінічних проявів під час лікування оселтамівіром. У 19% таких хворих зазначали зміни в загальній гемограмі, збільшення кількості тромбоцитів і лімфоцитів; об’єктивно в 33% випадків спостерігали тахікардію, відчуття тяжкості в шлунку, неспокій, головний біль. Однак у більшості випадків окрім противірусної терапії проводили лікування антибактеріальними препаратами, що, своєю чергою, могло зумовити виникнення зазначених вище симптомів.

Література
1. Frederick G. Hayden, MD., Clinical Infections Diseases 2009; 48: S1-S31.
2. Shulman, Phair, Sommers. The Biologic and Clinical Basis of Infections Diseases, Fourth Edition, 178-184.
3. Valerie Sivadon Tardy and oth. Clinical Infections Diseases 2009; 48 (1): 48-56.
4. Чопей І.В. Від симптому і синдрому – до діагнозу та лікування. – Ужгород: ІВА, 2009. – С. 381-382.
5. Report of the Comettee on Infections Diseases, 27 edition, Editor Larry K.Pickering MD, FAAP. 2006; 789: 401-414.
6. Raese and Betts, Fifth edition, A practical approach to Infections Diseases, Lippincott Williams and Wilkins, Philadelphia 2005; 278-286.
7. DH (2006a) Bird flu and pandemic influenza: what are the risks? Department of Health. www.dh.gov.uk
8. Fleming D. (2006). Personal communication. Director, Birmingham Research Unit of the Royal College of General Practitioners: Birmingham.
9. Матеріали конференції, вересень 2009 року. Копенгаген-Київ, 2009, Influenza pandemic preparedness role of vaccine and new antiviral preparatins.
10. Романов Н.В. Смертность от гриппа и влияние эпидемий гриппа на общую смертность населения // Материалы VІІІ Украинского республиканского съезда эпидемиологов, микробиологов и инфекционистов. – С. 253.
11. Інфекційні хвороби в загальній практиці та сімейній медицині / Андрейчин М.А., Васильєва Н.А., Івахів О.Л., Іщук І.С. та ін. / За ред. М.А. Андрейчина. – Тернопіль: Укрмедкнига, 2007. – С. 246-297.
12. Избранные вопросы терапии инфекционных болезней / Под ред. Ю.В. Лобзина. – СПб.: Фолиант, 2005. – 909 с.
13. Інфекційні хвороби в загальній практиці та сімейній медицині / За ред. М.А. Андрейчина. – Тернопіль: Укрмедкнига, 2007. – 500 с.
14. Інфекційні та паразитарні хвороби / За ред. Ж.І. Возіанової. – У 3-х т. – К.: Здоров’я, 2008. – Т. 2.