«Тренований імунітет»: розуміння, механізми, клінічне значення та сучасні можливості

С.О. Зубченко

Імунну відповідь організму людини класично поділяють на вро­джену і набуту/адаптивну. Вро­джена імунна відповідь – це еволюційно давня форма захисту організму хазяїна, наявна в більшості багатоклітинних організмів, характеризується швидкою і неспецифічною реакцією на патоген; натомість адаптивна імунна відповідь розвивається повільніше, є специфічною (через перебудову генів антигенних рецепторів) і призводить до формування імунної пам’яті [1]. Однак твер­дження про те, що формувати імунну пам’ять може лише адаптивний імунітет, нещодавно було поставлено під сумнів [2].

Думка науковців змінилась після відкриття на клітинах вро­дженого імунітету рецепторів розпізнавання мікроорганізмів, які надають їм певної специфічності. Toll-подібні рецептори (Toll-like receptors, TLR) – це родина патерн-розпізнавальних рецепторів (pattern recognition receptors, PRR), що забезпечують первинне розпізнавання патоген-асоційованих молекулярних патернів (pathogen-associated molecular patterns, PAMPs) і передають сигнал всередину клітини, що призводить до активації NF-κB і продукування цитокінів. Окрім цього TLR розпізнають молекулярні патерни, асоційовані з ушко­дженням (damage-associated molecular patterns, DAMPs), – внутрішньоклітинні структури або їх фрагменти, які в нормі приховані від імунної системи, але в разі ушко­дження тканин потрапляють у позаклітинний простір [3]. Дещо пізніше в цитоплазмі клітин вро­дженого імунітету були відкриті NOD-подібні рецептори (NOD-like receptors, NLR). Якщо TLR розпізнають позаклітинні, або ендосомальні, патерни патогенів, то NLR слугують внутрішньоклітинними сенсорами патогенів шляхом активації NF-κB і формування інфламасом. Ще одна родина мембранних PRR – лектинові рецептори С-типу (C-type lectin receptors, CLR), які розпізнають вуглеводні структури (глікани) на поверхні патогенів, насамперед грибів, бактерій і деяких вірусів [4]. Зокрема, активація Dectin-1 (належить до CLR) β-глюканами грибків запускає «тренування» імунітету через сигнальні шляхи Syk, mTOR, що призводить до метаболічного та епігенетичного перепрограмування [5, 6].

Таким чином, експресія різних PRR (TLR, NLR, |CLR або їх комбінацій) на макрофагах, натуральних кілерах (NK) і дендритних клітинах запускає різні сигнальні шляхи, які призводять до вро­джених імунних відповідей, адаптованих до типу патогену, з яким вони зустрічаються. Ці відкриття стали основою гіпотези про те, що на вро­джений імунітет можуть впливати попередні зустрічі з патогенами або їх продуктами, і така властивість була названа тренованим імунітетом, або вро­дженою імунною пам’яттю.

Рисунок. Порівняння класичної імунологічної пам’яті адаптивного імунітету та феномену тренованого імунітету за участю вроджених імунних клітин (адаптовано за Netea M. G. et al.,  cience, 2016). А. Класична адаптивна імунна пам’ять передбачає рекомбінацію генів B- і T-лімфоцитів, що забезпечує високу специфічність і дуже часто довготривалий, патоген-специфічний захист (до десятиліть).
Б. Тренований імунітет означає фактично вроджену імунну пам’ять, яка індукує посилення запальних і антимікробних властивостей клітин вродженого імунітету, що забезпечує посилену неспецифічну відповідь на подальші інфекції і поліпшує виживання хазяїна [7].

Поняття та особливості тренованого імунітету

Порівняно з класичною імунною пам’яттю, тренований імунітет має низку визначальних характеристик. По-перше, до нього належать клітини, відмінні від тих, що беруть участь у класичній імунній пам’яті, а також молекули розпізнавання, що кодуються зародковою лінією (наприклад, згадані вище PRR, цитокіни). Серед клітин головними ефекторами є моноцити/макрофаги, а також мієлоїдні клітини, NK-клітини, вро­джені лімфоїдні клітини (innate lymphoid cells, ILC). Варто зазначити, що деякі вро­джені імунні клітини, зокрема NK-клітини, демонструють характеристики як тренованого імунітету, так і антигензалежного (або навіть антиген-специфічного) імунітету, пов’язаного з класичною імунною пам’яттю, опосередкованою Т- і В-лімфоцитами. По-друге, на відміну від класичної імунної пам’яті, яка залежить від перебудови генів і проліферації антиген-специфічних клонів лімфоцитів, підвищена реакція на вторинні подразники за участю тренованого імунітету не є специфічною для конкретного патогену. Гіперреакція опосередковується сигналами, що впливають на транскрипційні фактори та епігенетичне перепрограмування. Зрештою, після усунення початкового подразника тренований імунітет забезпечується зміненим функціональним станом вро­джених імунних клітин, який зберігається протягом тижнів або місяців, а не років, як адаптивний [7].

Який же механізм «тренування» вро­джених імунних клітин саме β-глюканами?

У ранніх дослі­дженнях було продемонстровано, що після активації ліпополісахаридами (ЛПС – компонент клітинної стінки грамнегативних бактерій) макрофаги стають чутливими до наступних сигналів ЛПС-активації. Це спостереження було розширено дослі­дженнями, які продемонстрували, що вплив Candida albicans чи β-глюкану на моноцити/макрофаги посилює їхню подальшу реакцію на стимуляцію неспорідненими патогенами або PAMP – тобто «натреновану відповідь» [8].

β-глюкани – це висококонсервативні структурні компоненти, що входять до складу більшості клітинних стінок водоростей, дріж­джів, грибів і зернових культур, однак не виробляються клітинами ссавців. Вони функціонують як модифікатори біологічної відповіді, які допомагають організму у важливих захисних процесах імуномодуляції. Як сказано вище, β-глюкани розпізнаються Dectin-1, що в подальшому індукує внутрішньоклітинні сигнальні шляхи і призводить до епігенетичного та метаболічного перепрограмування клітин вро­дженого імунітету, що й лежить в основі феномену тренованого імунітету [9].

β-глюкани грибів є одними з найкраще дослі­джених індукторів тренованого імунітету. β-глюкан із гриба Pleurotus ostreatus (глива звичайна) – це біологічно активний полісахарид клітинної стінки, який належить до β-(1,3/1,6) – D-глюкану (плеврану) і має виражені імуномодулюючі властивості [10, 11].

Клінічне значення β-глюканів як індукторів тренованого імунітету

Загалом відкриття тренованого імунітету має велике клінічне значення, у першу чергу, для розробки нових стратегій лікування та профілактики імунодефіцитних порушень. У цьому контексті особливу увагу приділяють новим підходам до профілактики частих респіраторних інфекцій у дітей, рецидивних бронхообструктивних епізодів тощо.

Відомо, що інтенсивні фізичні навантаження пригнічують імунітет слизових оболонок, що потенційно збільшує ризик розвитку інфекцій верхніх дихальних шляхів (ДШ) і зменшує працездатність людини [12, 13]. У дослі­дженнях Шона Толботта зі співавт. (TalbottS. etal.) виявлено, що після інтенсивних фізичних навантажень вживання β-глюканів сприяло зменшенню втоми та підвищенню бадьорості [14].

Окрім цього, низкою клінічних дослі­джень продемонстровано, що вживання β-глюканів збільшувало рівні секреторного імуноглобуліну класу А (IgA) в слині та назальному змиві, що знижувало ризики розвитку інфекцій верхніх ДШ, зменшувало тяжкість перебігу інфекційних захворювань і тривалість симптомів застуди/грипу [15].

Завдяки імуномодулюючому ефекту β-глюкани можуть діяти як допоміжні засоби в разі не лише інфекцій ДШ, а й алергійних хвороб [16]. За даними принаймні 13 рандомізованих контрольованих дослі­джень (РКД) використання β-глюканів призводить до зменшення симптомів алергії, покращення загального фізичного здоров’я та емоційного благополуччя порівняно з плацебо [17, 18].

Імуномодулюючі ефекти β-глюканів особливо важливі для дитячої категорії пацієнтів

Відомо, що в дітей імунна система перебуває на етапі функціонального дозрівання, що зумовлює підвищену сприйнятливість до респіраторних інфекцій і часті рецидивні епізоди захворювань. Особливо актуально це для дітей із частими обструкціями з підозрою на бронхіальну астму (БА) чи вже діагностованою хворобою. А­дже кожне гостре інфекційне захворювання ДШ може ініціювати маніфестацію обструкції чи загострення основного захворювання. Відтак, існує загроза втрати конт­ролю БА. Крім того, існує ризик формування хронічного запального процесу чи рекурентних респіраторних інфекцій. Отже, модуляція вро­дженої імунної відповіді може мати велике значення у профілактиці рецидивних інфекцій ДШ (РІДШ) і загострень БА.

У багатоцентрових дослі­дженнях Мілоша Єсенака зі співавт. (Miloš Jeseňák etal., 2025) продемонстровано, що плевран (β-глюкан із Pleurotus ostreatus) як додаткова терапія у дітей віком від 7 до 17 років з частково контрольованою персистуючою БА асоціювався з кращим контролем симптомів і зменшенням частоти респіраторних інфекцій. Науковці зробили висновок: плевран може виявляти допоміжний імуномодулюючий ефект, зокрема, β-глюкан може впливати не лише на інфекції, а й на перебіг БА [19].

Свого часу було проведено інше багатоцентрове дослі­дження за участю 175 дітей (віком 5,65±2,39 року) з більш ніж 5 респіраторними інфекціями протягом останніх 12 місяців до початку дослі­дження. Автори дійшли висновку, що застосування плеврану в дітей із РІДШ асоціювалося зі зменшенням їх частоти, тривалості та покращенням окремих імунологічних показників, що підтвер­джувало допоміжний імуномодулюючий ефект плеврану [20].

Група дослідників під керівництвом Ярослава Пасьніка (Jarosław Paśnik) проводила багатоцентрове проспективне відкрите дослі­дження за участю 194 дітей з РІДШ. Було показано, що споживання сиропу, що містить плевран (нерозчинний β-глюкан, виділений з Pleurotus ostreatus), асоціювалося зі зниженням частоти РІДШ, їх тривалості та потреби в антибіотиках. Дослідники зробили висновок про можливий профілактичний імуномодулюючий ефект β-глюкану [21].

Одне з найбільших проспективних дослі­джень із семи країн за участю 1030 дітей віком 3,49±1,91 року із РІДШ проводили Зузанна Ренерова зі співавт. (Zuzana Rennerová etal., 2022). Продемонстровано, що застосування β-(1,3/1,6)-D-глюкану (плеврану) асоціювалося зі зменшенням частоти і тривалості епізодів РІДШ протягом періоду спостереження. Також було продемонстровано хороший профіль безпеки плеврану [22].

Слід зазначити, що частина дослі­джень мала відкритий дизайн, що потребує проведення подальших РКД для остаточного підтвер­дження ефективності. Однак вже з отриманих даних можна зробити висновки:

1. Концепція тренованого імунітету розширює уявлення про можливості модуляції вро­дженої імунної відповіді.

2. Вплив на тренований імунітет відкриває шлях для нових стратегій лікування та профілактики імунної патології.

3. β-глюкани, зокрема плевран, через активацію Dectin-1 можуть індукувати епігенетичні зміни, що потенційно сприяють зменшенню частоти респіраторних інфекцій у дітей і покращенню контролю астми.

Література

1. Thomas Pradeu, Bart P. H.J. Thomma, Stephen E. Girardin, Bruno Lemaitre. The conceptual foundations of innate immunity: Taking stock 30 years later Immunity. 2024;57(4): 613-631. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2024.03.007.

2. Ifrim DC, Quintin J, Joosten LA, Jacobs C, Jansen T, Jacobs L, et al. Trained immunity or tolerance: opposing functional programs induced in human monocytes after engagement of various pattern recognition receptors. Cell Host Microbe. 2014;15(6):712-722.

3. Wang K, Huang H, Zhan Q, Ding H, Li Yi. Toll‐like receptors in health and disease. MedComm (2020). 2024 Apr 29;5(5): e549. doi: 10.1002/mco2.549.

4. Brown GD, Willment JA, Whitehead L. C-type lectins in immunity and homeostasis. Nat Rev Immunol. 2018;18(6):374-389.

5. Saeed S, Quintin J, Kerstens HH, Rao NA, Aghajanirefah A, Matarese F, et al. Epigenetic programming of monocyte-to-macrophage differentiation and trained innate immunity. Science. 2014;345(6204):1251086.

6. Mihai G Netea, Leo AB Joosten, Eicke Latz, Kingston HG Mills, Gioacchino Natoli, Hendrik G Stunnenberg, et al. Trained immunity: a program of innate immune memory in health and disease. Science. 2016 Apr 21;352(6284): aaf1098. doi: 10.1126/science.aaf1098.

7. Netea MG, Joosten LA, Latz E, et al. Trained immunity: a program of innate immune memory in health and disease. Science. 2016;352(6284): aaf1098. doi: 10.1126/science.aaf1098.

8. Quintin J, Saeed S, Joost H. A. Martens, J. Giamarellos-Bourbouliset E., C. Ifrim D, Logieal C, et al. Candida albicans infection affords protection against reinfection via functional reprogramming of monocytes. Cell Host Microbe. 2012 Aug 16;12:223. doi: 10.1016/j.chom.2012.06.006.

9. Barsanti L, Passarelli V, Evangelista V, Frassanito AM, Gualtieri P. chemistry, physics-chemistry and applications linked to biological activities of β-glucans. Nat Prod Rep. 2011;28:457-466. doi:10.1039/c0np00018c.

10. Goodridge HS, Wolf AJ, Underhill DM. Beta-glucan recognition by the innate immune system. Immunol Rev. 2009;230(1):38-50.

11. Plato A, Hardison SE, Brown GD. Pattern recognition receptors in antifungal immunity. Semin Immunopathol. 2015;37(2):97-106.

12. Zhong K, Liu Z, Lu Y, Xu X. Effects of yeast β-glucans for the prevention and treatment of upper respiratory tract infection in healthy subjects: a systematic review and meta-analysis. Eur J Nutr. 2021;60(8):4175-4187. PMID: 3390046. doi: 10.1007/s00394-021–02566-4.

13. Wang Q, Sheng X, Shi A, et al. β-glucans: relationships between modification, conformation and functional activities. Molecules. 2017;22:257. doi: 10.3390/molecules22020257.

14. Talbott S, Talbott J. Effect of BETA 1, 3/1, 6 GLUCAN on upper respiratory tract infection symptoms and mood state in marathon athletes. J Sports Sci Med. 2009;8(4):509-515.

15. McFarlin BK, Carpenter KC, Davidson T, McFarlin MA. Baker’s yeast beta glucan supplementation increases salivary IgA and decreases cold/flu symptomatic days after intense exercise. J Diet Suppl. 2013;10(3):171-183. doi: 10.3109/19390211.2013.820248.

16. Murphy EJ, Rezoagli E, Major I, Rowan NJ, Laffey JG. β-glucan metabolic and immunomodulatory properties and potential for clinical application. J Fungi. 2020;6(4):356. doi: 10.3390/jof6040356.

17. Majtan J, Jesenak M. β-glucans: multi-functional modulator of wound healing. Molecules. 2018;23(4):806. PMID: 29614757; PMCID: PMC6017669. doi: 10.3390/molecules23040806.

18. Bozbulut R, Sanlier N. Promising effects of β-glucans on glycemic control in diabetes. Trends Food Sci Technol. 2019;83:159-166. doi: 10.1016/j.tifs.2018.11.018.

19. Jesenak M, Hrubisko M, Chudek J, Bystron J, Rennerova Z, Diamant Z, et al. Beneficial effects of pleuran on asthma control and respiratory tract-infection frequency in children with perennial asthma. Sci Rep. 2025 Feb 28;15(1):7146. doi: 10.1038/s41598-025–91830-2.

20. Jesenak M, Majtan J, Rennerova Z, Kyselovic J, Banovcin P, Hrubisko M. Immunomodulatory effect of pleuran in children with recurrent RTIs. Int Immunopharmacol. 2013 Feb;15(2):395-9. doi: 10.1016/j.intimp.2012.11.020.

21. Pasnik J, Ślemp A, Cywinska-Bernas A, Zeman K, Jesenak M. Preventive effect of pleuran (β-glucan from Pleurotus ostreatus) in children with recurrent respiratory tract infections – open-label prospective study. Curr Pediatr Res. 2017; 21(1): 99-104 https://www.anatekhealth.com.

22. Rennerova Z, Picó Sirvent L, Carvajal Roca E, Paśnik J, Logar M, Milošević K, et al. Beta-(1,3/1,6)-D-glucan from Pleurotus ostreatus in the prevention of recurrent respiratory tract infections: An international, multicentre, open-label, prospective study. Front Pediatr. 2022 Oct 14:10:999701. doi: 10.3389/fped.2022.999701.

«Тренований імунітет»: розуміння, механізми, клінічне значення та сучасні можливості

С. О. Зубченко, Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького

Резюме

У статті узагальнено сучасні уявлення про феномен тренованого імунітету – здатність клітин вро­дженого імунітету формувати посилену відповідь після попередньої стимуляції патогенами або їх компонентами. Розглянуто основні молекулярні механізми цього процесу, зокрема роль патерн-розпізнавальних рецепторів, а також епігенетичне та метаболічне перепрограмування імунних клітин. Особливу увагу приділено β-глюканам як індукторам тренованого імунітету та їх потенційному клінічному значенню. Наведено дані клінічних дослі­джень, що демонструють можливі імуномодулюючі ефекти плеврану у профілактиці респіраторних інфекцій і покращенні контролю бронхіальної астми в дітей.

Ключові слова: тренований імунітет, вро­джений імунітет, β-глюкани, плевран, імуномодуляція, респіраторні інфекції, бронхіальна астма.

Trained immunity: understanding, mechanisms, clinical significance and current perspectives

S. O. Zubchenko, Danylo Halytsky Lviv National Medical University, Lviv, Ukraine

Abstract

The article summarizes current knowledge on the phenomenon of trained immunity, defined as the ability of innate immune cells to develop an enhanced response following prior stimulation by pathogens or their components. The main molecular mechanisms of trained immunity are discussed, including the role of pattern recognition receptors and the processes of epigenetic and metabolic reprogramming of immune cells. Particular attention is paid to β-glucans as inducers of trained immunity and their potential clinical relevance. Evidence from clinical studies demonstrating the possible immunomodulatory effects of pleuran in the prevention of respiratory infections and improvement of asthma control in children is presented.

Keywords: trained immunity, innate immunity, β-glucans, pleuran, immunomodulation, respiratory infections, asthma.