Фунгальна алергія

Продовження. Початок у № 1, № 2 2010

Екзогенний алергійний альвеоліт (ЕАА; синонім – гіперчутливий пневмоніт – hypersensitivity pneumonitis) – алергійне захворювання легенів, яке розвивається внаслідок інгаляції різноманітних антигенів, зокрема деякіх грибів і актиноміцетів [6]. ЕАА, спричинений інгаляційними алергенами, може призвести до інвалідності, а іноді, в разі розвитку термінальної стадії хвороби, до смерті пацієнта. Серед великої кількості грибів, які можуть стати причиною цього захворювання, домінують Aspergillus і Penicillium. Крім того, в розвитку ЕАА беруть участь Curvularia Aureobasidium, Chaetomium, Trichosporon, Cephalosporium, Cryptococcus.
ЕАА спостерігають у 4-8% робітників сільського господарства та у близько 3% усіх пацієнтів з легеневою патологією. Різні види грибів роду Aspergillus пов’язані з розвитком таких захворювань, як «легені людей, які варять солод», «легені сироварів», субероз (хвороба, що розвивається у людей, які працюють із корою коркового дерева), а також «легені осіб, які користуються кондиціонерами» (табл. 4). У виникненні «легенів фермера» поряд з термофільними актиноміцетами нерідко беруть участь і гриби роду Aspergillus fumigatus, тоді як види Trichosporon cutaneum і Cryptococcus spp. пов’язані з літнім типом ЕАА, що поширений у південній частині Японії. Системи вентиляції можуть провокувати розвиток ЕАА, спричиненого термофільними актиноміцетами та деякими грибами. Зволожування повітря приміщень і підвищена вологість атмосферного повітря можуть призвести до виникнення ЕАА, збудниками якого є такі гриби, як Aureobasidium, Chaetomium, Cephalosporium, Curvularia, Penicillium і Rhodotorula.
Контакт з антигенами, що перебувають у повітрі, можливий у людей певних професій, з певними хобі, в разі використання та роботи з контамінованим матеріалом.
ЕАА – це клінічний синдром, який характеризується різною маніфестацією залежно від тривалості й інтенсивності контакту з певним алергеном. Основну роль у розвитку захворювання відіграє зовнішнє середовище [25]. Провідним етіологічним чинником ЕАА є клітинна та гуморальна імунна відповідь. Незважаючи на те що більшість сучасних уявлень про імунопатогенез зазначеної патології отримано в експерименті, дослідження промивних вод бронхів пацієнтів з ЕАА їх підтверджують.
У більшості хворих з ЕАА виявляють IgG до окремого антигену, але наявності антитіл не достатньо для розвитку захворювання, для цього потрібні CD8+-цитотоксичні лімфоцити. Отже, імунопатогенез ЕАА є CD8-макрофагопосередкованим, який контролює баланс Th1/Th2. За умови тяжкого перебігу захворювання переважає Th1-відповідь, а за середнього ступеня тяжкості – Th2 [26]. Чинники, що відповідають за розвиток більш комплексної імунної відповіді у людини, дотепер вивчено недостатньо.

Форми ЕАА

За перебігом ЕАА поділяють на гострий, підгострий і хронічний.
Гострий ЕАА
Пусковою ланкою патогенезу ЕАА є процес поглинання макрофагами частини антигену або комплексу «антиген–антитіло», що активує секрецію хемокінів і цитокінів. Хемокін IL-8 притягує нейтрофіли до місця контакту. На відміну від IgE-опосередкованої відповіді при АБПА, коли еозинофіли є основними клітинами, при ЕАА цю роль виконують нейтрофіли. Іншими хемокінами, продукція яких активується при ЕАА, є MIP-1α (Macrophage Inflammatory Proteins) і RANTES (CCL5 Regulated upon Activation, Normal T-cell Expressed, and Secreted). Загалом MIP-1α є основним чинником хемотаксису для активації моноцитів/макрофагів і лімфоцитів, він також залучається у процес диференціювання CD4+-Th0-клітин до Th1 [20].
IFN-γ бере участь у запаленні та формуванні гранульоми в пацієнтів з ЕАА [21]. Цитокіни утворюються завдяки активації макрофагів, зокрема TNF-α та IL-1, і можуть бути причиною гарячки та гострої фази ЕАА [22].
Підгострий ЕАА
Тривалий контакт з антигеном призводить до утворення гранульоми легенів. Макрофаги у відповідь на численні хемотаксичні фактори активуються та потрапляють до легенів, а у відповідь на MIP-1α трансформуються в епітеліальні та мультинуклеарні гліальні клітини. Плазматичні клітини розвиваються у великій кількості в інтерстиції та лімфоїдних фолікулах і внаслідок взаємодії CD4+-, CD154+-Т-лімфоцитів з В-лімфоцитами, носіями CD40. Завдяки цьому виникає місцева продукція антитіл у легенях.
Хронічний ЕАА
Активовані макрофаги продукують TGF-β (Transforming Growth Factor) – потужний стимулятор фіброзу й ангіогенезу [22-24]. Бронхоальвеолярна рідина в експерименті на моделях у мишей і у пацієнтів містить проколаген, FAS-ліганд, СD4-ліганд, фібронектин і збільшену кількість опасистих клітин. Всі ці чинники беруть участь у розвитку запалення та прогресуванні фіброзу. Незважаючи на те що значна кількість опасистих клітин міститься в бронхоальвеолярному лаважі (БАЛ), гістамін-медіаторного запалення не виявляють. Це дає змогу припустити, що зазначені клітини відповідальні за цитокіни, які потрібні для формування та прогресування гранульоми і стимуляції фіброзу.
«Легені фермера» – перша описана клінічно й етіологічно форма ЕАА (Pepys, 1960) [68].

Клінічна картина ЕАА

Клінічні симптоми гіперчутливого пневмоніту залежать від походження антигенів, які потрапляють під час вдиху, інтенсивності контакту з ними й імунологічної відповіді конкретного пацієнта. Інший важливий чинник, який може провокувати виникнення захворювання, – супутня респіраторна інфекція.
Гостра форма: період сенсибілізації варіює від 1 міс до 1 року. Симптоми захворювання у вигляді кашлю та розладів дихання, гарячки до 40 °С, нездужання, слабості, міалгії, ознобу розвиваються швидко, через 4-12 год після контакту з алергеном [89]. Нездужання може зберігатися протягом 18 год і мимовільно минати. Напади виникають щоразу під час контакту з антигеном, але їх інтенсивність може варіювати. Гострі симптоми ЕАА неспецифічні і можуть бути прийняті за респіраторну інфекцію: бронхіт або бронхопневмонію. У разі частого повторення епізодів загострення до вищезазначених симптомів можуть приєднуватися анорексія, прогресивне зменшення маси тіла та прогресування розладів дихання. Під час обстеження пацієнтів між епізодами загострення захворювання жодних відхилень від норми не спостерігають.
Підгострий і хронічний перебіг: у деяких пацієнтів тривалий контакт з невеликою кількістю антигену може призвести до незворотного прогресуючого ураження легенів без гострих атак. Зазвичай захворювання характеризується прогресуючими розладами дихання, кашлем, слабістю, нездужанням, анорексією і втратою маси тіла. Під час фізикального дослідження або не виявляють жодних відхилень від норми, або прослуховують хрипи в легенях. Ціаноз і правошлуночкова серцева недостатність свідчать про розвиток тяжкого фіброзу легенів та є поганими прогностичними ознаками.

Діагностика ЕАА

Лабораторні дослідження
За гострого перебігу ЕАА може розвиватися лейкоцитоз і (в 10% випадків) еозинофілія. При всіх формах захворювання можливе підвищення рівня імуноглобулінів усіх класів, окрім IgE. Спостерігають збільшення ШОЕ, концентрації С-реактивного білка та ревматоїдного фактора.
Визначення в сироватці крові пацієнта специфічних антитіл проти антигену, що є можливим збудником ЕАА, свідчить про розвиток гуморальної відповіді внаслідок контакту з антигеном [69], яка є допоміжним критерієм встановлення діагнозу. Наявність специфічних антитіл є доказом сенсибілізації пацієнта до визначеного антигену і розвитку імунної відповіді. Але варто зауважити, що багато осіб, у яких виявляють позитивні антитіла, не хворіють на ЕАА. Антитіла в сироватці визначають у 3-30% фермерів за відсутності будь-яких симптомів і у близько 50% осіб, які працюють на птахофермах [70, 71]. Найчутливішою реакцією для визначення антитіл є ЕLISA.
Відсутність антигену в сироватці крові свідчить або про те, що людина не хворіє на ЕАА, або, що цей антиген є хибним [72]. Сироваткові преципітини можуть зникати через деякий період після контакту з етіологічним чинником, що утруднює встановлення діагнозу [73].
Шкірні тести для встановлення діагнозу ЕАА не використовують [66].
Рентгенологічне дослідження
За умови розвитку гострих атак ЕАА через достатньо тривалі проміжки часу, а також у початковій стадії хвороби рентгенограма грудної клітки може бути без патологічних змін, що зумовлює непридатність цього методу дослідження для скринінгу захворювання у осіб з наявним ризиком. Типовим проявом патології є мікронодулярний малюнок, дифузний або вогнищевий субплевральні фокуси, ущільнення за типом «матового скла» [74]. У дослідженні [75] 4% пацієнтів з гострою формою ЕАА у вигляді «легенів фермера» не мали змін на рентгенограмі, в інших 40% визначали мінімальні зміни, які можна взагалі не розпізнати. Окрім того, рентгенологічні зміни слабко корелювали з тяжкістю клінічного перебігу захворювання. Рентгенологічні симптоми за гострого перебігу ЕАА регресують на 4-6-й тиждень за умови відсутності контакту з антигеном. У разі підгострого перебігу захворювання виявляють маленькі вузли та лінійне затемнення, за хронічного – може розвиватися фіброз, який маніфестує лінійно-сітчастим затемненням, втратою об’єму та картиною «стільникової легені».
КТ є чутливішим методом дослідження при ЕАА, ніж рентгенологічний. Найтиповішим проявом ЕАА на КТ є масивні дифузні центролобулярні мікровузли, які, можливо, відображують бронхіоліт. У разі ранньої діагностики захворювання КТ може бути в межах норми. Емфізематозні зміни, особливо в нижніх частках легенів, можуть супроводжувати як підгостру, так і хронічну форму ЕАА, можливо, внаслідок бронхіолярного запалення й обструкції [77-78]. Фокальні ділянки підвищеної прозорості («мозаїки») внаслідок бронхоцентричного запалення, поєднаного з ділянками повітря, можуть бути основною діагностичною ознакою ЕАА [79]. У ретроспективному дослідженні, в якому взяли участь 182 пацієнти з підгострою формою ЕАА, на КТ з високою розподільною здатністю в 13% випадків виявляли тонкостінні кісти малого діаметра (менше 15 мм) [80]. Типовим проявом ЕАА на КТ є медіастеніт середнього ступеня тяжкості, що зазвичай уражує лімфатичні вузли з максимальним діаметром до 15 мм [81].
Дослідження вентиляційної функції легенів
Відхилення вентиляційної функції легенів від норми спостерігають у разі гострого перебігу ЕАА. Найчастіше такі зміни виникають через 4-6 год після контакту з антигеном і полягають у зниженні показників ФЖЄЛ і ОФВ1. Зменшення еластичності легенів свідчить про зростання їх «жорсткості» та зниження об’єму дифузії, що також виникає під час атаки. Наявність газів крові – ознака гіпоксемії та респіраторного алкалозу. Значне ураження паренхіми легенів призводить до зниження вищезазначених функціональних параметрів, що може також відбуватися в період ремісії.
Дослідження БАЛ
БАЛ застосовують для виявлення альвеоліту у пацієнтів з ЕАА [89]. Типовою характеристикою промивних вод бронхів є наявність лімфоцитозу (від 30 до 70%) без еозинофілії або нейтрофілії, часто, але не завжди, з превалюванням CD8+-лімфоцитів. Загальна кількість білих клітин крові часто в 5 разів перевищує норму. Абсолютна кількість макрофагів близька до норми, але відсотковий вміст знижений за рахунок підвищеної кількості лімфоцитів. У пацієнтів із симптомами ЕАА виявляють підвищену кількість опасистих клітин. Концентрація IgG, IgM, IgA також є збільшеною. Лімфоцитоз у промивних водах бронхів може зберігатися протягом року після припинення контакту з антигеном, незважаючи на зменшення кількості та вираженості клінічних симптомів, що знижує цінність зазначеного дослідження для діагностики прогресування захворювання або оцінки адекватності елімінації антигену.
Діагностичні критерії
C.S. Rose [89] запропонував такі діагностичні підходи до встановлення ЕАА:
• детальний збір анамнезу;
• проведення клінічного дослідження;
• проведення КТ грудної клітки (за виключенням випадків, коли на звичайній рентгенограмі виявляють значні патологічні зміни);
• повне дослідження вентиляційної функції легенів – спірограма з визначенням легеневого об’єму, бронхомоторний тест, дифузійний об’єм моноокису вуглецю;
• проведення бронхоскопії з БАЛ і трансбронхіальною біопсією, включаючи спеціальне забарвлення та культуральне дослідження на інфекції.
Легенева біопсія зазвичай рекомендована пацієнтам без будь-яких значних клінічних критеріїв, які дають змогу встановити діагноз ЕАА або виключити його та встановити інший. Трансбронхіальної біопсії зазвичай достатньо, особливо якщо її проведено після виявлення характерних ознак захворювання на КТ [83]. Під час проведення трансбронхіальної біопсії спостерігають інтерстиціальне лімфоцитарне та бронхіолярне запалення, гранулематозис, але якщо є підозра, що запалення розташовано в центрі дихальних шляхів, потрібно проведення хірургічної легеневої біопсії. Без відповідної клінічної картини гранулематозний процес, виявлений під час біопсії, не дає змоги встановити діагноз ЕАА.
Визначення сироваткових преципітинів є допоміжним методом діагностики ЕАА, однак їх відсутність не виключає наявності захворювання.
Для діагностики ЕАА запропоновано численні діагностичні критерії [84].
Великі критерії:
• наявність в анамнезі симптомів, схожих на такі при ЕАА, що виникають або поглиблюються під час контакту з антигеном;
• відповідний анамнез, наявність середовища, підозрілого щодо виникнення захворювання, тесту на преципітини сироватки та/або антитіл у промивних водах бронхів при БАЛ;
• патологічні зміни на рентгенограмі грудної клітки та КТ;
• лімфоцитоз при БАЛ;
• відповідні гістологічні зміни під час проведення біопсії;
• позитивна відповідь на «природний стимул» (продукція симптомів і лабораторних показників після контакту із середовищем, що є підозрілим щодо виникнення захворювання).
Малі критерії:
• базилярна крепітація під час дослідженя легенів;
• зменшення дифузійної ємності;
• артеріальна гіпоксія в спокої або під час фізичного навантаження.
Нині встановлено, що діагноз ЕАА є вірогідним, якщо пацієнт має 4 великі і щонайменше 2 малі критерії, а інші подібні за клінічними проявами захворювання виключено (табл. 5) [85].

Лікування ЕАА

Елімінація причинного антигену із середовища перебування пацієнта є першим етапом лікування захворювання, а також заходом профілактики виникнення ЕАА в інших осіб, які контактують з антигеном. Наприклад, багасос і кленовий алергійний альвеоліт стали рідкісними захворюваннями в США після зміни способу оброблення матеріалів, яка сприяла припиненню росту мікроорганізмів. Ліквідація небезпечних джерел антигенів, їх дезінфекція сприяє зникненню сезонних захворювань, наприклад літнього типу ЕАА в Японії, зумовлених контамінацією грибами. Спалахи ЕАА [86], що пов’язані з водорозпилювальними вентиляційними системами, можна контролювати завдяки ретельному чищенню. Для оцінювання рівня антигенів у повітрі та контролю ефективності очисних заходів застосовують тверду фазу методу радіоімунного дослідження з використанням сироватки, що містить відповідні антитіла [87].

У випадках, коли антигенний чинник захворювання не з’ясований, а хвороба продовжує прогресувати, потрібно досліджувати місцевість, де людина працює та живе. Для визначення контамінації грибами застосовують непрямий імунофлуоресцентний тест зі спороспецифічними IgG. При цьому досліджують як людину, так і навколишнє середовище. За допомогою цього методу оцінюють якість повітря всередині приміщення й індивідуальну чутливість до грибів [88]. Однак кількісне дослідження зразків повітря в приміщенні є досить тривалим, дорогим і недоступним для багатьох клінік методом, для проведення якого потрібні фахівці з гігієни праці й аналітичної лабораторії. Навіть коли для його виконання є всі умови, виникають ускладнення під час інтерпретації отриманих результатів [89].
Якщо елімінація антигену неможлива або не встановлено етіологічний чинник, для запобігання контакту з антигеном потрібно змінити середовище, в якому пацієнт живе та працює. Такий підхід – дуже простий і ефективний, але через соціальні й економічні чинники часто є нездійсненним. Так, було встановлено, що від 50 до 60% фермерів з ЕАА не залишають ферму [90], а 70% тих, які спробували змінити середовище, протягом 15 років повернулися назад [91].
У літературі є лише поодинокі повідомлення про ефективність застосування системної терапії ГКС, контрольованих досліджень цього методу лікування не проводили. За умови мінімальних змін легеневої функції та мимовільного одужання внаслідок припинення дії антигену застосування ГКС недоцільно. У разі тяжчого перебігу захворювання рекомендують терапію преднізолоном у дозі 60 мг на добу, постільний режим, додаткову кисневу терапію для корекції гіпоксемії й інші підтримувальні заходи. Моніторинг вентиляційної функції легенів є важливим у перші 4 тиж після початку терапії. Якщо відбувається поліпшення загального стану хворого, дозу системних ГКС поступово зменшують, а згодом препарати відміняють.
За даними Monkare, терапія системними ГКС у пацієнтів з «легенями фермера» протягом 12 міс не була ефективнішою від курсу лікування, що становив 4 тиж [92]. Повторні курси внутрішньовенної пульс-терапії метилпреднізолоном (15 мг/кг упродовж 3 днів) є ефективними у дітей, хворих на ЕАА.
Ефективність тривалої терапії ГКС різних форм ЕАА вивчено недостатньо. В дослідженні [93] 36 пацієнтів, більшість з яких мали лише 1 атаку ЕАА, було розподілено на дві групи: хворі основної групи отримували преднізолон, контрольної – плацебо. У пацієнтів основної групи поліпшення вентиляційної функції легенів наставало значно раніше, збільшення ЖЄЛ було зареєстровано вже наприкінці 1-го місяця лікування, однак під час порівняння результатів через 5 років жодних відмінностей між досліджуваними обох груп виявлено не було. Цікаво, що в пацієнтів, які отримували препарати зазначеної групи, загострення симптомів «легені фермера» виникали частіше, ніж у хворих контрольної групи, хоча статистичної достовірності виявленого феномена немає.
Терапія інгаляційними ГКС і β-агоністами може бути ефективною у хворих на ЕАА із кашлем і бронхоспастичними симптомами під час проведення спірометрії. Дотепер немає повідомлень про контрольовані клінічні дослідження щодо ефективності інгаляційних ГКС у лікуванні ЕАА.
Цитотоксичні препарати, такі як циклофосфамід і азатіоприн, застосовують у пацієнтів з рефрактерним прогресуючим ЕАА, але їх ефективність не досліджено. Хворим, у яких консервативна терапія є неефективною, може бути запропонована трансплантація легенів.

Закінчення в наступному номері