Роль парвовірусної В19-інфекції в розвитку патології вагітності та плода/новонародженого (огляд літератури)

Серед «О»-хвороб (від англ. others – інші) – складової TORCH-комплексу – парвовірусну інфекцію (ПВІ) розглядають як «гіпотетичну» хворобу, що може призводити до патології вагітності, вад розвитку плода та новонародженого. Однак ця «гіпотетичність» є значущою в розвитку перинатальної патології, саме тому деякі автори навіть пропонували використовувати абревіатуру PTORCH, де P – парвовірусна інфекція [8].
Згідно з результатами епідеміологічних досліджень, які були проведені в Об’єднаному Королівстві та США, близько 30% вагітних не мають імунітету до ПВІ, а частота виникнення інфекції під час вагітності становить 0,4-3,7% [3, 4, 19, 20]. ПВІ може призводити до переривання вагітності (за даними різних авторів, у 5-8% випадків) [28], внутрішньоутробного інфікування плода з формуванням водянки та вад розвитку [3, 10]. Найнебезпечнішим з точки зору виникнення неімунної водянки плода є інфікування жінки в ІІ триместрі вагітності [9, 28]. На жаль, в доступній літературі статистичних відомостей про поширеність ПВІ, наукових даних про особливості її перебігу в Україні ми не знайшли.
Варто зазначити, що в літературі відомості про ризик інфікування вагітної, розвиток маніфестних форм, трансплацентарну передачу, інфікування плода, несприятливі наслідки є суперечливими.
Збудник хвороби – Parvovirus (erythrovirus) B19 – єдиний патогенний для людини представник родини Parvoviridae. Вірус було відкрито в середині 70-х років минулого сторіччя випадково під час проведення скринінгу крові хворого на гепатит В. Свою назву представники родини парвовірусів отримали через розміри та фізичні властивості. «Parvum» в перекладі з латинської мови – «маленький» (це найменші за розмірами ДНК-вмісні віруси, що уражують клітини ссавців). Збудники не мають ліпідної оболонки, що дає їм змогу витримувати високі температури та значні коливання рН дезінфекційних розчинів. Парвовірус В19 (далі – В19) є одним із найбільш стійких у зовнішньому середовищі вірусів [3, 6, 7, 16].
В19 має тропізм до клітин, які швидко проліферують. Рецептором для збудника є груповий антиген крові Р, який міститься на зовнішній поверхні людських еритроцитів, еритроїдних клітин-попередників, мегакаріоцитів і гемопоетичних клітин печінки та селезінки плода, клітин серця, плаценти. Ця тканинна специфічність корелює із зонами клінічних уражень [5, 11, 13]. Люди, у яких немає зазначеного антигену, резистентні до інфекції. Порушуючи еритропоез, В19 унаслідок цитопатичної дії на клітини зумовлює їх лізис [3, 28]. Повідомляють, що В19 може запускати програму апоптозу ураженої клітини [3].
На сьогодні єдиної клінічної класифікації ПВІ не існує. В МКХ-Х ПВІ віднесено до розділу В34 «Вірусні інфекції неуточненої локалізації», підрозділу В34.3 «Парвовірусні інфекції, неуточнені». В літературі описано різні клінічні стани, які пов’язують з ПВІ. Ендемічну ПВІ спостерігають значно частіше, ніж вважали раніше.

ПВІ має повсюдне поширення, виникає у вигляді епідемічних і спорадичних спалахів. Епідемічні спалахи спостерігають у холодну пору року кожні 5-7 років. Передача вірусу відбувається переважно повітряно-краплинним шляхом, трансплацентарно (від матері до плода) та парентерально – з контамінованими препаратами крові.

Інкубаційний період при ПВІ – 5-10 діб. У більшості випадків перебіг ПВІ безсимптомний. Клінічна картина маніфестних форм інфекції може бути різноманітною. Найчастіше захворювання перебігає за типом ГРВІ-подібного синдрому з гарячкою, болем у горлі, міалгіями й артралгіями. Можлива поява висипу на шкірі та розвиток апластичної анемії. Для дитячого віку характернішим є перебіг хвороби у вигляді інфекційної еритеми, основними проявами якої є гарячка (з 1-ї доби захворювання) та висип (з 2-3-го дня). Період висипу розподіляють на три етапи: спочатку виникає яскрава еритема щік, яку описують як «слід від ляпаса». Через кілька днів на тулубі та кінцівках з’являється макуло-папульозна екзантема, що має вигляд сітчастого «мереживного» малюнку. Третя стадія триває 2-3 тиж і характеризується періодичною появою нових елементів і свербежем шкіри. Людина заразна для осіб, які її оточують, до моменту появи висипу [18, 26, 28].

Зазвичай ураження зазнають міжпальцеві, променеві, ліктьові та колінні суглоби. Суглоби зовні не змінені, обсяг рухів необмежений, але рухи супроводжуються болем. Біль у суглобах триває 1-2 тиж, можуть спостерігатися короткочасний субфебрилітет і лімфаденопатія. У деяких хворих розвиваються артрити з рецидивним перебігом тривалістю від кількох місяців до кількох років. У крові таких хворих виявляють ретикулоцитопенію, лімфопенію, нейтропенію та тромбоцитопенію, що виражені помірно. У дорослих і дітей, які не мають іншої соматичної хронічної патології, хвороба не потребує специфічного лікування, прогноз сприятливий [10, 28].
У пацієнтів із хронічними захворюваннями крові й імунодефіцитними станами ПВІ має тяжкий перебіг. На тлі хронічної анемії (серпоподібно-клітинна анемія, спадковий сфероцитоз, таласемія) може розвиватися ТАК, що потребує проведення гемотрансфузій. На відміну від пацієнтів з інфекційною еритемою хворі з ТАК залишаються контагіозними не лише в інкубаційний період, а й впродовж усієї хвороби. За наявності вроджених та хронічних імунодефіцитних станів розвивається хронічна ПВІ з вираженою анемією [10, 18, 28].
У вагітних ПВІ також частіше (60% випадків) має безсимптомний перебіг, клінічна картина маніфестних форм подібна до такої у невагітних. Через переважання випадків субклінічних форм ПВІ над маніфестними, відсутність специфічних ознак за клінічно виражених форм хворобу виявляють дуже рідко, специфічні обстеження не проводять. Думка про можливість перенесеної гострої ПВІ у вагітної виникає частіше ретроспективно, коли виявляють характерну для вродженої ПВІ патологію, насамперед так звану неімунну водянку плода [11, 13, 24].

Вважають, що в разі інфікування плода можливі три варіанти перебігу інфекційного процесу, незалежно від терміну гестації. За першого варіанта, клінічних проявів у плода та новонародженого немає, однак у них виявляють IgG («материнські») до парвовірусу впродовж 6-9 міс після народження, за другого – розвивається легка форма водянки плода, рівень ризику його внутрішньоутробної загибелі дуже низький. Для третього варіанта характерний високий ризик внутрішньоутробної загибелі плода внаслідок розвитку водянки або інших патологічних процесів [14].
Однак характер перебігу ПВІ за тим або тим варіантом залежить від терміну гестації. Частота загибелі плода становить близько 15%, якщо інфікування жінки відбулося в І триместрі вагітності, особливо в перші 8 тиж, коли вона ще не знає про свою вагітність [2, 15]. Однак і в II триместрі плід залишається досить уразливим до вірусу, зважаючи на швидке підвищення рівня еритроцитів, короткий період їхнього життя [15, 28], унаслідок чого виникає масивний гемоліз еритроцитів з розвитком гемохроматозу печінки. Проте В19 може й безпосередньо уражувати гепатоцити та клітини міокарда з розвитком гепатиту та міокардиту. Після 20-го тижня вагітності частота репродуктивних втрат становить 2,3% [2, 8, 28]. Зазвичай загибель плода відбувається через 1-10 тиж після появи симптомів захворювання у вагітної.

Аномалії плода при вродженій ПВІ спостерігають рідко, частіше вони обмежені різною патологією органів зору [15, 17, 22]. Однак описано випадки народження дітей з мікро-, гідроцефалією та аномаліями лицевого черепа. Вважають, що ПВІ може бути причиною васкуліту новонароджених. Цереброваскуліт у подальшому може призвести до затримки психомоторного та розумового розвитку, дефектів слуху та інших неврологічних розладів [3].

Описано кілька механізмів розвитку водянки плода. Вірус, який має тропність до стовбурових клітин еритропоезу плода, спричинює тяжку гемолітичну анемію і як наслідок – неімунну водянку та внутрішньоутробну загибель. Ще однією причиною водянки вважають розвиток парвовірусного міокардиту. Найчастіше відбувається самостійне одужання плода, без замінного переливання крові [14].

Діагноз ПВІ можна підтвердити за допомогою кількох методів. Виявити ДНК збудника в організмі хворої людини (у т. ч. вагітної) можна лише в продромальний період, тому доцільно використовувати серологічні методи, що дають змогу визначити наявність специфічних antiВ19-IgM. IgM з’являються одночасно з появою клінічних проявів хвороби, їх рівень досягає свого піку на 2-3-му тижні і зберігаються приблизно протягом 3 міс. AntiВ19-IgG виявляють через кілька днів після появи antiВ19-IgM. Вони залишаються на все життя, що забезпечує пожиттєвий імунітет. Культивування В19 практично не застосовують [3, 6, 7, 14, 21].
У разі внутрішньоутробної та неонатальної інфекції найчутливішим і найшвидшим методом діагностики є молекулярно-генетична діагностика (виявлення ДНК віруса). Матеріалом для досліджень можуть бути пуповинна кров, асцитична рідина, біоптати різних органів і тканин плода [21].
Під час електронної мікроскопії вірус можна виявити в різних біологічних рідинах організму. Гістологічні дослідження автопсійних зразків або проб крові плода дають змогу встановити наявність характерних внутрішньоядерних включень у нормобластах [8, 28].
На особливу увагу в діагностиці перинатальної ПВІ заслуговує сонографія, що може бути застосована протягом усієї вагітності і є безпечною для плода. Враховуючи те, що понад 95% випадків ембріональних ускладнень (ембріональна водянка та смерть) розвиваються упродовж 12 тиж після гострої ПВІ у вагітної, в цей період рекомендують проведення УЗД плода щотижня [8].

Питання про доцільність лікування плода неоднозначне: дослідники дотримуються протилежних думок щодо його проведення [2, 3, 8, 13, 15, 23]. У разі гострої інфекції в матері в першій половині вагітності проводять лише серію УЗД для діагностики водянки плода та його внутрішньоутробної загибелі. Якщо водянку виявляють в І – на початку ІІ триместру вагітності, то продовжують спостерігати за плодом. Описано випадки мимовільного завершення інфекційного процесу в плода та нормального перебігу вагітності. У другій половині вагітності в разі виявлення водянки плода та її основної патофізіологічної причини – анемії – показано внутрішньоутробне замінне переливання крові. Критичним рівнем гемоглобіну в плода для проведення замінного переливання вважають 4-6 г/100 мл. Під час внутрішньоутробного лікування водянка плода зазвичай завершується протягом 2 тиж. Через 3-4 тиж після трансфузії показане повторне дослідження крові плода для оцінювання адекватності еритропоезу. Під час порівняльного дослідження очікувальної тактики ведення та внутрішньоутробного замінного переливання крові було встановлено, що переливання крові зменшує частоту загибелі плода в 7,1 разу [15]. 84% плодів, які перенесли пренатальні трансфузії, виживають. Однак, не зважаючи на велику кількість сприятливих наслідків, можливі й ускладнення внутрішньоутробної трансфузії: загибель плода внаслідок тяжкої тромбоцитопенії та кровотеч з місця пункції [25].
Ведення вагітності. За підозри щодо контакту вагітної з хворим на ПВІ потрібне лабораторне обстеження для з’ясування сприйнятливості до інфекції. Якщо під час серологічного дослідження виявляють IgG при негативних IgM, вагітна імунна, а плід імунологічно захищений. За відсутності IgG та IgM пацієнтка сприйнятлива до інфекції, через 2-4 тиж показано обов’язкове повторне дослідження. Виявлення IgM або ДНК В19 є підтвердженням гострої ПВІ. Таких пацієнток потрібно спостерігати для своєчасного виявлення водянки плода (через 3 тиж після сероконверсії щотижня проводити УЗД плода). За відсутності ознак водянки плода застосування інвазивних тестів для діагностики недоцільне. У разі виявлення водянки плода рекомендують амніо- і кордоцентез. За інфікування плода в його крові виявляють anti B19-IgM і ознаки анемії. Негативні результати дослідження IgM не виключають внутрішньоутробної інфекції плода, тому показано одночасне визначення ДНК збудника методом ПЛР. У разі виявлення водянки до 28-30-го тижня вагітності рекомендують кордоцентез із замінним переливанням крові, в разі більшого терміну вагітності (>30 тиж) – розродження шляхом кесарева розтину з подальшим переливанням крові.

Алгоритм ведення вагітних, які контактували з хворим на ПВІ або мають висипання й артропатію нез’ясованої етіології, наведено на рисунку [3].
Методи специфічної профілактики ПВУ не розроблено. Нині проводять дослідження з виготовлення вакцини проти В19, що дасть змогу зменшити ризик гострої ПВІ у вагітних, внутрішньоутробного інфікування та фетальних втрат [3, 28].

Література
1. Гриноу А. Врожденные, перинатальные и неонатальные инфекции [Текст] / Гриноу А., Осборн Д., Сазерленд Ш. – М.: Медицина, 2000. – 287 с.
2. Климов, В.А. Инфекционные болезни и беременность [Текст] / В.А. Климов. – М.: МЕДпресс-информ, 2009. – 288 с.: ил. ISBN 5-98322-553-7.
3. Макаров, В.А. Инфекции в акушерстве и гинекологии [Текст] / В.А. Макаров, В.А. Алешкина, Т.Р. Савченко // М.: МЕДпресс-информ, 2007. – 464 с.: ил. ISBN 5-98322263-5.
4. Петерсен, Э. Инфекции в акушерстве и гинекологии [Текст] / Э. Петерсен. – М.: Медпресс-информ, 2007. – 352 с. : ил. ISBN 3-15-8890-421-0 ISBN 5-98322-344-5.
5. Сенчук, А.Я. Перинатальные инфекции [Текст]: практич. пособие / А.Я. Сенчук, З.М. Дубоссарская. – М.: ООО МИА, 2005. – 318 с.
6. Сидорова, И.С. Внутриутробная инфекция: ведение беременности, родов и послеродового периода [Текст] / И.С. Сидорова, И.О. Макаров, Н.А. Матвиенко. – М.: МЕДпресс-информ, 2008. – 160 с. ISBN 5-98322-321-6.
7. Сидорова, И.С. Течение и ведение беременности по триместрам [Текст] / И.С. Сидорова, И.О. Макаров. – М.: Медицинское информационное агентство, 2007. – 304 с. ISBN 5-89481-505-3.
8. Фризе, К. Инфекционные заболевания беременных и новорожденных [Текст] / К. Фризе, В. Кахель; пер. с нем. А.В. Розанова. – М.: Медицина, 2003. – 424 с.: ил. – ISBN 5-225-03617-1 ISBN 3-540-62972-6.
9. Beigi R.H., Wiesenfeld H.C., Landers D.V., Simhan H.N. High rate of severe fetal outcomes associated with maternal parvovirus b19 infection in pregnancy. Infect Dis Obstet Gynecol. 2008; 2008: 524601.
10. Bultmann B. D., Sotlar K., Klingel K. et al. Parvovirus B19. N Engl J Med 2004; 350: 2006-2007, May 6, 2004.
11. de Jong E. P., de Haan T.R., Kroes A.C. et al. Parvovirus B19 infection in pregnancy. J Clin Virol. 2006 May; 36(1): 1-7. Epub 2006 Feb 20.
12. Dembinski J., Eis-Hubinger A.M., Vaar J. et al. Long term follow up of serostatus after maternofetal parovirus B19 infection. Arch. Dis. Child 2003; 88: 219-26.
13. Eis-Hubinger A.M., Dieck D., Schild R. et al. Parvovirus B19 infection in pregnancy. Intervirology. 1998; 41 (4-5): 178-84.
14. Enders M., Schalasta G., Baisch C. et al. Human parvovirus B 19 infection during – value of modern molecular and serological diagnostics. J Clin Virol. 2006 Apr; 35(4): 400-6.
15. Ergas Z., Ornoy A. Parvovirus B 19 in pregnancy. Reprod Toxicol. 2006 May; 21(4): 421-35.
16. Fauquet C.M., van Regenmortel M.H.V., Bishop D.H.L. Virus taxonomy deluxe: classification and nomenclature of viruses: seventh report of the International Committee on Taxonomy of Viruses. San Diego, Calif.: Academic Press, 2001.
17. Gartner B., Enders M., Luft-Duchow C. et al. Parvovirus B 19 infections in pregnant women in day care facilities: health economic analysis of prohibition to employ seronegative women. 2007 Nov; 50 (11): 1369-78.
18. Heegaard E.D., Brown K.E. Human parvovirus B19. Clin Microbiol Rev 2002; 15: 485-505.
19. Human parvovirus B19 infections in United Kingdom 1984-86. Lancet 1987; 1: 738-739.
20. Jensen I.P., Thorsen P., Jeune B. et al. An epidemic of parvovirus B19 in a population of 3,596 pregnant women: a study of sociodemographic and medical risk factors. BJOG. 2000 May; 107 (5): 637-43.
21. Kholl A., Louwen F., Kochanowski B. et al. Parvovirus B19 infection in pregnancy: quantitative viral DNA analysis using a kinetic fluorescence detection system (TaqMan PCR). J Med Virol. 2002 Jun; 67 (2): 259-66.
22. Kishore J., Kapoor A. Erytrovirus B 19 infection humans. Indian J Med Res., 2000 Nov; 112: 149-64.
23. Lebel R.R., Avery J.M., Broome P.J. et al. Fetal peritonitis due to appendiceal rupture: a rare complication of hydrops. Semin Fetal Neonatal Med. 2009 Aug;14 (4): 218-21. Epub 2009 Feb 23.
24. L'ubusky M., Pospisilova D., Hyjanek J. et al. Prenatal parvovirus B19 infection in fetus. Ceska Gynekol. 2005 Jul; 70 (4): 306-11.
25. Morey A., Keeling J., Porter H., Fleming K. Clinical and hystopathological features of parvovirus B19 infection in the human fetus. Br. J. Obstet. Gynaecjl. 1992; 99: 566-574.
26. Tolfvenstam T., Broliden K. Parvovirus B19 infection. J Clin Virol. 2006 May; 36(1): 1-7. Epub 2006 Feb 20.
27. Yaegashi N., Pathogenesis of nonimmune hydrops fetalis caused by intrauterine B19 infection. Tohoku J. Exp. Med. 2000; 190: 65-73.
28. Young N.S., Brown K.E. Mechanisms of disease: Parvovirus B19. N. Eng. J. Med. 2004; 350: 586-98.