Особливості перебігу та лікування тяжкої негоспітальної пневмонії у пацієнтів з низьким рівнем холестеролу крові

Концентрацію холестеролу (ХС) у крові розглядають як індикатор здоров’я людини [31, 27]. Описано U-подібну залежність між його рівнем і станом здоров’я: оптимальними є середні показники вмісту ХС, тоді як його зниження чи підвищення супроводжується ризиком несприятливого прогнозу [49].

За даними деяких авторів, рівень ХС крові нижче 140 мг/дл і ХС ЛНЩ (ліпопротеїдів низької щільності) нижче 70 мг/дл є першою ознакою спадкових гіпобета- та абеталіпопротеїнемії (ГБЛП, АБЛП) [26, 44, 54, 55]. Частота спадкових ГБЛП у західній популяції є невисокою і становить 0,2-0,5% [25, 65]. Генетичні дефекти при ГБЛП полягають у мутації гена, що кодує синтез апопротеїну В (ароВ), внаслідок чого зменшується кількість ЛНЩ та антиоксидантів, які вони транспортують, підвищується кліренс ЛНЩ [54, 67]. Причинами ГБЛП є активація ароВ-рецепторів [37, 62], вплив деяких вірусів [52], здатних пригнічувати активність мікросомального тригліцеридтранспортного протеїну (МТТП) [68, 56]. Зазначений процес і генетичні дефекти синтезу МТТП призводять до порушення відкладання в гепатоцитах ЛДНЩ (ліпопротеїдів дуже низької щільності) та їхньої екскреції в мікроциркуляторне русло [51, 57].

Для вивчення гіпохолестеролемії (гіпоХС) як ознаки тяжкості перебігу НП проаналізовано стан здоров’я і рівень ХС у крові у 116 хворих на НП віком 30±2 роки (110 чоловіків і 6 жінок). Перебіг пневмонії розцінювали як тяжкий за наявності одного або кількох ускладнень (ексудативний плеврит, міокардит, перикардит, токсичний гепатит, порушення функції нирок, інфекційно-токсичний шок І, ІІ ступеня) і/або критеріїв тяжкості стану згідно з наказом МОЗ України № 499 від 28.10.2003 р. Ускладнення НП діагностували на підставі клінічної картини та визначення активності аспартат- і аланінамінотрансфераз (АСТ, АЛТ), лужної фосфатази, білірубіну, маркерів вірусних гепатитів, креатиніну, сечовини, креатинфосфокінази, лактатдегідрогенази (ЛДГ) у крові; клубочкової фільтрації, аналізу сечі в динаміці; сонографії печінки, нирок, плевральної порожнини; лікувально-діагностичної пункції плевральної порожнини з цитологічним, біохімічним і мікробіологічним дослідженням отриманого вмісту; електро- й ехокардіографії в динаміці. Як гіпоХС розцінювали показники ХС ≤160 мг/дл [46].
У хворих на НП значення ХС крові були в межах 60-271 мг/дл, у середньому – 141±4 мг/дл. За рівнем ХС ≤160 мг/дл і ≥161 мг/дл пацієнтів розподілили на дві (1-шу та 2-гу) групи відповідно. Значно частіше (68%; р<0,05) у хворих на НП виявляли низький рівень ХС (≤160 мг/дл). Середній показник вмісту ХС у підгрупі хворих з гіпоХС – 118±3 мг/дл. У пацієнтів з рівнем ХС ≥161 мг/дл (32%) його середнє значення становило 192±4 мг/дл.

У разі гіпоХС у крові значно частіше виявляли підвищені рівні креатинфосфокінази (81%), ніж у хворих з вищими рівнями ХС (25%), загального білірубіну (25 і 4% відповідно), креатиніну (54 і 30%), сечовини (43 і 19%), дуже низький рівень ХС ЛНЩ (57 і 4%). У пацієнтів з гіпоХС вдвічі частіше спостерігали порушення функції зовнішнього дихання (ЖЄЛ ≤75% у 20%, ОФВ1 ≤74,6% у 18%), ніж на фоні нормального рівня ХС. ГіпоХС поєднувалася з дихальною недостатністю ІІ і ІІІ ступеня. Її найтяжчий ступінь спостерігали у разі найнижчого рівня ХС. Можна припустити, що гіпоХС є ознакою тяжкого перебігу НП (75%), асоціюється з лейкоцитозом у 73%, підвищеним рівнем С-реактивного протеїну (СРП) – у 83%.

В одного 71-річного пацієнта рівень ХС крові становив 271 мг/дл. У хворих на НП значно частіше (73,9±2,9%) виявляли рівні ХС ≤160 мг/дл. Вміст ХС ≤180 мг/дл, що, за даними деяких авторів [43], вважають гіпоХС, виявили в 91,8±2,8% випадків.
Рівень ХС у крові серед популяції розподіляється ∩-подібно (від народження до 40 років зростає [59], після 65 років знижується) [5, 66]. Розподіл рівня ХС у крові у хворих на НП теж є ∩-подібним, але його концентрація в осіб, молодших 40 і старших 60 років, є критично низькою.
Як було зазначено вище, дуже низькі рівні ХС та ХС ЛНЩ як ознаки ГБЛП часто спостерігають при сепсисі та пневмонії. За нашими даними, фенотип ГБЛП у пацієнтів з НП виявляють у 4 рази частіше, ніж у хворих з іншою патологією, і в 5 разів частіше порівняно зі здоровими особами. Зазначимо, що таку високу частоту дуже низького рівня ХС спостерігали лише у хворих на хронічні вірусні гепатити [2-4]. Привертають увагу екстремально низькі рівні ХС у 48% хворих на НП, тоді як в осіб з іншою патологією такі виявляли в 25% випадків, у здорових – в 7%. Екстремально низька концентрація ХС (≤100 мг/дл) характерна для осіб-гомозигот зі спадковими ГБЛП і гетерозигот зі значним вкороченням ланцюжка амінокислот ароВ (продукт мутованого гену ароВ) [18]. У науковій літературі останніх років такий рівень ХС описано у хворих з тяжким сепсисом [22, 23].

За цими двома ознаками, які вважають ймовірними критеріями спадкових ГБЛП [25, 56], такі випадки можна розцінити як генетично детерміновані, так і вторинні ГБЛП, індуковані інфекцією та медіаторами запалення.
Одним з біохімічних показників, які значно знижуються при спадкових ГБЛП, є ароВ. Його вміст у пацієнтів з внутрішньою патологією в науковій літературі наводять лише окремі дослідники, причому ці роботи не стосуються зниження рівня ароВ у крові. В осіб з генетично детермінованою ГБЛП вміст ароВ є нижчим (25% – гомозиготи і 25-50% – гетерозиготи), ніж середній рівень цього білка в крові в нормі [26].
Концентрація ароВ у крові пацієнтів з НП становила 19-168 мг/дл. Частка хворих, у яких цей показник був менше норми (<60 мг/дл), – 36%. Ще в 16% осіб він коливався в межах від 61 до 69 мг/дл. У хворих, у яких виявляли низький рівень ароВ, вміст ХС становив ≤100 мг/дл. Серед пацієнтів з НП у 2 хворих концентрація ароВ становила 19 і 25 мг/дл, тобто 32 і 42% від нижньої межі норми цього показника (60 мг/дл), або 14 і 18% від середньої його норми (140 мг/дл), що було прямою ознакою ГБЛП.
Отже, трохи більше, ніж у половини хворих на НП за рівнями ароВ, ХС і ХС ЛНЩ можна встановити фенотип ГБЛП, у решти – запідозрити порушення відкладання ЛДНЩ у гепатоцитах і секреції ними ЛДНЩ. Можливі причини цих відхилень уже обговорювали, а підтвердити чи виключити їх спадкове походження з використанням генетичних досліджень на зазначеному етапі було неможливо.
Наступним кроком було порівняння деяких показників метаболізму ліпідів до та після лікування НП. Результати аналізу наведено в табл. 3.
A. Orquist і співавт. [47], A.S. Dofferhoff і співавт. [16], A.A. Igonin і співавт. [30] у дослідженнях проводять паралелі між рівнями прозапальних цитокінів, СРП і перебігом НП та гострого респіраторного дистрес-синдрому. Ми проаналізували динаміку показників метаболізму ліпідів до та після лікування у пацієнтів з різним вихідним рівнем СРП у крові: групи А – СРП <25 мг/л, Б – СРП=25-96 мг/л, В – СРП >96 мг/л (табл. 4).

Як у загальній групі, так і в групах із різним вихідним рівнем СРП всі основні показники метаболізму ліпідів зросли. Відсоток зростання вмісту ХС, порівняно з його вихідним рівнем у групі А, був дещо нижчий (29,6±7,8%), ніж у групах Б (39,2±6,5%) і В (39,9±16,3%). Рівень ХС ЛНЩ збільшився на 35,2±8,2% у групі А, на 29,2±6,1% – у групі Б, у групі В – на 43,1±16,5% (див. табл. 4).

При спадкових ГБЛП основні показники, що її характеризують, мало змінюються з часом, тому ми проаналізували рівень ХС та ХС ЛНЩ до та після стаціонарного лікування хворих на НП (табл. 5; рис. 1). У нашому дослідженні рівень ХС крові ≤100 мг/дл ми асоціювали з дуже низьким вмістом ХС ЛНЩ (32±3 мг/дл), як і критично низький вміст ХС. У хворих з рівнем ХС=121-140 мг/дл вміст ХС ЛНЩ також був дуже низьким. Але серед останніх вже були особи з рівнем ХС ЛНЩ, що дещо перевищував 70 мг/дл (див. табл. 5).
У пацієнтів з екстремально низьким рівнем ХС у крові підвищення останнього після лікування становило в середньому 74 мг/дл (88%), з критично низьким рівнем ХС – 61 мг/дл (55%), у хворих з вихідним рівнем ХС 121-140 мг/дл – 43 мг/дл (38%). В інших підгрупах підвищення вмісту ХС було меншим (12 і 10%), а в пацієнтів з рівнем ХС 181-200 мг/дл він зменшився на 1% (див. рис. 1).

У 10 (10%) пацієнтів рівень ХС у крові після лікування не підвищився, у 5 – залишився <100 мг/дл, тоді як в решти 5 – значно знизився (до 91,4; 108; 120,1; 126,1 і 139,9 мг/дл відповідно). Саме у цих пацієнтів можна було припустити генетично детерміновану ГБЛП. Концентрацію ХС у крові до та після лікування у хворих, у яких досягнуто повного вилікування, наведено на рис. 2.
Варто зазначити, що результат лікування хворих на НП та ішемічну хворобу серця теж залежав від вихідних рівнів ХС, альбуміну і величини гострофазових показників. Повного вилікування вдалося досягти у 67% хворих, що мали вищі вихідні показники рівнів ХС (192±10 мг/дл), альбуміну (46,4±1,2 г/л), СРП (57,4±8,1 мг/л), помірне підвищення вмісту фібриногену (4,6±0,3 г/л). Лікування сприяло зникненню СРП крові, нормалізації вмісту фібриногену, підвищенню рівня альбуміну на 8%, ХС – на 14%, ТГ. – на 26%, ХС ЛВЩ (ліпопротеїдів високої щільності) – на 22%.
На рис. 3 і 4 наведено динаміку концентрації ХС у крові у пацієнтів, які отримували глюкокортикостероїди (ГКС) й антиоксиданти.
Із 98 пацієнтів, які не отримували антиоксиданти, у 10 (10%) рівень ХС в крові після лікування не підвищився, у 5 з них – залишився <100 мг/дл, ще у 5 – знизився до 91,4; 108; 120,1; 126,1 і 139,9 мг/дл відповідно. Саме тому, що в більшості хворих рівні ХС і ХС ЛНЩ зростали до майже нормальних величин, можна вважати, що ГБЛП була індукована прозапальними цитокінами, і тому є вторинною, набутою. За даними F.K. Welty і співавт. [65], у осіб з екстремально і критично низьким вмістом ХС ЛНЩ значно частіше виявляють генетично зумовлені ГБЛП. За нашими даними, у кожної десятої людини з екстремально і критично низьким рівнем ХС, у яких під впливом лікування цей показник не змінювався, можна припустити генетичні причини порушення метаболізму ХС.

На завершення хочемо навести власну думку щодо використання ще однієї групи медикаментів – статинів – у лікуванні пневмонії, що ґрунтується на даних літератури та багаторічному вивченні обміну ліпідів [1], програмованої клітинної смерті, впливу медикаментів на метаболізм.
Основною особливістю програмованої клітинної смерті (апоптозу) є розщеплення цитоскелетних протеїнів аспартат-специфічними протеазами (каспазами) [40]. Також її ознаками є конденсація хроматину, фрагментація ядра та формування плазмово-мембранних міхурів. Етіологічні чинники запускають генетично запрограмований каскад реакцій (активація певних генів, синтез білків, ферментів). Клітина зазнає апоптозу, коли в ядрі відбувається ушкодження ДНК, яке не може бути усунене системою репарації.
За нормальних умов клітинні проліферація та смерть є збалансованими [9]. Апоптоз відіграє вагому роль в розвитку тканин і органів під час ембріогенезу. Відповідь організму на лікування та гормональна регуляція клітин і тканин теж пов’язані з програмованою смертю клітин [7].
Розвиток програмованої смерті клітин тісно пов’язаний з метаболізмом ХС. Акумуляція ХС у клітині та її апоптоз супроводжуються активацією ароВ-рецепторів та інших рецепторів, що сприяють проникненню ХС у клітину [32, 63]. У разі гіперхолестеролемії спостерігають блокаду ароВ-рецепторів (ХС не надходить у клітини, які здатні експресувати такі рецептори). У разі активації ароВ-рецепторів надходження ХС у клітини не регулюється зворотним зв’язком [32]. Якщо збільшення вмісту ХС у клітині не компенсується його виведенням, в ній активуються основні шляхи апоптозу, порушуються процеси регенерації [32].
На сайті журналу Clinical Experimental Immunology ми знайшли роботу швейцарських учених B.R. Z'graggen і співавт. (2010), які описують значення апоптозу альвеолярних макрофагів, нейтрофілів, трахеобронхіального й альвеолярного епітелію, що розвивається у разі гострого ушкодження легенів. Моделювання апоптозу відбувалося в умовах гіпоксії чи шляхом ендотоксинової стимуляції. Вчені отримали такі результати: активація каспази-3 в альвеолярних макрофагах збільшувалася протягом 4, 8 і 24 год стимуляції ліпополісахаридами, а гіпоксія не впливала на розвиток апоптозу в перші години. В нейтрофілах апоптоз зменшувався під час ранньої фази гіпоксії (через 4 год). Збільшення експресії каспази-3 відбувалося в них на 8-й і 24-й годині. Наявність ліпополісахаридів зменшувала апоптоз у мишей на 8-й годині, порівняно з контролем, але збільшувала його через добу. Зазнавав апоптозу трахеобронхіальний та альвеолярний епітелій під дією ліпополісахаридів, але не в умовах гіпоксії. Кожна група клітин легень зазнає апоптозу, але за різних умов. http://www3.interscience.wiley.com/journal/123424572/abstract?CRETRY=1&SRETRY=0

За даними деяких авторів [28, 29, 8], сепсис є одним з клінічних проявів апоптозу. У таких хворих розвивається масивна програмована смерть імунних ефекторних клітин та епітеліоцитів гастроінтестинальної ділянки [8, 28, 29 ]. P.F. Laterre і співавт. [38] вважають тяжку госпітальну пневмонію проявом тяжкого сепсису й описують особливості її перебігу (високі рівні маркерів запалення та коагуляції, бактеріємія, найтяжчий ступінь пневмонії).
Отже, використання при септичних станах лікарських засобів, які є стимуляторами (індукторами) програмованої клітинної смерті, ставить перед лікарем багато запитань. Проапоптичну дію мають статини, доксациклін, бромокриптин, допамін, анестетики, аспірин, фенофібрат, протизапальні препарати та багато інших [10, 14, 15, 34, 50].
I.I. Siempos і співавт. [58] повідомляють, що в одному проспективному та трьох ретроспективних дослідженнях не було виявлено переваг у призначенні статинів при пневмонії. Учені наголошують, що статини забезпечують захист від інфікування Chlamydia pneumoniae. У багатьох публікаціях описують позитивний вплив cтатинів (симвастатину, правастатину) на перебіг інфекції, зумовленої саме C. pneumoniae [19]. У них зазначено їх антихламідійний та імуномодулювальний ефекти власне при гострому запаленні, спричиненому цим збудником.

M. Terblanche і співавт. [61], M.E. Falagas і співавт. [20], P. Kopterides і співавт. [33] описують механізми, завдяки яким статини можуть впливати на організм у разі сепсису, але стверджують, що вивчення їх впливу на організм при бактеріємії необхідно продовжити у рандомізованих дослідженнях.
У публікації E.M. Mortensen і співавт. [41] наведено дані про нижчу 30-денну смертність від госпітальної пневмонії у пацієнтів, які на амбулаторному етапі спостереження вживали статини. Але знову ж таки, дослідники наголошують на необхідності проведення подальших досліджень, які б підтвердили саме такий ефект статинів і встановили механізм їхньої протективної дії.
У 2007 р. R.G. Schlienger і співавт. [53] виявили, що застосування статинів знижує ризик лише фатальної пневмонії. У 2009 р. вийшла робота S. Dublin і співавт. [17], в якій автори повідомили, що застосування статинів не асоціюється зі зниженням ризику пневмонії в імунокомпетентних пацієнтів старшого віку, які перебувають в інтернатах. D.M. Fleming і співавт. [21] не виявили ознак позитивного впливу статинів у пацієнтів з респіраторними інфекціями.
Поряд з позитивним впливом статинів на перебіг пневмонії, зазначеним V. Chopra і співавт. [12], автори продовжують аналізувати дослідження, в яких описують і негативний ефект цих препаратів на перебіг запального процесу в легенях. J.C. Kwong і співавт. [35] і P.R. Myles і співавт. [42] встановили, що статини мають достовірний, але мінімальний захисний ефект щодо захворюваності на грип і пневмонію. За даними літератури, застосування статинів асоціюється з розвитком фіброзуючих уражень легенів [36].
Отже, призначення лікарських засобів при будь-якій патології, зокрема, тяжкій пневмонії, потребує зваженого підходу.

Список літератури – в редакції