Интерстициальные заболевания легких у детей

Интерстициальные заболевания легких (ИЗЛ) – группа заболеваний легочной ткани, характеризующихся прежде всего первичным поражением альвеол и периальвеолярных тканей и приводящих к нарушению газообмена. Считается, что ИЗЛ – довольно редкая патология легочной ткани. Большинство заболеваний, относящихся к ИЗЛ, имеет прогрессирующее течение и часто неблагоприятный исход. Для обозначения повреждения интерстиция легочной ткани был предложен термин «инфильтративная болезнь легких», который отражает, скорее всего, топику повреждения ткани легкого. Однако в педиатрической практике все же закрепился термин «интерстициальная болезнь легких». Существует, однако, терминологическая путаница. Так, идиопатический фиброзирующий альвеолит в Англии обозначали термином «криптогенный фиброзирующий альвеолит», в США – «идиопатический фиброз легких», в Японии – «идиопатический интерстициальный пневмонит» [1].
Распространенность ИЗЛ в нашей стране на сегодняшний день изучена недостаточно. Данная патология чаще встречается у лиц старше 50 лет, а также в младенчестве. Семейные формы ИЗЛ зарегистрированы у 10-16% пациентов [9]. У детей около 50% ИЗЛ выявляются в раннем возрасте, но могут диагностироваться в любой возрастной период, в том числе и в подростковый. Наряду с недостаточностью данных о распространенности и заболеваемости ИЗЛ, на сегодняшний день существует много «белых пятен» в вопросах их этиологии и патогенеза. С целью изучения редких болезней легких в 2004 г. был организован Консорциум редких заболеваний легких (Rare Lung Diseases Concorcium), сотрудничающий с клиническими и научными центрами во всем мире для определения стандартизированных диагностических критериев ИЗЛ и развития сети для клинических испытаний [9].

Большинство литературных данных по ИЗЛ касаются описания серии случаев. Самое мощное ретро- и проспективное исследование было проведено Fan et al.(1998). В нем отражены данные о 99 пациентах с ИЗЛ, имеющих симптомы нарушения дыхания дольше одного месяца и диффузные инфильтративные изменения в легких при отсутствии патологии со стороны других органов и систем [18]. Еще одно ретроспективное исследование ИЗЛ у 187 детей младше 2 лет, проводимое в 11 центрах Великобритании и Канады в течение 5 лет (1999-2004 гг.), базировалось на анализе биопсий легких [15]. Распространенность ИЗЛ в Великобритании и Ирландии за трехлетний период (1995-1998 гг.) среди иммунокомпетентных детей в возрасте до 16 лет составила 3,6 на 1 млн [16]. Отсутствие четких данных о распространенности ИЗЛ как в Украине, так и в других странах, с одной стороны, обусловлено терминологической особенностью ИЗЛ, с другой – отсутствием единой базы данных по их регистрации. По этой же причине не установлен четкий уровень заболеваемости ИЗЛ и смертности вследствие данной патологии. Как показали исследования когорты из 99 пациентов, средняя выживаемость больных с ИЗЛ составила 47 мес [18]. Факторами, влияющими на прогредиентное течение и неблагоприятный исход ИЗЛ, по результатам этого же исследования, явились наличие легочной гипертензии, легочного васкулита и десквамативного интерстициального пневмонита.
Большинство ИЗЛ в данном возрасте без трансплантации легких имеют неблагоприятный исход. Исключение составляет гиперплазия нейроэндокринных клеток.
ИЗЛ у детей коренным образом отличаются от таковых у взрослых. Так, например, идиопатический легочный фиброз, также известный как криптогенный фиброзирующий альвеолит, у взрослых регистрируется преимущественно после 50-летнего возраста и не встречается у детей. Помимо различий в клинической картине, времени возникновения, особенностях течения ИЗЛ у детей и взрослых, имеются также различия в морфологической картине данных заболеваний. В отличие от взрослых, у детей чаще всего причины возникновения ИЗЛ установить не удается. Имеются и особенности течения ИЗЛ в различных возрастных периодах. Так, десквамативный интерстициальный пневмонит, который ассоциируется с гиперреактивностью тканей легкого в ответ на стероидную терапию, имеет более благоприятный прогноз у взрослых и неблагоприятный – у детей, особенно грудного возраста. А такие ИЗЛ, как гиперплазия нейроэндокринных клеток и легочный интерстициальный гликогеноз, встречаются исключительно у детей.

Этиология ИЗЛ

В проведенных исследованиях по изучению ИЗЛ у детей установлено, что в 19-27% случаев определить этиологию не представляется возможным [9]. Предполагается, что для возникновения ИЗЛ важными являются наследственная предрасположенность и экологическая обстановка. Данную патологию у детей можно разделить на ИЗЛ с установленной и неустановленной этиологией. Классификация ИЗЛ по этиологическому фактору приведена в таблице.
Отдельно выделяют ИЗЛ на фоне других заболеваний:
• болезни соединительной ткани (2-4%): ювенильный ревматоидный артрит, дерматомиозит/полимиозит, системный склероз, системная красная волчанка, анкилозирующий спондилит, синдром Шегрена, синдром Бехчета [5] и другие аутоиммунные заболевания;
• легочный васкулит: нодозный полиартериит, гранулематоз Вегенера, синдром Чарга – Стросса;
• болезни печени: хронический активный гепатит, первичный желчный цирроз печени;
• заболевания кишечника (2%): язвенный колит, болезнь Крона;
• амилоидоз;
• нейродерматологические заболевания: туберозный склероз, нейрофиброматоз, атаксия-телеангиэктазия;
• облитерирующий бронхиолит;
• первичные иммунодефицитные состояния [3].
С целью верификации диагноза целесообразно проведение гистологического исследования биоптатов легочной ткани. Существует также группа заболеваний, имеющих сходную клиническую картину с ИЗЛ. Практикующий врач, особенно педиатрического профиля, должен быть насторожен и в отношении врожденной патологии легких и их сосудов. К таковой следует отнести: аномальный дренаж легочных вен, легочный гемангиоматоз, наследственную геморрагическую телеангиэктазию, альвеолярную капиллярную дисплазию, атрезию/стеноз легочных вен. Дифференциальный диагноз ИЗЛ у детей следует проводить с врожденными пороками сердца, муковисцидозом и врожденными заболеваниями иммунной системы.
Учитывая сложности диагностики ИЗЛ в неонатальный период и раннем детском возрасте, хотелось бы отдельно выделить их формы, встречающиеся преимущественно у таких детей:
• диффузные нарушения развития легких: ацинарная дисплазия, врожденная альвеолярная дисплазия, альвеолярно-капиллярная дисплазия с патологией легочных вен. Последняя ассоциируется с крайне неблагоприятным прогнозом;
• аномалии развития легких: гипоплазия легких, хронические заболевания легких новорожденных (БЛД, связанная с недоношенностью, приобретенные хронические заболевания легких у доношенных детей, структурные легочные изменения с хромосомными отклонениями (трисомия 21), аномалии, связанные с врожденными пороками сердца);
• специфические состояния с неизвестной этиологией: легочный интерстициальный гликогеноз, гиперплазия нейроэндокринных клеток;
• генные нарушения синтеза белков сурфактанта и связанная с ними патология: мутация гена протеина сурфактанта B (легочный альвеолярный протеиноз), мутация гена протеина сурфактанта С, генная мутация ABCA3, мутация рецептора гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (ГМ-КСФ);
• генетические и семейные формы ИЗЛ: семейная гиперкальциурическая гиперкальциемия, непереносимость лизинурического белка, липогранулематоз Фарбера, синдром Германского – Пудлака.

Причины развития ИЗЛ у детей

Патофизиология ИЗЛ

Несмотря на то что ИЗЛ являются группой различных по морфологии нарушений в легочной ткани, все они имеют общую патофизиологическую особенность, а именно структурное ремоделирование дистальных отделов воздухоносных путей, приводящее к нарушению газообмена. До недавнего времени большинство исследований в изучении гистопатологии проводилось у взрослых и на животных. Существовало мнение, что ремоделирование дистальных отделов воздухоносных путей возникает в результате персистирующего воспаления в тканях легких. С накоплением патоморфологических и биохимических данных возникла парадигма, касающаяся воспаления при ИЗЛ и отличающаяся от классических взглядов. Заживление и фиброз – сложные патофизиологические процессы, сопровождающиеся вовлечением многочисленных типов клеток и клеточных процессов, таких как адгезия, миграция, пролиферация, апоптоз, образование медиаторов воспаления, молекул экстрацеллюлярного матрикса и пр. Необходимо отметить, что у детей процессы фиброзообразования происходят в органе, который продолжает развиваться, тем самым усложняя патофизиологию ИЗЛ. Большинство форм ИЗЛ связаны с повреждением дистальных отделов дыхательных путей вследствие аденовирусной инфекции или воздействия органической пыли, что приводит, как правило, к повреждению базальной мембраны альвеолоцита. Процессы апоптоза альвеолярного эпителия считают ключевым моментом в запуске фиброза легких. Модели легочного фиброза вследствие мутаций гена белков сурфактанта и применения блеомицина были продемонстрированы на животных. При многих формах ИЗЛ развитие фиброза обусловлено такими факторами, как инфекция и/или гиперчувствительность. Ключевую роль играет воспаление. Гистологически в образцах бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ) обнаруживают нейтрофилы и лимфоциты, активированные макрофаги. Мощными активаторами фибробластов и ремоделирования дистальных отделов воздухоносных путей являются такие медиаторы, как интерлейкин-1 и фактор роста опухоли-β.
Однако воспаление не всегда приводит к фиброзной дегенерации легкого. Процессы фиброзообразования могут произойти и при отсутствии воспаления, поэтому ему отводится важная, но не центральная роль в ремоделировании легкого и фиброзировании легочной ткани. Ключевую роль в ремоделировании легкого играют фибробласты вследствие усиленной выработки ими коллагена. Фибробласты также влияют на процессы ремоделирования ткани легкого путем продукции протеаз, ингибиторов протеаз, цитокинов, хемокиназ, оказывают непосредственное влияние на трансдифференциацию эпителиально-мезенхимальных структур ткани. Важную роль в ремоделировании дистальных отделов легких играют процессы ангиогенеза. Именно фибротическое ремоделирование легочной ткани определяет характер течения и исходы ИЗЛ и имеет несколько последовательных этапов: повреждение клеточного матрикса, реэпителизация, апоптоз фибробластов и воспалительных клеток. В результате ремоделирования дистальных воздухоносных путей возникает гипоксемия. Стойкая гипоксемия, в свою очередь, вызывает развитие легочной гипертензии и формирование легочного сердца.

Части легкого, пронизанные фибротическими перегородками между викарно расширенными альвеолами, напоминают пчелиные соты и являются последней морфологической стадией ИЗЛ [8, 9].

Клиника ИЗЛ

Период между первыми симптомами ИЗЛ и его полной манифестацией может длиться месяцы и годы. У детей раннего возраста симптомы ИЗЛ сходны с таковыми при возникающей в этом возрасте бронхиальной астме. Клиническая картина ИЗЛ вариабельна и во многом зависит от возраста ребенка. Часто начало заболевания протекает бессимптомно. Яркая клиника дыхательной недостаточности (ДН) наблюдается у новорожденных детей с мутациями генов сурфактантных белков.
У 75% пациентов клиническая картина ИЗЛ характеризуется наличием тахипноэ и/или диспноэ, особенно у младенцев [9]. Для новорожденных и детей грудного возраста характерными являются втяжения податливых мест грудной клетки, трудности при кормлении и повышенное потоотделение. В покое, но чаще при кормлении, может наблюдаться цианоз.
У старших детей обнаруживается сниженная толерантность к физической нагрузке. Кашель, сухой и малопродуктивный у 75% больных детей, иногда может быть единственным симптомом ИЗЛ, даже у новорожденных.
Трудности при кормлении, анорексия, повышенное потребление энергии при усиленной работе дыхательной мускулатуры часто приводят к недостаточности питания ребенка либо снижению физического развития. Наличие крови в мокроте может указывать на развитие легочного геморрагического синдрома или васкулита.
Дети старшего возраста могут предъявлять жалобы на боли в грудной клетке. Наличие лихорадки у части детей может свидетельствовать в пользу инфекционного или воспалительного процессов в легких, которые часто сопровождают ИЗЛ. Наиболее частым симптомом, встречающимся у 87% пациентов, является гипоксемия при дыхании комнатным воздухом с сатурацией гемоглобина ниже 90%. Десатурация может отмечаться во сне, при кормлении (у новорожденных и детей раннего возраста) или физической нагрузке (выполняется 6-минутный тест с ходьбой у старших детей и подростков).
Аускультация легких выявляет нормальное дыхание либо сухие хрипы. Наличие хрипов в легких по типу «wheezing» выслушивается у 20-40% детей. Деформация грудной клетки свидетельствует о продолжительном течении ИЗЛ и наиболее характерна для гипоплазии легких. Для детей с ИЗЛ на фоне дефицита ABCA3 характерным является деформация грудной клетки по типу pectus excavatum (воронкообразная деформация грудной клетки) [17]. Могут отмечаться признаки перерастяжения легких воздухом: увеличение диаметра грудной клетки, печени и селезенки при пальпации. Признаки гипертрофии правого желудочка и акцент второго тона над легочной артерией свидетельствуют о развитии легочной гипертензии. Цианоз, деформация дистальных фаланг пальцев по типу «барабанных палочек» являются поздними маркерами ИЗЛ. При объективном обследовании пациента важным является выявление дополнительных симптомов, характерных для диффузных заболеваний соединительной ткани с целью дифференциальной диагностики.

Диагностика ИЗЛ

Диагностика ИЗЛ у детей требует большой настороженности со стороны врача. Установление правильного диагноза также важно, как и всесторонний поиск возможных основных причин ИЗЛ. Тщательно собранный семейный анамнез (неонатальные потери в семье, хронические заболевания легких) помогает выявить наследственные и семейные формы ИЗЛ. К сожалению, не существует четких критериев диагностики ИЗЛ, особенно ее единого алгоритма для всех форм данной патологии [4]. При опросе пациента необходимо выяснить прежде всего возраст ребенка, состояние его иммунной системы, продолжительность болезни, данные хронического течения легочной патологии, особенности семейного анамнеза и наличие тенденции к улучшению течения заболевания. Например, доношенный новорожденный с ДН имеет иную патологию, чем ребенок раннего возраста, с постепенным началом заболевания, тахипноэ и гипоксемией во время сна или при кормлении. Некоторые формы ИЗЛ диагностируются только на основе генетического тестирования, и лабораторные исследования могут показать лишь неспецифические изменения. Большинство форм ИЗЛ для окончательной верификации диагноза требуют хирургической биопсии легкого. В целом, рутинные лабораторно-инструментальные исследования позволяют выявить ряд изменений, характерных для тех или иных форм ИЗЛ.
Так, в клиническом исследовании крови анемия и ретикулоцитоз наблюдаются при легочном кровотечении. Полицитемия характерна для хронической гипоксии. Эозинофилия свидетельствует в пользу паразитарных болезней, атопии, эозинофильного синдрома или иммунной дисфункции. Клинический анализ мочи может выявлять признаки гломерулонефрита у пациентов с легочно-почечным синдромом. Положительная реакция на кровь в стуле встречается у пациентов с идиопатическим легочным кровотечением и воспалительными заболеваниями кишечника. Для исключения муковисцидоза проводится трехкратное исследование хлоридов пота. Проводят серологические тесты с целью выявления Mycoplasma pneumoniae и грибов, а также обследование на вирусные агенты. Маркерами воспаления является повышенный уровень С-реактивного белка и повышенная СОЭ. Важным моментом при диагностике тех или иных форм ИЗЛ является выявление иммунодефицита с изучением уровней всех классов иммуноглобулинов и их субклассов, специфичеких антител к антигенам вакцин, уровня комплемента (C3, C4, CH50) и субпопуляций лимфоцитов. Исследование уровня IgЕ помогает в установлении диагноза аллергического бронхопульмонального аспергиллеза, паразитарных болезней, эозинофильных синдромов. Важным также является исключение ВИЧ-инфекции.
В план лабораторного обследования ребенка с подозрением на ИЗЛ необходимо включить исследование маркеров ревматических болезней, в том числе ревматоидный фактор, антинуклеарные антитела (АНА). Генетическое обследование с целью обнаружения мутаций генов, ответственных за синтез сурфактантных белков и ABCA3, должно быть выполнено у новорожденных с необъяснимо тяжелым течением РДС, особенно если известен безупречный в отношении легочной патологии семейный анамнез. Также такому генетическому обследованию подлежат дети с ИЗЛ, у которых наблюдаются деформации пальцев по типу барабанных палочек и ногтевых фаланг по типу часовых стекол, диффузные изменения на рентгенограммах легких или картины пчелиных сот на компьютерных томограммах (КТ). Рутинное генетическое обследование детей в Украине не проводится.

При первом же подозрении на наличие ИЗЛ у ребенка проводится рентгенографическое исследование органов грудной клетки. Рентгенографическая картина легких может быть без особенностей при активном течении ИЗЛ и измененной – при полном отсутствии симптомов болезни. Несмотря на то что не существует специфических рентгенологических критериев диагностики ИЗЛ, характерных для отдельных форм, в целом следует обращать внимание на наличие следующих рентгенологических особенностей:
• рисунок матового стекла;
• ретикулярная, нодозная или ретикулярно-нодозная инфильтрация;
• рисунок по типу пчелиных сот.
Рисунок матового стекла, как правило, встречается при активном альвеолите, а по типу пчелиных сот – при формировании легочного фиброза. Высокоинформативным и неинвазивным методом диагностики является КТ с высоким разрешением. Использование современных методик КТ позволяет существенно улучшить диагностику ИЗЛ, поскольку данные метода коррелируют с результатами тканевой биопсии. Трудностями в выполнении КТ у новорожденных и детей раннего возраста являются необходимость седации и задержки дыхания ребенком.
Эхокардиография (ЭхоКГ) обязательно должна быть включена в план обследования ребенка при первых клинических симптомах легочной недостаточности с целью дифференциальной диагностики с сердечной патологией и в динамике заболевания для контроля давления в легочной артерии и состояния правых отделов сердца. На ЭКГ регистрируются признаки легочного сердца, гипертрофии или перегрузки правого предсердия и правого желудочка, отклонение электрической оси сердца вправо.
Пульсоксиметрия: снижение сатурации гемоглобина отражает вентиляционно-перфузионные нарушения вследствие ремоделирования дистальных воздухоносных путей. В начальных стадиях ИЗЛ уровень оксигемоглобина у ребенка может оставаться в норме и снижаться только во сне или при физической нагрузке. У взрослых степень артериальной десатурации коррелирует с тяжестью фиброза, легочной гипертензией и является предиктором неблагоприятного исхода.
Функциональные легочные тесты: у детей и подростков при проведении спирометрии и плетизмографии могут наблюдаться двуфазные изменения функции внешнего дыхания (ФВД): немедленные изменения по обструктивному типу, включая снижение объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ₁), снижение коэффициента Тиффно (ОФВ₁/ФЖЕЛ); эти изменения затем сменяются рестриктивным типом: снижение легочных объемов – общей емкости легких (ОЕЛ), жизненной емкости легких (ЖЕЛ), функциональной остаточной емкости (ФОЕ), остаточного объема легких (ООЛ). При коэффициенте Тиффно в пределах нормальных значений может быть снижение максимального среднеэкспираторного потока (МСЭП 25-72%), что отражает наличие обструкции на уровне мелких дыхательных путей. Характерно уменьшение статических объемов легких, у 10-25% пациентов обнаруживают признаки гиперреактивности дыхательных путей.
Тесты с физической нагрузкой могут выявлять десатурацию, если насыщение гемоглобина кислородом в покое у ребенка нормальное. Тесты с физической нагрузкой, проводимые регулярно, являются объективным индикатором прогрессирования ИЗЛ.
pH-метрия желудка позволяет диагностировать гастроэзофагеальный рефлюкс, являющийся предшественником аспирации.
Исследование БАЛ помогает дифференцировать различные формы ИЗЛ, включая альвеолярный протеиноз, аспирационный синдром, легочный гемосидероз, гистиоцитоз и различные инфекции. Проблемы исследования БАЛ связаны с отсутствием стандартной методологии у детей и недостаточной корреляцией его результатов с таковыми при гистологическом исследовании.
Биопсия (открытая или торакоскопическая) – наилучший диагностический и дифференциально-диагностический метод верификации ИЗЛ, поскольку диагноз большинства форм ИЗЛ с неизвестной этиологией базируется исключительно на результатах гистологического исследования. Однако не всегда удается установить окончательный диагноз даже при выполнении биопсии. Это во многом зависит от распространенности и/или локализации патологического процесса в легких: при диффузном поражении легочной ткани в патологический процесс вовлекаются участки тканей помимо язычковой и средней доли. Наиболее традиционной является открытая биопсия легких. Диагностическое значение ее увеличивается при использовании КТ. Кооперация клинициста, хирурга, патолога и радиолога перед биопсией является полезной для определения участка биопсии и расстановки приоритетов в использовании ткани. Трансбронхиальная биопсия чаще используется у взрослых пациентов после проведенной легочной трансплантации.
Гистологическое исследование: рутинное окрашивание срезов гематоксилин-эозином является стандартом диагностики и критерием гистологической классификации ИЗЛ. Недостатком имеющихся классификаций ИЗЛ на основе гистологии является тот факт, что все они разработаны на данных гистологического исследования у взрослых.

Клинические формы ИЗЛ

Ввиду сложности диагностики и дифференциальной диагностики ИЗЛ в детском возрасте остановимся на их формах более подробно.
Легочный альвеолярный протеиноз
Гистологически данная форма характеризуется отложением липопротеинового аморфного ШИК-положительного вещества в альвеолоцитах. Обсуждается роль мутации генов сурфактантных белков, чаще встречающихся при врожденном альвеолярном протеинозе, и роль мутации ГМ-КСФ. В норме ГМ-КСФ стимулирует фактор транскрипции PU1 в альвеолярных макрофагах, легочный рост и гиперплазию альвеолоцитов II типа. Потенциальное влияние ГМ-КСФ на формирование сурфактанта в этих клетках до конца не известно. Несмотря на то что большинство форм легочного альвеолярного протеиноза идиопатические, последний имел место при непереносимости лизинурического белка, врожденных иммунодефицитных состояниях, СПИДе, миелоидном лейкозе, сидеробластической анемии и инфекциях – Pneumocystis carinii, Nocardia spр., Histoplasma capsulatum [13]. При врожденном альвеолярном протеинозе смерть в раннем детском возрасте наступает вследствие быстропрогрессирующей ДН [7]. При данной патологии обнаруживают мутации генов, кодирующие протеины сурфактанта В, ABCA3, α- и β-цепи рецептора к ГМ-КСФ (CSF2RA и CSF2RB).
Патология синтеза сурфактантных белков
Легочный сурфактант представляет собой белково-липидный комплекс, в виде пленки выстилающий внутреннюю поверхность альвеол. Основной его функцией, благодаря наличию свойств поверхностно-активного вещества, является предотвращение спадения альвеол во время выдоха. Около 90% всей липидной фракции сурфактанта представлено фосфолипидами, в основном фосфатидилхолином. Фосфолипиды связаны со специфическими белками, среди которых выделяют 4 вида: А, В, С и D (SFTP-A, SFTP-B, SFTP-C, SFTP-D). Сурфактантные белки А и D являются гидрофильными, а В и С – гидрофобными. Несмотря на то что в настоящее время эти белки активно изучают, накопленных данных недостаточно, чтобы полностью оценить их роль в функционировании дыхательной системы в норме и при патологии. Функция протеинов сурфактанта A и D заключается в иммуномодуляции и регулировании воспалительного ответа в альвеолах. Их уровень повышен у взрослых с интерстициальным легочным фиброзом.
Дефицит SFTP-A был впервые описан на моделях животных с БЛД. Дефицит SFTP-B имеет аутосомнорецессивный тип наследования. Высокая летальность в период новорожденности наблюдается у гомозигот. Рентгенологическая картина у пациентов с данной патологией сходна с таковой при болезни гиалиновых мембран. Дети не отвечают на эндотрахеальное введение препаратов экзогенного сурфактанта. Для сохранения жизни ребенка требуется трансплантация легких. Гетерозиготы по дефициту SFTP-B не имеют каких-либо клинических проявлений легочной патологии, функция легких сохранена [28].
Семейный легочный фиброз связан с мутацией гена, отвечающего за синтез SFTP-C, тип наследования – аутосомно-доминантный с различной степенью пенетрантности. У детей клинические проявления наблюдаются на первом году жизни либо в подростковом возрасте, иногда симптомы могут отсутствовать. Имеются клинические наблюдения, демонстрирующие, что у детей с дефицитом SFTP-С тяжело протекает респираторно-синцитиальная инфекция [22].
Мутация ABCA3 гена, кодирующего трансмембранный белок, который осуществляет перенос веществ через базальную мембрану, приводит к развитию заболевания, имеющего аутосомно-рецессивный тип наследования. Именно мутация ABCA3 гена является наиболее частой наследственной причиной ИЗЛ у новорожденных. В 2004 г. Shulenin et al. описали 21 случай тяжелого состояния новорожденных вследствие дефицита сурфактанта, мутация ABCA3 была обнаружена у 16 из 21 ребенка [25]. Заболевание имеет различное течение: от смерти в неонатальный период до манифестации ИЗЛ у подростков, чаще в первые 4 года жизни. Гистологически обнаруживается легочный протеиноз, десквамативный интерстициальный пневмонит и неспецифический интерстициальный пневмонит.
Система классификации ИЗЛ у детей базируется на мультицентровых ретроспективных обзорах гистопатологии и обозначается как «патология, преобладающая в младенчестве», «патология, встречающаяся не только в младенчестве» и «неклассифицируемые нарушения». Отдельно выделяют ИЗЛ новорожденных, к которым в настоящее время относят: гиперплазию нейроэндокринных клеток, фолликулярный бронхиолит, легочный интерстициальный гликогеноз, нарушение синтеза белков сурфактанта.
Гиперплазия нейроэндокринных клеток
В 2005 г. Deterding et al. сообщили о серии наблюдений за 15 пациентами, в клинической картине которых отмечались персистирующее тахипное, мелкопузырчатые хрипы и гипоксемия [14]. Около 85% детей были рождены в нормальные сроки гестации. Изначально у всех детей предполагали транзиторное тахипное новорожденных. Ни у одного ребенка не было отягощенного семейного анамнеза по ИЗЛ. Всем пациентам была проведена КТ, на которой отмечалась повышенная прозрачность и рисунок по типу матового стекла. При биопсии отмечены минимальные интерстициальные изменения в легких, умеренная гиперплазия гладкой мускулатуры дыхательного тракта, увеличение количества макрофагов. Однако при гистологическом исследовании у этих детей выявлялись увеличенные клетки, содержащие бомбезин и серотонин, которые были обозначены как легочные нейроэндокринные клетки, а заболевание – как гиперплазия нейроэндокринных клеток младенцев. Ни у кого из детей не наблюдался неблагоприятный исход заболевания.
Фолликулярный бронхиолит
У двух детей 6-недельного возраста из когорты, описанной выше, при аналогичной клинической картине в биоптатах легочной ткани была обнаружена фолликулярная лимфоцитарная инфильтрация стенок бронхов и окружающих тканей. Клиническая картина характеризовалась постепенным обратным развитием на протяжении нескольких лет [20].
Легочный интерстициальный гликогеноз
Существуют некоторые данные и небольшое количество наблюдений за новорожденными с тахипноэ с момента рождения и диффузной легочной инфильтрацией. Биопсия легких выявила у них интерстициальную пролиферацию веретенообразных клеток, содержащих Шифф-положительный материал, при отсутствии воспалительных изменений. При электронной микроскопии определялось большое количество цитоплазматического гликогена [12].
Хронический пневмонит новорожденных
В литературе приводится серия описательных случаев тяжелой ДН у новорожденных с рентгенологическими признаками повышенной прозрачности легких, рисунка по типу матового стекла и уменьшения объема легочной ткани [19]. Данные биопсии выявили утолщение альвеолярных перегородок, значительную гиперплазию пневмоцитов и наличие экссудата в альвеолах с преобладанием макрофагов и незначительным содержанием эозинофилов и холестерина. Данная патология имеет крайне неблагоприятный прогноз, в некоторых случаях доказана связь заболевания с патологией синтеза сурфактанта.
Наследственные нарушения синтеза сурфактанта
Типичными гистологическими паттернами дефицита SFTP-B являются значительная гиперплазия альвеолоцитов II типа, утолщение интерстиция легочной ткани, Шифф-положительная реакция клеток. У взрослых пациентов с дефицитом SFTP-C гистологически могут встречаться десквамативный или неспецифический интерстициальный пневмонит, легочный альвеолярный протеиноз. В результате мутации гена SFTP-C происходит накопление аномального протеина, который повреждает эпителий ДП [41, 17]. Гистологическая картина дефицита ABCA3 довольно вариабельна.
Идиопатический легочный фиброз
Данная форма ИЗЛ встречается не только в детском возрасте [1, 6, 8, 9]. Идиопатический легочный фиброз – неуклонно прогрессирующее заболевание с 5-летней выживаемостью у 30-50% больных. Гистологическими признаками данной патологии являются гетерогенные изменения, включающие интерстициальное воспаления, фиброз и изменения легочной ткани в виде пчелиных сот. Указанные изменения легочной ткани являются неоднородными, более выражены в нижних долях, по периферии, субплеврально и по ходу междолевой плевры. Одновременно выявляют очаги интерстициального воспаления, представляющие собой инфильтраты в области альвеолярных перегородок, состоящие из лимфоцитов, плазматических клеток, альвеолоцитов II типа, а также участки фиброза. Могут определяться очаги повышенной пролиферации фибробластов. В поврежденном альвеолярном эпителии происходит скопление и активация фибробластов/миофибробластов, уменьшение их апоптоза и повышение активности фиброгенных цитокинов. Нарушение реэпителизации и ремоделирования внеклеточного матрикса приводит к разрушению базальной мембраны и фиброзированию. Наиболее типичными признаками идиопатического легочного фиброза, вывляемыми при КТ, являются: небольшие очаги (размером 2-3 мм), зоны матового стекла, развитие в периферических отделах легких разнокалиберных кист (до 2-4 см и более), тракционных бронхоэктазов (более 4-5 мм), усиление легочного рисунка за счет интерстициального, перибронхиального фиброза, субплеврального наслоения, мелкоочаговые уплотнения легочной ткани, кистозное замещение легочной ткани на фоне фиброза, сморщивание нескольких долей легких и распространение процесса на верхние отделы. Несмотря на проводимое лечение у больных, как правило, происходит прогрессирование процесса – замещение зон «матового стекла» кистозными изменениями, усиление сетчатости легочного рисунка за счет уплотнения внутридольковых перегородок, появление тракционных бронхоэктазов. В дальнейшем фиброзные изменения захватывают плевру и прилегающие ткани, что проявляется неравномерным утолщением плевры и появлением плотных тяжей в паренхиме легкого. У некоторых больных наблюдается увеличение лимфатических узлов средостения. Лечебные мероприятия в ряде случаев оказываются мало- или неэффективными. Положительный ответ на проводимую терапию глюкокортикостероидами (ГКС) и цитостатиками наблюдается не более чем в 15-20% случаев [1].
Десквамативный интерстициальный пневмонит
Для десквамативного интерстициального пневмонита характерны изменения преимущественно по типу матового стекла, часто имеющие распространенный характер, значительно менее выраженные проявления фиброза и изменения со стороны плевры. Ведущими для распознавания десквамативного интерстициального пневмонита являются симптом обширной картины матового стекла в нижнебазальных отделах легких и отсутствие быстрых морфологических изменений, в отличие от интерстициального легочного фиброза, а зачастую, на фоне проводимой адекватной терапии, наблюдается стабилизация изменений или положительная динамика, проявляющаяся в уменьшении зон матового стекла. В некоторых случаях происходит полное выздоровление.
Неспецифический интерстициальный пневмонит
Для больных неспецифическим интерстициальным пневмонитом ведущим также является симптом матового стекла преимущественно в субплевральных отделах обоих легких. В отличие от десквамативной интерстициальной пневмонии и интерстициального легочного фиброза, на фоне зон матового стекла и усиленного легочного рисунка выявляют очаговые инфильтраты. Они локализуются обычно субплеврально, имеют размер 1,5-2 см, четкие края, однородную структуру. Отмечается сочетание зон матового стекла с линейно-сетчатым усилением легочного рисунка и симметричной локализацией в обоих легких. Характерным является чередование участков фиброза легочной ткани с непораженными участками легких. Изменения локализуются преимущественно в средних и нижних отделах, нарастая по направлению к плевре. При неспецифическом интерстициальном пневмоните воспаление и фиброз появляются одновременно. В большинстве случаев стремиться к морфологической верификации нецелесообразно, так как лечебные мероприятия одинаковы. В пользу неспецифического интерстициального пневмонита свидетельствуют лучшие результаты лечения, замедление прогрессирования заболевания, в ряде случаев – положительная динамика в виде уменьшения зон матового стекла и усиления легочного рисунка.

Криптогенная организующаяся пневмония (идиопатический облитерирующий бронхиолит с организующейся пневмонией)

Заболевание характеризуется вовлечением в патологический процесс бронхиол и интерстиция. Наблюдается двусторонняя очаговая инфильтрация легочной ткани в сочетании с зонами матового стекла с преимущественной локализацией в нижних отделах легких. Инфильтраты однородные по структуре, имеют неправильную форму. Изменения плевры характеризуются равномерным утолщением, появлением тяжей от инфильтратов к плевре. Зоны матового стекла могут иметь характер очаговых либо захватывать все свободные от инфильтратов нижние отделы легких. Гистологически определяется внутриальвеолярный экссудат в виде скопления незрелых фибробластов, что приводит к образованию фиброза. Наблюдаются характерные внутрипросветные разрастания (или полипы) в респираторных бронхиолах, альвеолярных ходах, альвеолах, перибронхиальные инфильтраты. При обычном рентгенологическом исследовании изменения могут быть минимальными или отсутствовать. На КТ – симптом матового стекла или уплотнение легочной ткани. Частичная обтурация мелких воздухоносных путей ведет к образованию воздушных ловушек (патологическая задержка воздуха в пределах дольки, группы долек), что сильнее проявляется на выдохе. Для криптогенной организующейся пневмонии характерны двусторонние симметричные неоднородные участки затемнения или уплотнения размером 3-5 см, расположенные на периферии субплеврально в нижних долях. Они могут спонтанно мигрировать, иногда образуются узелки с полостями, может наблюдаться небольшой плевральный выпот. Более чем у половины больных имеет место положительная клиническая и рентгенологическая динамика или наблюдается полное выздоровление [1, 6, 8].
Острая интерстициальная пневмония
В 1944 г. J. Hammen и A. Rich описали четыре случая болезни, которая сопровождалась прогрессирующей легочной недостаточностью вследствие острого диффузного интерстициального фиброза легких. Во всех случаях заболевание закончилось летально в течение 1-6 мес. Данная патология получила название синдром Хаммена – Рича [1]. В настоящее время термин «синдром Хаммена – Рича» используется как синоним одной из клинико-рентгенологических форм идиопатической интерстициальной пневмонии, а именно острой интерстициальной пневмонии. Гистологическими паттернами заболевания являются диффузный активный фиброз с большим количеством фибробластов и утолщением альвеолярных перегородок, наличие гиалиновых мембран, признаков острого воспаления и атипичного бронхиального эпителия. Заболевание быстропрогрессирующее. Летальность достигает 60%. Может наблюдаться у детей младше 7 лет.
Лимфоидный интерстициальный пневмонит
Лимфоидный интерстициальный пневмонит ассоциируется с ВИЧ-инфекцией и СПИДом у детей, синдромом Шегрена, хроническим активным гепатитом и ювенильным ревматоидным артритом. Гистологически характеризуется инфильтрацией лимфоплазматических клеток в интерстиций легких. Обнаруживаются также мононуклеары и гистиоциты. Дифференциальный диагноз следует проводить с лимфопролиферативными заболеваниями, лимфомами и первичными иммунодефицитными заболеваниями.
Гистиоцитоз Х
При гистиоцитозе Х в полиморфных легочных инфильтратах обнаруживают клетки Лангерганса. При гистиоцитозе легкие вовлекаются в патологический процесс только у 10-40% детей.

Клинический случай

Мальчик М., 6 мес, поступил из дома ребенка с жалобами на малопродуктивный кашель, одышку.
Из анамнеза жизни: ребенок от II беременности, II родов в сроке гестации 30 нед и массой тела при рождении 1 250 г. С рождения у мальчика наблюдались признаки ДН, длительно находился на ИВЛ в связи с подозрением на внутриутробную пневмонию.
Объективно: ребенок в сознании, состояние тяжелое за счет признаков ДН І степени. Дефицит массы тела (масса тела в 6 мес – 3 500 г). Температура тела 36,6 °С. Обращает на себя внимание наличие множественных стигм дизэмбриогенеза: долихоцефалическая форма черепа, глубоко посаженные глаза, готическое небо, низко расположенные пупочное кольцо и ушные раковины, выраженная сосудистая сеть на коже головы, туловища. Менингеальные симптомы отрицательны. Глазные щели D=S. Кожа бледная, чистая. Слизистая зева розовая. Пальпируются мелкие подчелюстные, шейные, паховые лимфоузлы. Грудная клетка цилиндрической формы. Частота дыхания – 46 в 1 мин. Перкуторно: над легкими – коробочный оттенок легочного звука, притупление справа ниже угла лопатки. Аускультативно: на фоне жесткого дыхания выслушиваются мелкопузырчатые влажные хрипы с обеих сторон в умеренном количестве. Сатурация гемоглобина при дыхании комнатным воздухом – 89%. Предсердечная область без особенностей. Границы относительной сердечной тупости не увеличены. Тоны сердца ритмичные, приглушены. Частота сердечных сокращений – 144 в 1 мин. Живот мягкий, безболезненный. Печень пальпируется до 2,0 см ниже края реберной дуги. Физиологические отправления в норме.
Данные лабораторных обследований
Клинический анализ крови: эритроциты – 3,4х10¹²/л; гемоглобин – 100 г/л; ретикулоциты – 15%; цветовой показатель – 0,88; лейкоциты – 9,1х10⁹/л; эозинофилы – 2%; палочкоядерные нейтрофилы – 4%; сегментоядерные нейтрофилы – 42%; лимфоциты – 6%; моноциты – 6%; СОЭ – 3 мм/ч.
Клинический анализ мочи – без особенностей. Исследование кала на гельминты, скрытую кровь, бактериологическое исследование – отрицательные.
Иммунологическое исследование крови: лейкоциты – 11х10⁹/л (норма 10,25-11х10⁹/л); лимфоциты – 47% (норма 52-64%), абс. число – 5,17х10⁹/л (норма 5,4-6,7х10⁹/л); Т-лимфоциты – 60% (норма 58-67%), абс. число – 3,10х10⁹/л (норма 1,7-3,6х10⁹/л); фагоцитарные нейтрофилы – 65% (норма 40-90%); количество фагоцитов – 1,70 (норма 1-2); CD4 – 35% (норма 38-50%); CD8 – 28% (норма 18-25%); CD4/CD8 – 1,28 (норма 1,5-2,9); CD16 – 21% (норма 8-17%).
Исследование гликозаминогликансульфатов – в норме. Серологические тесты (ИФА): положительные результаты исследования уровня IgG к ЦМВ и Chlamidia trachomatis.
Микроскопия мокроты: лейкоциты – до 50 в поле зрения; эпителий бронхов – 3-5 в поле зрения; альвеолярный эпителий – местами; микобактерии туберкулеза не обнаружены.
Трехкратная пилокарпиновая проба – отрицательная.
Рентгенография органов грудной клетки: справа – понижение прозрачности в S_II в нижнемедиальной зоне, слева – очаговые тени средней интенсивности в верхнем отделе. Легочный рисунок нечеткий, легочные поля удлинены, расширены. Корни легких за тенью средостения. Синусы углублены, свободны, куполы диафрагмы уплощены. Сердце митральной конфигурации, кардиодиафрагмальные углы острые. Заключение: двусторонняя очагово-сливная пневмония.
КТ органов грудной клетки: в верхушечном сегменте верхней доли правого легкого и язычковых сегментах левого легкого определяются участки консолидации легочной ткани. На остальном протяжении определяется мозаичный рисунок за счет участков пониженной плотности типа матового стекла и участков вздутия легочной ткани, паренхиматозные полосовидные уплотнения плевродиафрагмальные, плевроперикардиальные спайки (см. рисунок). Проходимость трахеи и крупных бронхов не нарушена. Свободная жидкость не определяется. Заключение: двусторонняя сегментарная пневмония. Признаки пневмофиброза, бронхиолита.
ЭКГ: вольтаж снижен, синусовая тахикардия. Признаки гипертрофии (перегрузки) правого желудочка. Гипоксия миокарда.
ДопплерЭхоКГ: умеренная дилатация правых камер. Открытое овальное окно диаметром 3,3 мм, сброс лево-правый. Обратный ток на трикуспидальном клапане І степени. Асинергия сокращений миокарда левого желудочка. Повышение давления в стволе легочной артерии – 38-40 мм рт. ст. Сократительная способность миокарда удовлетворительная. Диастолическая дисфункция левого желудочка.
Ультразвуковое исследование внутренних органов выявило увеличение печени на 3,0 см.

Консультации специалистов: детский невролог: задержка психомоторного развития; отоларинголог: патологии не выявлено; генетик: рекомендовано обследование в медико-генетическом центре; окулист: хориоретинические очаги глазного дна; фтизиатр: данных, свидетельствующих об активном туберкулезном процессе, нет.
Таким образом, с учетом анамнеза, клиники и инструментального обследования ребенку был установлен клинический диагноз: «Бронхолегочная дисплазия IV, средней степени тяжести. Легочная гипертензия I степени. Вторичная двусторонняя очагово-сливная пневмония, острое течение. Дыхательная недостаточность I степени. Дефицитная анемия средней степени тяжести. Гипотрофия II степени».
Мальчик получал антибактериальную, а также ингаляционную противовоспалительную терапию фликсотидом 50 мкг 2 раза в день, бронходилататор – вентолин 100 мкг 4 раза в день, ингибитор АПФ – каптоприл 0,5 мг/кг, силденафил 2 мг/кг в сутки.
Через 2 нед на фоне проведенной терапии отмечалась умеренная положительная динамика в виде уменьшения признаков обструкции, легочной рисунок усилен, обогащен, нечеток. Корни легких за тенью средостения. Легкие вздуты.
Данное клиническое наблюдение демонстрирует развитие вторичной инфекционной пневмонии на фоне БЛД у недоношенного ребенка с длительной ИВЛ.

Лечение ИЗЛ

Отсутствие рандомизированных клинических испытаний среди детей обусловливает невозможность создания специфических рекомендаций по ведению и лечению больных с ИЗЛ. Если процесс в легких вторичный и развивается на фоне определенного заболевания, рекомендовано проводить терапию основного заболевания. При лечении детей с ИЗЛ необходимо учитывать особенности детского организма, а именно рост и созревание ребенка, возрастную вакцинацию (профилактику пневмококковой инфекции и гриппа), терапию вторично присоединенной инфекции. При наличии признаков обструкции по результатам спирометрии и плетизмографии рекомендовано применение бронходилататоров. Однако данные препараты не улучшают прогноз и течение ИЗЛ. Проводимая во время сна ребенка оксигенотерапия может снижать риск прогрессирования легочной гипертензии и развития легочного сердца. Необходимо исключить возможность у ребенка активного и пассивного курения. Для лечения ИЗЛ применяются различные лекарственные средства. Однако в детской популяции не проводилось рандомизированных клинических испытаний таких препаратов. Большинство терапевтических стратегий включают противовоспалительные средства (ГКС, иммуносупрессивные агенты), ингибиторы синтеза коллагена, антифибротические препараты, гидроксихлорохин, внутривенные иммуноглобулины, антиоксиданты и ингибиторы цитокинов.

Противовирусные препараты используются для лечения ИЗЛ, вызванных цитомегаловирусом и вирусом Эпштейна – Барр. Противовирусные препараты в дополнение к ГКС используются и при лечении ВИЧ-ассоциированного лимфатического интерстициального пневмонита. Ингибитор фактора некроза опухоли-α используется зарубежными коллегами для лечения ИЗЛ при ревматоидном артрите. Детям с легочной гипертензией назначается силденафил и/или антикоагулянты. Имеются данные об улучшении течения врожденного альвеолярного протеиноза у детей при ингаляционном применении ГМ-КСФ [26, 27].
Хирургическое вмешательство, как правило, необходимо при проведении ребенку диагностической биопсии. В трансплантации легкого нуждаются дети с тяжелой легочной недостаточностью, ассоциированной с мутациями генов протеина SP-B и ABCA3, веноокклюзионной патологией. Трансплантация в детском возрасте осуществляется медленнее, чем у взрослых. В настоящее время только 5% детей до 18-летнего возраста имели возможность получить донорское легкое.
Наблюдение
При наблюдении ребенка с ИЗЛ необходимо помнить, что специфического диетического питания не требуется. Потребляется возрастная норма калорий для активного развития. При выраженном диспноэ новорожденные и дети грудного возраста могут получать питание через желудочный зонд. Физические нагрузки у детей с ИЗЛ должны быть ограничены. Необходимо уделять внимание среде, в которой пребывает ребенок (курение, поллютанты, животные). Путешествия разрешаются детям с нормальной сатурацией гемоглобина. При установленном диагнозе ИЗЛ ребенка наблюдают детский пульмонолог, детский кардиоревматолог. Необходимы консультации инфекциониста, иммунолога, хирурга. Перед проведением биопсии легкого требуется совместная консультация лечащего врача, хирурга и патогистолога. Каждый визит ребенка с ИЗЛ к врачу должен сопровождаться оценкой физического развития ребенка, измерением сатурации кислорода и оценкой эффективности медикаментозной терапии. С целью мониторинга заболевания и выяснения прогрессирования проводится рентгенологическое исследование органов грудной клетки и КТ в динамике. ЭКГ и ЭхоКГ необходимо контролировать для оценки развития легочной гипертензии или легочного сердца. Часто при использовании иммуносупрессивной терапии развивается суперинфекция. К осложнениям ИЗЛ можно отнести также кровохарканье, прогрессирующую дыхательную и сердечную недостаточность.

Прогноз

Летальность свыше 90% наблюдается у детей с манифестацией ИЗЛ в возрасте до 1 года жизни, особенно при наличии гистологических маркеров десквамативного интерстициального пневмонита. Неблагоприятный исход также отмечается у детей с семейными формами ИЗЛ, которые проявляются в период новорожденности.
В заключение следует сказать, что ИЗЛ характеризуются многообразием нозологических форм у детей и представляют в настоящее время важнейшую проблему. Особенно актуальными являются диагностика на ранних, еще обратимых стадиях заболевания, а также поиск новых современных подходов к терапии этих угрожающих жизни ребенка заболеваний.

Список литературы находится в редакции