Применение макролидов у госпитализированных больных с тяжелыми внебольничными пневмониями

Макролиды широко используются для лечения внебольничных инфекций дыхательных путей и ЛОР-органов – как самостоятельно, так и в комбинации, прежде всего, с β-лактамами. Наряду с антибактериальными макролиды обладают иммуномодулирующими и противовоспалительными свойствами, причем последние присущи 14- и 15-членным макролидам, но не 16-членным [1]. Эти свойства заключаются в уменьшении секреции мокроты [2], снижении накопления нейтрофилов в дыхательных путях вследствие уменьшения экспрессии провоспалительных цитокинов, например интерлейкина-8 (ИЛ-8), и продукции молекул адгезии – макрофагальной молекулы адгезии-1 [3-5].
Толчком к изучению возможностей использования макролидов при хронических воспалительных заболеваниях дыхательных путей и ЛОР-органов послужило случайное обнаружение позитивных эффектов длительного применения низких доз эритромицина у больных диффузным панбронхиолитом [6]. Это прогрессирующее воспалительное заболевание дыхательных путей встречается почти исключительно в Японии. Клинически характеризуется хроническим кашлем, избыточной продукцией мокроты, одышкой при физической нагрузке, хроническим синуситом и колонизацией Pseudomonas spp. Со временем развиваются диффузные бронхоэктазы и дыхательная недостаточность [7]. Длительное применение макролидов позволило увеличить 5-летнюю выживаемость с 63 до 92% [7, 8], причем позитивные эффекты наблюдались как при наличии, так и в отсутствие хронической инфекции в дыхательных путях [9].
Обнадеживающие данные были получены у пациентов с муковисцидозом и бронхоэктатической болезнью. Так, в плацебо-контролируемое исследование были включены 185 больных муковисцидозом в возрасте старше 6 лет с величиной объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ₁) >30% от должного. У всех пациентов имела место хроническая инфекция, вызванная P. aeruginosa. Азитромицин назначали по 250 или 500 мг (в зависимости от массы тела) 3 раза в неделю в течение 24 нед. Больные из контрольной группы получали с той же периодичностью плацебо [10]. Ко времени завершения исследования установлено статистически значимое позитивное влияние приема азитромицина на частоту обострений заболевания и величину ОФВ₁(рис. 1, 2).
В целом, применение макролидов при муковисцидозе имеет как достоинства, так и недостатки. К первым следует отнести снижение частоты инфекционных обострений, улучшение функции легких и состояния питания [6]. К сожалению, первоначальное улучшение функции легких исчезает при длительном лечении. Более того, у больных муковисцидозом установлено формирование резистентности S. aureus к макролидам в процессе терапии. Клиническое значение этого факта еще предстоит изучить.
В другое проспективное несравнительное исследование были включены 33 больных с верифицированными при компьютерной томографии бронхоэктазами. Азитромицин назначали по 500 мг/сут в течение 6 дней, затем – по 250 мг/сут в течение 6 дней, далее – по 250 мг/сут 3 раза в неделю. Длительность приема в среднем составила 20±10,1 мес, ни у одного пациента она не была менее 4 мес [11]. По сравнению с прежним опытом пациентов установлено многократное снижение частоты инфекционных обострений заболевания, требующих приема антибиотиков внутрь (рис. 3).
В целом, применение макролидов у пациентов с бронхоэктатической болезнью ассоциируется не только со снижением частоты инфекционных обострений, но и с уменьшением продукции мокроты [6]. С другой стороны, было проведено не много исследований эффективности макролидов при бронхоэктатической болезни, с недостаточным количеством включенных в них пациентов, при незначительной продолжительности наблюдения за больными после завершения исследований. Ответить на имеющиеся вопросы призваны 2 крупных продолжающихся рандомизированных клинических исследования (РКИ), в одно из которых включено более 800, а во второе – более 1 000 больных с бронхоэктазами. В обоих исследованиях тестируется азитромицин.

В общем виде идея комбинированной терапии заключается в сочетании двух и более медикаментов с дополняющим друг друга механизмом действия для усиления желаемого терапевтического эффекта без увеличения побочных действий. Существует ряд концептуальных отличий комбинированной терапии при инфекционных и других заболеваниях. В частности, при инфекциях побочные эффекты АБТ вызывают меньшую тревогу, нежели утрата эффективности антибиотиков в связи с появлением лекарственноустойчивых штаммов возбудителей. В присутствии антибиотиков частота спонтанных мутаций бактерий, приводящих к возникновению резистентности, составляет 10^-9 (т. е. в титре, который может расти в 1 мл культуры). При сочетании двух различных антибиотиков указанный показатель составляет уже 10^-18 (т. е. 1 резистентный микроорганизм появится в 1 млн литров культуры), при сочетании 3 антибиотиков – 10^-27 [13]. Внедрение стратегии лечения госпитализированных больных с ВП двумя и более антибиотиками стало, прежде всего, ответом на стремительное распространение резистентности среди возбудителей болезни. Однако частота спонтанных мутаций находится под генетическим контролем, и у некоторых бактерий она стремительно возросла как компонент стратегии выживания [13]. Другим аргументом в пользу комбинированной АБТ является тот факт, что при использовании комбинаций антибиотиков расширяется перечень микроорганизмов, в отношении которых активны выбранные препараты. Это имеет большое значение, поскольку только в единичных случаях удается предсказать, какой именно возбудитель (или возбудители) вызвал(и) заболевание у пациента при первом его обращении за медицинской помощью. Соответственно, лечение в подавляющем большинстве случаев назначается эмпирически [14]. В этой связи представляют интерес как клинические доказательства превосходства данной стратегии над монотерапией β-лактамами, так и аргументы в пользу использования в составе комбинированной АБТ именно макролидов, прежде всего у наиболее тяжелых категорий больных с ВП:
1. Больные с ВП и бактериемией.

У 10-11% госпитализированных больных с ВП имеет место бактериемия, причем S. pneumoniae выделяется в 60-67% случаев [15, 16]. Наличие бактериемии ассоциируется с тяжелым течением заболевания и худшим прогнозом [17]. Хотя смертность от пневмококковой пневмонии в последние десятилетия снизилась, при ее сочетании с бактериемией данный показатель остался прежним. Вероятными причинами этого являются:
• «старение» населения;
• увеличение доли больных с нарушенным иммунитетом (синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), химиотерапия);
• сопутствующие заболевания (хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), хроническая сердечная недостаточность) [18].
Проспективные мультинациональные РКИ не выявляют существенных различий в эффективности антибиотиков или смертности у больных с ВП в разных странах – вне зависимости от распространенности резистентности [19]. Резистентность in vitro непосредственно связана с исходами заболевания только при инфекциях с бактериемией [20, 21]. Данные о резистентности патогенов обычно получают в ходе исследований у госпитализированных больных, которые не вполне отражают ситуацию во внебольничной среде.
Превосходство комбинированной АБТ над монотерапией продемонстрировано в ряде исследований у больных с пневмококковой ВП и бактериемией. Это весьма небольшая группа пациентов с ВП, однако с точки зрения смертности – наиболее важная. Так, добавление макролида к β-лактамному антибиотику приводило к снижению госпитальной летальности у больных с пневмококковой ВП и бактериемией [22] (рис. 4). Однако пневмококки – не единственные микроорганизмы, которые могут быть обнаружены в крови у больных с тяжелыми ВП. В недавнем ретроспективном обсервационном исследовании были проанализированы 2 209 эпизодов бактериемии у госпитализированных больных с пневмонией, в том числе с сепсисом и дыхательной недостаточностью [23]. Больные поступали со своего места жительства, либо из домов длительного ухода. Бактериемию устанавливали в том случае, если имел место рост микроорганизмов из образцов крови, взятых в первые 36 ч пребывания в стационаре, при условии, что выделенный микроорганизм не трактовался как контаминант (например коагулазонегативные стафилококки, Corynebacterium spp. (за исключением C. jeikeium), Clostridium spp., Micrococcus spp., Propionibacterium spp. и Bacillus spp.) [24]. В исследование не включали пациентов с фунгемией.
Больных определяли как получающих антибиотики, активные в отношении атипичных патогенов, если в течение первых 24 ч пребывания в стационаре им вводили макролид, фторхинолон или тетрациклин в виде монотерапии или в комбинации с другими препаратами, неактивными относительно атипичных патогенов.
Пациенты из группы не получавших антибиотики, активные в отношении атипичных патогенов, были старше, чаще поступали в стационар из домов длительного ухода, реже получали антибиотики в первые 8 ч пребывания в стационаре. Других различий в группах сравнения, включая частоту госпитализации в ОРИТ, не выявлено.
Смертность в течение 30 дней от момента госпитализации была выше в группе больных, не получавших антибиотики, активные в отношении атипичных патогенов. Однако по 4 другим изученным параметрам (госпитальная смертность, длительность пребывания в стационаре, выписка домой или перевод в другой стационар, повторная госпитализация в течение 30 дней) различий между группами сравнения не было.
Из антибиотиков, активных в отношении атипичных патогенов, только макролиды ассоциировались со снижением госпитальной смертности, смертности в течение 30 дней от момента госпитализации и повторной госпитализации в этот же промежуток времени (рис. 5). Косвенные данные указывают на то, что лучшие исходы (снижение смертности в течение 30 дней от момента госпитализации) отмечаются у больных, получавших макролиды свыше 96 ч, по сравнению с менее продолжительной терапией антибиотиками этого класса.
Преимущества макролидов не распространялись на другие антибиотики, активные в отношении атипичных патогенов [23]. Это наблюдение противоречит гипотезе о том, что позитивные эффекты антибиотиков, активных в отношении атипичных патогенов, объясняются воздействием на коинфекцию микоплазмами, хламидофилами и т. д.
Таким образом, в настоящее время накапливаются аргументы в пользу использования макролидов в терапии больных с ВП и бактериемией. Однако они получены преимущественно в ретроспективных исследованиях и нуждаются в подтверждении в проспективных РКИ.
2. Больные с ВП и шоком. В проспективном когортном исследовании у больных с ВП и шоком, госпитализированных в ОРИТ, лучшая выживаемость в отделении реанимации в течение 28 дней зарегистрирована у больных, которым при поступлении назначали макролидный антибиотик и/или комбинированную АБТ (рис. 6) [25]. Эти данные также нуждаются в подтверждении в проспективных РКИ.
3. Больные с ВП и тяжелым сепсисом.
В США ежегодно сепсис развивается более чем у 700 тыс. чел. [26], а тяжелый сепсис занимает девятое место среди причин смертности в этой стране [27]. Большинство случаев сепсиса обусловлено респираторными инфекциями: внебольничными и нозокомиальными [26-28]. ВП – седьмая по значению причина смерти и ведущая причина летальности от инфекционных болезней в США [29].
В патогенезе сепсиса важное значение придается ряду цитокинов, включая фактор некроза опухолей альфа (ФНО-α) и ИЛ – 1, 6 и 10. Макролиды модулируют эффекты этих цитокинов, что может позитивно сказаться на результатах лечения больных с тяжелым сепсисом.
В недавно опубликованном ретроспективном когортном исследовании, проведенном в 2 госпиталях США, изучали влияние макролидов на краткосрочную (30 дней) и долгосрочную (90 дней) смертность у госпитализированных больных с тяжелым сепсисом, обусловленным ВП [30]. Краткосрочная (30 дней) смертность вызвана пневмонией, долгосрочная (90 дней) – другими причинами [31]. Вторичной конечной точкой была длительность пребывания в стационаре.
В исследование включали больных в возрасте 18 лет и старше, у которых диагноз ВП при поступлении подтверждался обнаружением в течение 24 ч от момента госпитализации при рентгенографии или компьютерной томографии признаков, совместимых с диагнозом пневмонии. Обязательным условием включения пациента было наличие дисфункции хотя бы одного органа. В исследование не включали инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) и больных СПИДом [30]. Пациентов относили к группе лиц, принимавших макролиды, если они получали хотя бы одну дозу макролидного антибиотика в течение первых 48 ч от момента госпитализации (рис. 7). Индекс PSI оказался сопоставимым в группах лиц с ВП и тяжелым сепсисом, получавших и не получавших макролиды: соответственно 108±32 и 117±39 баллов, p=0,2.
В группе больных, не получавших макролиды, статистически значимо чаще встречались перенесенные инсульты и почечная недостаточность, в группе леченных макролидами – гипонатриемия и установленный этиологический диагноз (у 42% больных по сравнению с 24,5%). Всего в 29% случаев возбудители были резистентными к макролидам.
30- и 90-дневная смертность была ниже в группе больных, получавших макролиды (соответственно 11 и 29%, p=0,001; 12 и 34%, p<0,001). Смертность в группе больных, не получавших макролиды, была сопоставима с таковой в группе пациентов с тяжелым сепсисом, получавших плацебо, в исследовании PROWESS, в котором тестировался рекомбинантный активированный человеческий протеин С [32]. Кривые выживаемости расходились спустя несколько дней после начала лечения макролидами и напоминали по внешнему виду кривые, зарегистрированные при использовании других иммуномодулирующих средств [32].
Статистически значимые различия в 30- и 90-дневной смертности установлены как среди пациентов с культурально-позитивным, так и культурально-негативным сепсисом. Более того, при сепсисе, вызванном грамнегативными бактериями, 90-дневная смертность также была статистически значимо ниже в группе лиц, получавших макролиды, при том что эти антибиотики не активны в отношении указанных возбудителей.
Длительность пребывания в стационаре, частота госпитализации в ОРИТ, потребность в искусственной вентиляции легких и во введении вазопрессоров в обеих группах была сопоставимой.
К недостаткам и ограничениям исследования следует отнести (1) ретроспективный дизайн; (2) определение тяжелого сепсиса post hoc; (3) выраженное преобладание мужчин (~80%), поскольку одним из госпиталей, где проводилось исследование, был Медицинский центр по делам ветеранов.
Позитивные эффекты макролидов у больных с тяжелым сепсисом, вызванным ВП, могут быть связаны с синергизмом антибиотиков, что представляется маловероятным, поскольку грампозитивные бактерии в подобных случаях оказываются отнюдь не единственными возбудителями. Также сомнительно, что польза от добавления макролидов к β-лактамам обусловлена активностью первых в отношении атипичных патогенов, например потому, что комбинированная АБТ с включением фторхинолонов не улучшает выживаемость больных [33]. Наиболее вероятно, что польза от использования макролидов обусловлена наличием у них иммуномодулирующих и противовоспалительных свойств.

Література
1. Rubin BK. Immunomodulatory properties of macrolides: overview and historical perspective. Am J Med 2004; 117: Suppl. 9A, 2S-4S.
2. Tamaoki J, Takeyama K, Tagaya E, Konno K. Effect of clarithromycin on sputum production and its rheological properties in chronic respiratory tract infections. Antimicrob Agents Chemother 1995; 39: 1688-1690.
3. Takizawa H, Desaki M, Ohtoshi T, et al. Erythromycin modulates IL-8 expression in normal and inflamed human bronchial epithelial cells. Am J Respir Crit Care Med 1997; 156: 266-271.
4. Desaki M, Okazaki H, Sunazuka T, Omura S, Yamamoto K, Takizawa H. Molecular mechanisms of anti-inflammatory action of erythromycin in human bronchial epithelial cells: possible role in the signaling pathway that regulates nuclear factor-kB activation. Antimicrob Agents Chemother 2004; 48: 1581-1585.
5. Kusano S, Kadota J, Kohno S, et al. Effect of roxithromycin on peripheral neutrophil adhesion molecules in patients with chronic lower respiratory tract disease. Respiration 1995; 62: 217-222.
6. Crosbie P.A.J., Woodhead M.A. Long-term macrolide therapy in chronic inflammatory airway diseases. Eur Respir J 2009; 33: 171-181.
7. Kudoh S. Applying lessons learned in the treatment of diffuse panbronchiolitis to other chronic inflammatory diseases. Am J Med 2004; 117: Suppl. 9A, 12S-19S.
8. Kudoh S, Azuma A, Yamamoto M, Izumi T, Ando M. Improvement of survival in patients with diffuse panbronchiolitis treated with low-dose erythromycin. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157: 1829-1832.
9. Fujii T, Kadota J, Kawakami K, et al. Long term effect of erythromycin therapy in patients with chronic Pseudomonas aeruginosa infection. Thorax 1995; 50: 1246-1252.
10. Saiman L, Marshall BC, Mayer-Hamblett N, et al. Azithromycin in patients with cystic fibrosis chronically infected with Pseudomonas aeruginosa: a randomized controlled trial. JAMA 2003; 290: 1749-1756.
11. Davies G, Wilson R. Prophylactic antibiotic treatment of bronchiectasis with azithromycin. Thorax 2004; 59: 540-541.
12. Протокол надання медичної допомоги хворим на негоспітальну та нозокоміальну (госпітальну) пневмонію у дорослих осіб: етіологія, патогенез, класифікація, діагностика, антибактеріальна терапія. Затверджений наказом МОЗ України від 19.03.2007 р. № 128.
13. Wertheimer A.I., Morrison A. Combination drugs: innovation in pharmacotherapy. P&T 2002; 27 (1): 44-9.
14. Березняков И.Г. Внебольничные пневмонии. Донецк: издатель Заславский А.Ю., 2009. 160 с.
15. Marrie T.J. Community-acquired pneumonia. Clin. Infect. Dis. 1994; 18: 501-15.
16. Bartlett J.G., Mundy L.M. Community-acquired pneumonia. N. Engl. J. Med. 1995; 333: 1618-24.
17. Waterer G.W., Wunderink R.G. The influence of the severity of community acquired pneumonia on the usefulness of blood cultures. Resp. Med. 2001; 95: 78-82.
18. Weiss K., Tillotson G.S. The controversy of combination vs monotherapy in the treatment of hospitalized community-acquired pneumonia. Chest 2005; 128; 940-6.
19. Lode H., Grossman C., Choudhri S., et al. Sequetial IV/PO moxifloxacin treatment of patients with severe community-acquired pneumonia. Respir. Med. 2003; 97: 1134-42.
20. Austrian L., Gold J. Pneumococcal bacteremia with especial reference to bacteremic pneumococcal pneumonia. Ann. Int. Med. 1964; 60: 759-76. 21. Torres J.M., Cardenas O., Vasquez A., et al. Streptococcus pneumoniae bacteremia in a community hospital. Chest 1998; 113: 387-90.
22. Martinez J.A., Horcajada J.P., Almela M., et al. Addition of a macrolide to a beta-lactams regimen is associated with lower in-hospital mortality for patients with bacteremic pneumococcal pneumonia. Clin. Infect. Dis. 2003; 36: 389-95.
23. Metersky M.L., Ma A., Houck P.M., Bratzler D.W. Antibiotics for bacteremic pneumonia improved outcomes with macrolides but not fluoroquinolones. Chest 2007; 131: 466-73.
24. Metersky M.L., Ma A., Bratzler D.W., et al. Predicting bacteremia in patients with community-acquired pneumonia. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2004; 169: 342-7.
25. Rodriguez A, Mendia A, Sirvent JM, et al. Combination antibiotic therapy improves survival in patients with community-acquired pneumonia and shock. Crit Care Med 2007; 35: 1493-1498.
26. Martin GS, Mannino DM, Eaton S, Moss M. The epidemiology of sepsis in the United States from 1979 through 2000. N Engl J Med 2003; 348: 1546-1554.
27. Angus DC, Linde-Zwirble WT, Lidicker J, Clermont G, Carcillo J, Pinsky MR. Epidemiology of severe sepsis in the United States: analysis of incidence, outcome, and associated costs of care. Crit Care Med 2001; 29: 1303-1310.
28. Bernard GR, Vincent JL, Laterre PF, et al. Efficacy and safety of recombinant human activated protein C for severe sepsis. N Engl J Med 2001; 344: 699-709.
29. Hoyert DL, Kung HC, Smith BL. Deaths: preliminary data for 2003. Natl Vital Stat Rep 2005; 53: 1-48.
30. Restrepo M.I., Mortensen E.M., Waterer G.W., Wunderinke R.G., Coalson J.J., Anzueto A. Impact of macrolide therapy on mortality for patients with severe sepsis due to pneumonia. Eur. Respir. J. 2009; 33: 153-159.
31. Mortensen EM, Coley CM, Singer DE, et al. Causes of death for patients with community-acquired pneumonia: results from the Pneumonia Patient Outcomes Research Team cohort study. Arch Intern Med 2002; 162: 1059-1064.
32. Bernard GR, Vincent JL, Laterre PF, et al. Efficacy and safety of recombinant human activated protein C for severe sepsis. N Engl J Med 2001; 344: 699-709.
33. Mortensen EM, Restrepo MI, Anzueto A, Pugh J. The impact of empiric antimicrobial therapy with a β-lactam and fluoroquinolone on mortality for patients hospitalized with severe pneumonia. Crit Care 2006; 10: R8.