Сепсис: иммунопатогенез тяжелого сепсиса

Окончание. Начало в № 1-2 (20-21) 2009 г.

Роль суперантигенов в патогенезе иммунной дисфункции при тяжелом сепсисе

Функцию суперантигенов (САГ) [7, 37] способны выполнять бактериальные и вирусные белки, вызывающие одномоментную активацию более 20% клеток, составляющих популяцию Т-лимфоцитов, по­средством взаимодействия с их антигенраспознающим рецептором (TCR), которое осуществляется вне зоны комплементарности пептидного фрагмента обычного антигена (рис. 5).
Примерами САГ бактериальных продуктов являются:
• стрептококковый САГ (streptococcal superantigen – SSA) – Streptococcus pyogenes;
• энтеротоксин некоторых штаммов Clostridium perfringens;
• энтеротоксин В (staphylococcal enterotoxin B – SEB) – стафилококковый токсин-1 стафилококкового токсического шокового синдрома (staphylococcal toxic shock syndrome toxin-1 – TSST-1), продуцируемый S. aureus.
По-существу, САГ воздействуют на Т-лимфоциты как универсальные адаптеры – модификаторы некомплементарных взаимодействий и при этом проявляют определенную избирательность по отношению к этим иммунокомпетентным клеткам. Однако их взаимодействие с Т-лимфоцитами осуществляется не через антиген-специфический участок вариабельных доменов Т-лимфоцитарного рецептора для антигена (TCR), а в области 4-го гипервариабельного V-домена β-цепи, содержащего маркерные последовательности Vβ-субсемейств. Например, стафилококковый экзотоксин – энтероток­син В стафилококков – связывается с α1-доменом молекулы МНС II класса антигенпрезентирующей клетки и с β1-доменом молекулы TCR, которые относятся к семей­ствам Vβ7 и Vβ8. Поэтому активационная реакция Т-лимфоцитов на САГ неспецифична в отношении лимфоидных клонов, как и реакция на обычные антигены, и в подобную реакцию вовлечены очень многие клоны определенных Vβ-субсемейств Т-хелперов. Количество активированных САГ клеток может достигать 20-30% от общей численности Т-лимфоцитов [7]. Одновременное высвобождение множеством лимфоидных клонов избыточного количества IL-2 (как следствие активации Т-лимфоцитов) чрезмерно активизирует цитокиновую сеть и моноциты/макрофаги. Далее последовательно активизируются клетки разной функциональной специализации, обладающие значительным эффекторным потенциалом и способные продуцировать различные медиаторы, для которых повышенная выработка клетками IL-2, IL-1 и TNF-α играет роль пускового фактора. Высвобождение клетками в токсических концентрациях воспалительных медиаторов различной природы, которое следует за этим, объясняет фульминантный характер воспалительной реакции после контакта с САГ. Главным инициатором последующих клеточных и тканевых повреждений (вторичных реакций альтерации) является TNF-α [15, 22, 31, 37-39], избыточная продукция которого опосредуется воздействием INF-γ на клетки-продуценты этого фактора.

В хирургических стационарах синдром токсического шока, обусловленный инфицированием пациентов S. pyogenes, проявляется выраженной лихорадкой, появлением у больных геморрагических булл и эритематозных кожных высыпаний, развитием диссеминированного внутрисосудистого свертывания и респираторного дистресс-синдрома взрослых с исходом в прогрессирующую полиорганную несостоятельность. Развитие синдрома токсического шока возможно и у больных со скудным серозным отделяемым из ран.
Неизбежным следствием чрезмерной активации лимфоцитов в отдаленные сроки после взаимодей­ствия с САГ любого происхождения, в том числе с бактериальными, оказывается их глубокая анергия, которая прежде всего характерна для Т- и В-лимфоцитов [37, 59]. Из циркуляции исчезают также специфические иммуноглобулины широкого репертуара специфичностей, которые перекрестно связываются САГ, продуктами аутолиза тканей и другими токсическими субстанциями.
Бактериальные САГ, проявляя свойства поликлональных и одновременно независимых от Т-лимфоцитов активаторов иммунного ответа, также взаимодействуют с циркулирующими сывороточными иммуноглобулинами и поверхностными иммуно­глобулиновыми рецепторами В-лимфоцитов. Бактериальные САГ могут активировать В-лимфоциты и опосредованно, вовлекая в процесс активации Т-хелперные лимфоциты широкой специфичности. При этом вовлечение в активационный процесс аутореактивных В-лимфоцитов, которое в этом случае является неизбежным следствием общей поликлональной активации лимфоцитов, сопровождается срывом аутотолерантности, иммунным повреждением клеток и тканей, что может приводить и к клиническим проявлениям факта аутоиммунной агрессии.
В качестве агентов, нейтрализующих САГ, наиболее активны иммуноглобулины и С-реактивный белок (CRP) [17]. Выработка больших количеств специфических антител возможна только при адаптивном иммунном ответе, что требует значительного времени (от 7 до 14 сут), а суммарная связывающая способность постоянно присутствующих в циркуляции неспецифических иммуноглобулинов невелика, поэтому основная роль в нейтрализации биологической активности САГ на ранних этапах инициируемых ими шоковых реакций принадлежит CRP.

Тяжелый сепсис и дисбаланс цитокиновой регуляции

У больных с тяжелым сепсисом дисбаланс цитокиновой регуляции может наблюдаться в отношении цитокинов всех функциональных групп (медиаторов доиммунного воспаления; регуляторов активации, пролиферации и дифференцировки лимфоцитов; регуляторов иммунного воспаления; факторов роста клеток – предшественников гемопоэза) и проявляться нарушением соотношения цитокинов с про- и противовоспалительными эффектами [2, 9, 10, 19, 39, 40, 48, 51, 55-57]. Наличие дисбаланса цитокинов именно этого типа было выявлено [20] при одномоментном исследовании уровня наиболее значимых цитокинов в циркулирующей крови больных с тяжелым сепсисом, развившимся как послеоперационное (или посттравматическое осложнение) у больных хирургического профиля и пострадавших от травм (табл. 1).
Пристального внимания заслуживает тот факт, что в системном кровотоке больных с сепсисом не наблюдали постоянного повышения уровня классических «провоспалительных» цитокинов – TNF-α и IL-1β. Напротив, уровень TNF-α в системной циркуляции был снижен в четыре раза (по данным, полученным в другом исследовании, – в три [2]). Тенденция к резкому повышению концентрации в плазме крови является характерной для цитокинов с противовоспалительной (иммуносупрессивной) активностью: IL-1Ra, IL-6, IL-10 и MIP-1β. Значительно увеличенным по отношению к норме оказался также уровень циркулирующих факторов активации процессов кроветворения: G-CSF и GM-CSF. Эти данные согласуются с ранее опубликованными, свидетельствующими о фазовых колебаниях уровня циркулирующих цитокинов у больных с сепсисом в зависимости от фазы септического процесса [34, 39, 40, 48, 51, 55-58]. Интересны результаты клинического исследования [16], в котором методом ИФА изучали нарушения цитокиновой регуляции у тяжело травмированных пациентов (100 пострадавших с тяжестью травмы по шкале ISS более 35 баллов).
Нарушения цитокиновой регуляции исследовали в динамике посттравматического периода (1-е-3-и сутки – острый период и период относительной стабилизации жизненно важных функций; 4-7-е сутки – ранний срок периода максимальной вероятности развития осложнений; 8-10-е сутки – поздний срок периода максимальной вероятности развития инфекционных осложнений). Пострадавшие с тяжелой сочетанной травмой были рандомизированы на две клинические группы по критерию отсутствия или, напротив, наличия признаков синдрома полиорганной дисфункции (СПОД), которые позволяли установить диагноз полиорганной недостаточности (ПОН): 1-я группа – пострадавшие без ПОН (30 лиц), 2-я группа – травмированные с ПОН (70 пациентов).
Во время течения травматической болезни между указанными клиническими группами имелись существенные различия не только относительно уровня циркулирующих цитокинов, но и способности мононуклеарных клеток к их продукции. Также кардинально различались показатели летальности.
При крайне тяжелой травме формирование и течение травматической болезни у пострадавших без ПОН характеризовались следующими особенностями цитокиновой регуляции. Были отмечены изначально высокие уровни в системной циркуляции провоспалительных (TNF-α, IL-1, IL-6, IL-8) и иммуносупрессорных-противовоспалительных (IL-4, IL-10) цитокинов, а также растворимых рецепторных антагонистов (IL-1-Ra, IL-6-Ra) провоспалительных цитокинов. Концентрация IFN-γ в системной циркуляции у по­страдавших, отнесенных к этой клиниче­ской группе, оказалась наивысшей в ранние сроки от момента травмы (1-е-3-и сутки). В последующем на протяжении всего посттравматического периода (до 12 сут) уровни всех изученных цитокинов в плазме этих пациентов неуклонно и прогрессивно снижались, что свидетельствовало о регрессии системной воспалительной реакции (СВР) у подобных пострадавших и отсутствии регуляторной основы для формирования общей иммунодепрессии.
Цитокиновый статус у пострадавших с политравмой той же степени тяжести, осложненной в динамике посттравматического периода развитием посттравматического сепсиса с признаками СПОД (тяжелый сепсис), был иным на протяжении всего указанного периода и характеризовался сохраняющимися высокими уровнями провоспалительных цитокинов и неуклонным ростом концентрации в системной циркуляции регуляторных факторов с иммуносупрессорной активностью. Уровень пептидных медиаторов с иммуносупрессорной активностью и растворимых рецепторных антагонистов провоспалительных цитокинов был наивысшим на 8-10-е сутки от момента травмы. К этому сроку (период максимального риска развития инфекционных осложнений) в системной циркуляции у подобных пациентов в наибольшей степени возрастали концентрации рецепторных антагонистов провоспалительных цитокинов. Так, уровень IL-1-Ra был более чем в 2 раза выше, чем у пациентов без признаков СПОД. Рост концентрации в системной циркуляции IFN-γ у этих пациентов существенно запаздывал и достигал максимальных значений лишь к 4-7-м суткам. Эти данные должны расцениваться как проявления выраженной регуляторной иммуносупрессии.

Вероятно, соотношение IL-1-Rа/TNF-α наиболее адекватно характеризует взаимоотношение иммунодепрессивной и воспалительной регуляторных программ, реализуемых на уровне иммунной системы в целом. Оно является важным показателем цитокиновой дезрегуляции, повышаясь при нарастании иммунных расстройств, сопутствующих тяжелому сепсису.
В качестве другого интегративного критерия дез­регуляции может рассматриваться соотношение IL-10/IFN-γ. Значение этого индекса также повышалось при тяжелом сепсисе, что коррелировало со степенью выраженности полиорганной дисфункции [9-11, 14]. Это соотношение концентраций циркулирующих в системном кровотоке цитокинов помимо интегральной характеристики соотношения иммунодепрессивной и иммуноактивационной (но уже при реализации стратегии адаптивного иммунитета) регуляторных программ имеет и прямое отношение к балансу Тh2- и Th1-субпопуляций T-лимфоцитов, обеспечивающих преимущественный путь (гуморальный или клеточный) активации адаптивной составляющей иммунитета. Оба индекса могут с успехом использоваться как критерии диагностики выраженности цитокиновой дезрегуляции при тяжелом сепсисе, а также при мониторировании эффективности проводимой иммуноориентированной терапии.
У пострадавших от политравмы без септических осложнений на протяжении 10 сут посттравматического периода было отмечено сохранение мононуклеарными клетками способности к высокой спонтанной продукции как провоспалительных, так и противовоспалительных цитокинов.
Развитие тяжелого посттравматического сепсиса (сепсис+ПОН) сопровождалось неуклонным снижением способности мононуклеарных клеток (по спонтанной секреции цитокинов мононуклеарами) продуцировать провоспалительные цитокины и ростом продукции цитокинов с иммуносупрессорной активностью, а также растворимых рецепторных антагонистов провоспалительных цитокинов. На 8-10-е сутки посттравматического периода осложненное течение травматической болезни (сепсис+ПОН) сопровождалось глобальным снижением способности мононуклеарных клеток продуцировать все изученные провоспалительные цитокины в ответ на воздействие митогенов. У этих пострадавших уровни индуцированной продукции основных провоспалительных цитокинов были более низкими, чем концентрации спонтанной продукции тех же цитокинов в тот же срок наблюдения. Эти изменения в индуцированной продукции цитокинов у пациентов с тяжелым посттравматическим сепсисом свидетельствовали о нарушении процессов активации мононуклеаров и истощении цитокинпродуцирующей функции иммунных клеток [16].
О цитокиновой дезрегуляции и сопутствующей дезинтеграции иммунной системы при сепсисе свидетельствуют и низкие уровни интеграционно-регуляторных цитокинов IL-2, IFN-γ в системной циркуляции, а также снижение их продукции мононуклеарными клетками у больных с сепсисом [52]. Эти показатели необходимо принимать во внимание при характеристике дисбаланса цитокинов. Снижение активационной продукции IL-2 и IFN-γ (в особенности, если оно будет сочетаться с низкими уровнями цитокинов в системной циркуляции) является более информативным критерием дисбаланса цитокиновой регуляции по сравнению с их спонтанной продукцией у пациентов с тяжелым посттравматическим сепсисом.
Показатели летальности пострадавших, не имеющих и имеющих описанные выше признаки регуляторной иммуносупрессии, существенно различались. В 1-й клинической группе (без иммуносупрессии) летальность составила 16,6%, а во 2-й (тяжелый сепсис, сопровождающийся выраженной иммуносупрессией) – 64,2%.

Результаты изучения уровней основных цитокинов в системной циркуляции у пострадавших с тяжелой сочетанной травмой и данные, полученные при оценке способности мононуклеарных клеток таких пациентов к продукции цитокинов, свидетельствуют о формировании у больных с признаками ПОН выраженной регуляторной иммуносупрессии, а также о развитии глубокой анергии мононуклеарных клеток. Эти составляющие общей иммунодепрессии выражены уже в ранние сроки травматической болезни (то есть на протяжении острого периода и периода относительной стабилизации жизненно важных функций). В позд­ние сроки от момента травмы (период максимальной вероятности развития инфекционных осложнений) выраженная регуляторная иммуносупрессия, а также анергия мононуклеарных клеток становятся ведущими механизмами формирования и углубления системной иммунодепрессии как типового звена патогенеза травматической болезни [11, 16]. Это объясняет столь высокую частоту развития посттравматического сепсиса у пострадавших с политравмой и резко повышает вероятность летального исхода.
Оценка в условиях in vitro уровня спонтанной и активационной продукции мононуклеарными клетками различных цитокинов у больных с хирургическим сепсисом [23] также выявила значительную гетерогенность превалирующих тенденций их продукции. По результатам оценки уровня секреции цитокинов мононуклеарами, всех больных с сепсисом по отношению к продукции оппозитных цитокинов (учитывалась превалирующая биологическая активность соответствующих медиаторов) можно сгруппировать следующим образом: 43,7% пациентов – спонтанная продукция IFN-γ снижена, 50% – сохранена, 6,3% – повышена; 50% больных – спонтанная продукция IL-10 повышена, 50% – сохранена и ни у одного из обследованных – не снижена. При низкой пролиферативной активности мононуклеаров сниженной оказалась и продукция IL-2.

У большинства больных с проявлениями Т-клеточной анергии, которая является важным механизмом развития общей иммунодепрессии, активационная продукция как относящихся к интеграционно-регуляторным и колониестимулирующим факторам (IL-2, IFN-γ, GM-CSF, IL-4) цитокинов, так и классического провоспалительного цитокина (TNF-α) оказалась значительно сниженной. Для таких пациентов характерно снижение не только активационной, но и спонтанной продукции интеграционно-регуляторного цитокина – IFN-γ.

Совокупность основных патологических процессов, лежащих в основе иммунопатогенеза сепсиса, которые изначально запускаются при генерализации инфекционного процесса, а затем приобретают черты неуправляемости и новой сущности, и их причинно-след­ственные взаимосвязи иллюстрирует рис. 6.
Таким образом, наиболее часто сепсис развивается в том случае, когда на фоне преобладания в системной циркуляции цитокинов с иммуносупрессорной (противовоспалительной) активностью и одновременно общего высокого уровня циркулирующих колониестимулирующих факторов в системный кровоток выходят все новые и новые популяции недостаточно зрелых и мало дифференцированных клеток. Незрелые клетки активно рекрутируются из костного мозга для восполнения количества убывающих из-за некроза и апоптоза зрелых клеток. Эти клетки обладают низкой функцио­нальной активностью и не способны к выполнению как регуляторных, так и эффекторных функций, что усугубляет общую клеточную ареактивность, которая оказывается важным патогенетическим компонентом системной иммунодепрессии. Общую иммунодепрессию усугубляют различные иммуносупрессорные регуляторные воздействия, которые реализуются как в отношении клеток естественной резистентности, так и иммунокомпетентных клеток и осуществляются в соответствии с механизмами антиген-специфической и антиген-неспецифической иммуносупрессии.

Значение дисбаланса цитокинов и недостаточной продукции эндогенного IL-2 в патогенезе дисфункции иммунной системы при тяжелом сепсисе

Ранее было установлено, что при тяжелых формах хирургических инфекций формируется и нарастает дисфункция иммунной системы [9, 11, 13, 23]. Эта дисфункция в условиях генерализации инфекции и эндо(ауто)токсикоза приводит к полной дезорганизации иммунной системы [29] и выраженной иммунодепрессии, которая прежде всего касается клеточных звеньев иммунореактивности. Данное утверждение справедливо как в отношении элементов естественной резистентности, отвечающих за врожденный иммунитет, так и в отношении компонентов антиген-специфического или приобретенного иммунитета. Формирующиеся при этом функциональные и структурно-морфологические дисбалансы как в системе цитокиновой регуляции, так и в компонентах иммунной системы в целом могут проявляться уменьшением количества иммунокомпетентных клеток, их функциональной несостоятельностью (анергией), повышенной или сниженной продукцией эффекторных и регуляторных молекул, а также аномальной экспрессией молекул клеточной адгезии [10]. Большое значение имеет общая выраженность и конкретные варианты дисбаланса в системе цитокиновой регуляции. Различные варианты дисбаланса могут наблюдаться в отношении разных групп пептидных медиаторов цитокиновой сети, классифицированных по критерию их интегральной функциональной активности. Ключевое значение в предопределенности клинического исхода при тяжелом сепсисе имеет выраженность общей иммунодепрессии.
Каковы конкретные механизмы развития иммунодепрессии при тяжелом сепсисе? Моноциты и другие клетки (субпопуляции Т-лимфоцитов, В-лимфоциты, NK-клетки) в условиях избыточной антигенемии, эндотоксикоза и активации экзотоксинами, энтеротоксинами, продуктами распада тканей, а также компонентами системы комплемента продуцируют мощные эндогенные иммуносупрессорные факторы и иммунодепрессанты (например простагландин Е2) [10, 25, 32, 33, 42, 45, 51]. Указанные факторы подавляют пролиферацию Т-лимфоцитов, нарушают клеточную регуляцию выработки IL-2, а также экспрессию его рецептора [52]. Из-за этого резко снижается продукция эндогенного IL-2, индуцируется анергия и апоптоз Т-лимфоцитов-хелперов [54, 59]. Затем возникает и углубляется лимфопения, которая усиливает неблагоприятные последствия субпопуляционного дисбаланса лимфоцитов с разной функциональной специа­лизацией. Названные механизмы становятся значимыми факторами дезорганизации всей системы иммунитета. Нарастает также функциональная несостоятельность клеток естественной резистентности и антигенпредставляющих клеток. Иммунная система теряет способность противостоять как патогенным, так и нозокомиальным микроорганизмам.
С другой стороны, цитокиновый дисбаланс, сопровождающийся избыточной продукцией основных провоспалительных цитокинов (TNF-α, IL-1, IL-6), и неадекватное функционирование плазменных полипептидных систем каскадного протеолиза могут привести к развитию бактериально-токсического шока и тяжелых органных дисфункций, а затем и полиорганной несостоятельности. При этом еще более нарастает дисфункция иммунной системы, являющейся важнейшим компонентом единой системы регуляторной интеграции. Очевидно, что в формировании и углублении описанной выше дисфункции иммунной системы существенное значение имеет дефицит продукции эндогенного IL-2 [10, 52].
Основными клетками – продуцентами эндогенного IL-2 являются активированные CD4-позитивные Т-хелперные лимфоциты 1 типа (Th1-клетки). Данные клетки обеспечивают 90% продукции эндогенного IL-2. Th0-лимфоциты также могут в больших количествах продуцировать IL-2 и одновременно в небольших – оппозитные Т-клеточные цитокины, присущие как Th1-, так и Th2-клеткам. В продукции IL-2 участ­вуют также CD8-позитивные Т-киллерные лимфоциты (CTL-клетки). Экспрессия гена IL-2 происходит одновременно с активацией клетки, достигает максимума через 8-16 ч и прекращается через 24 ч. IL-2 индуцирует пролиферацию клеток за счет эффекта преодоления «точки рестрикции» между фазами клеточного цикла G1a и G1b. Секреция IL-2 выявляется через 3-4 ч после стимуляции клеток-продуцентов, достигает максимума через 8-12 ч и прекращается через 24 ч. После иммунизации синтез IL-2 в организме достигает максимума через 1-3 сут и сохраняется на высоком уровне в течение 12 сут. У здоровых людей имеются сывороточные ингибиторы IL-2.
Спектр известных биологических эффектов IL-2 в отношении компонентов иммунной системы достаточно широк и разнообразен. Этому цитокину присущи как прямые, так и опосредованные эффекты. Как фактор иммунобиологической регуляции, эндогенный IL-2 определяет тип и длительность ответа иммунной системы на антигены. Реализуется эта роль посредством контроля со стороны IL-2 за процессами пролиферации, дифференцировки и выживаемости клеток, несущих рецепторы к специфичному антигену и к IL-2. В цитокиновой регуляции функций клеток-мишеней задейст­вованы ауто-, пара- и эндокринный механизмы.
Несомненно, что главная функция IL-2 состоит в стимуляции пролиферации и дифференцировки клеток, принимающих участие в формировании адаптивного иммунитета посредством клональной (избирательной) активации иммунного ответа на конкретный антиген. IL-2 является фактором роста и дифференцировки Т-лимфоцитов и NK-клеток. Помимо воздействия на пролиферацию и дифференцировку указанных клеток, IL-2 принимает участие в регуляции координированного функционирования различных факторов и механизмов врожденного и приобретенного иммунитета, в частности острофазного (преиммунного) и адаптивного (специфического) ответа иммунной системы.
IL-2 самостоятельно (без стимулирующего антигенного воздействия) активирует Т-лимфоциты и NK-клет­­ки с высокоаффинными (Т-лимфоциты) и промежуточными по аффинности (NK-клетки) рецепторами к IL-2. Однако большинство его эффектов связано с воздействием на предварительно активированные антигеном клетки. Главный эффект в отношении Т-лимфоцитов – индукция пролиферации.

По некоторым данным, в ответ на прямое воздей­ствие IL-2 способны пролиферировать даже предшественники Т-лимфоцитов. IL-2 непосредственно усиливает и экспрессию гена α-цепи своего рецептора.
Если рассмотреть значение других цитокинов в регуляции уровня экспрессии рецептора к IL-2, то наи­более значимо усиливает экспрессию рецептора к IL-2 на чувствительных клетках INF-γ, который вырабатывается Th1-клетками [44]. Следовательно, совместно с другими «подстраивающими» (интеграционно-регуляторными) цитокинами IL-2 будет обеспечивать выбор «золотой середины» между типами иммунореактивности, связанными с регуляторными эффектами Th1- и Th2-субпопуляций Т-лимфоцитов. В итоге это определяет оптимизацию всей стратегии развития иммунного ответа. Существенную роль играет IL-2 также в процессах, противодействующих формированию и углублению общей иммунодепрессии.
Кроме его эффектов как ростового фактора для всех без исключения Т-лимфоцитов, IL-2 избирательно активирует дифференцировку Th1-субпопуляции Т-клеток и служит дифференцировочным фактором для Т-киллеров. Этот тип воздействия IL-2 на иммунную систему проявляется позже, чем ростовой эффект, и для его реализации необходимо участие других цитокинов: IL-4, 6, 7, 12.
Последствия активационного воздействия IL-2 на иммунную систему весьма разнообразны. Указанный цитокин способствует проявлению функциональной активности субпопуляции Т-хелперных клеток, активно продуцирующих INF-γ, а также препятствует развитию толерантности к антигенам, в ряде случаев «отменяя» уже сформировавшуюся иммунную «терпимость». IL-2 действует также на предварительно активированные антигеном В-лимфоциты и усиливает синтез плазматическими клетками иммуноглобулинов M, G и A классов. Присутствие IL-2 обязательно также для регуляции переключения синтеза антител. Его воздействие в ряде случаев позволяет обойти Ir-генный контроль процесса антителообразования. Очень важный типовой эффект IL-2 состоит в снижении уровня спонтанного и активированного апоптоза. Данный эффект принципиален, прежде всего, для сохранения пула Т-лимфоцитов-хелперов.
Важным является также то обстоятельство, что Т-лимфоцит воспринимает IL-2 и как пролиферативный, и как дифференцировочный сигналы. Следовательно, эффекты воздействия IL-2 на клетки, находящиеся в разных стадиях клеточной дифференцировки (антигеннезависимая и антигензависимая стадии) могут быть различны. После первичного иммунного ответа IL-2 способствует формированию популяции Т-клеток памяти. Вероятно, возможна избирательная (клональная) активация тех клеток, которые уже стимулированы специфическим антигеном. Основной смысл этого утверждения сводится к тому, что IL-2, в принципе, способен избирательно (то есть клонально) активировать те лимфоциты, которые несут рецепторы к специфическому антигену.
Как правило, NK-клетки первыми среди всех клеток-мишеней отвечают своей активацией на избыточную продукцию IL-2, так как данный тип лимфоцитов постоянно экспрессирует β-цепь рецептора к IL-2. При воздействии IL-2 на зрелые NK-клетки увеличивается их цитотоксическая активность и расширяется спектр цитотоксических эффектов на разные клеточные мишени.
IL-2 непосредственно воздействует также на моноциты, экспрессирующие на плазмолемме β-, γ-димер рецептора IL-2. Экспрессию рецептора средней аффинности к этому цитокину на моноцитах усиливают IFN-γ и эндотоксин – ЛПС грамотрицательных микроорганизмов, что повышает восприимчивость моноцитов к IL-2. Описано непосредственное воздействие IL-2 и на антигенпрезентирующие клетки различных тканей. При этом активация мононуклеарных фагоцитов сопровождается возрастанием интенсивности респираторного взрыва и оптимизацией процесса переработки и презентации антигенов.

Кроме того, IL-2 в условиях in vitro способствует дифференцировке отдельных NK-клеток, экспрессирующих высокоаффинный рецептор к этому цитокину, в лимфокин-активированные киллерные клетки (LAK-клетки), отличающиеся высокой цитолитиче­ской активностью и широким спектром возможных мишеней, а также интенсифицирует их пролиферацию.
IL-2 активирует процессы репарации и регенерации тканей. Чрезвычайно важна биологическая активность IL-2, связанная с его участием в механизмах, обеспечивающих сопряженную работу системы регуляторной интеграции: иммунной, эндокринной, нервной.
Таким образом, представления о многогранности биологической активности IL-2 позволяют понять, почему в условиях его недостаточной эндогенной продукции развиваются разнообразные иммунные нарушения и расстройства в системе интегративной регуляции. Эти расстройства оказываются также существенным компонентом дисфункции иммунной системы в целом, а не только некоторых типов иммунокомпетентных клеток.

Общая депрессия иммунной системы при генерализованных формах инфекционных осложнений: патогенетические звенья и механизмы

Общая (системная) депрессия иммунной системы при сепсисе, тяжелом сепсисе и септическом шоке многофакторна и является результатом двух патогенетических составляющих: неспецифической и специфической иммунодепрессии. Иммуносупрессорные факторы и механизмы общей иммунодепрессии воздействуют как на систему врожденного (конституционного) иммунитета (эндотоксиновая толерантность моноцитов, анергия других фагоцитирующих клеток) [10], так и на систему приобретенного (адаптивного) иммунитета («иммунопаралич» В-лимфоцитов, анергия Т-клеток) [23, 25, 32, 54, 59]. В роли факторов иммуносупрессии могут выступать как специфиче­ские (избыток антигена, супрессорные факторы специфичных лимфоидных клонов) [45], так и неспецифические регуляторные молекулы (глюкокортикостероиды, простагландины, трансформирующий ростовой фактор-β (TGFβ) [25, 33, 45, 54], цитокины (IL-4, IL-6, IL-10 и др.) [16, 19, 40, 42, 48, 52, 56-58] и их рецепторные антагонисты (IL-1-Ra, TNF-R) [8, 30, 51], а также клетки (B- и Т-лимфоциты с функциональной активностью клеток-супрессоров) [23] (табл. 2).
Роль различных факторов и механизмов развития иммунодепрессии на разных фазах септического процесса и их вклад в формирование несостоятельности иммунной системы у каждого конкретного пациента с сепсисом могут быть различными. Однако именно общая иммунодепрессия и сопутствующая дезорганизация систем иммунореактивности лежат в основе невозможности адекватного противостояния иммунной системы диссеминированию инфекционного начала и объясняют невозможность выполнения иммунной системой функции регулирования интенсивности и мас­штаба генерализованной воспалительной реакции.
Общая иммунодепрессия является одним из самых существенных звеньев патогенеза дисфункции иммунной системы как компонента ПОН, в особенно­сти поздней (инфекционной или септической) ее формы [9, 10]. Механизмы и факторы, способствующие развитию и углублению общей иммунодепрессии, при сепсисе могут иметь различное значение на протяжении разных фаз развития септического процесса.
Не менее важно то, что общая иммунодепрессия при сепсисе вовсе не является компенсаторным ответом системы гомеостаза организма на СВР (так называемый CARS – компенсаторный противовоспалительный ответ [28]). Системная иммунодепрессия – самостоятельное и чрезвычайно важное звено патогенеза сепсиса. Более того, не будет преувеличением утверждение, что иммунодепрессия является обязательным условием генерализации инфекции. Именно при выраженной общей иммунодепрессии, когда утрачиваются сдерживающие функции барьеров иммунореактивно­сти, компоненты условно-патогенной флоры, реа­лизуя акт инвазии, преодолевают защитные барье­ры и проявляют свой патогенный потенциал. Сепсис является клиническим выражением «бунта» эндогенной симбиотической флоры, и этот фатальный для макроорганизма процесс ничем не сдерживается.
В патогенезе общей иммунодепрессии представлены как компоненты и звенья, взаимосвязанные с СВР, так и самостоятельные, однако не менее важные звенья и механизмы, которые никоим образом не могут трактоваться как «ответ на СВР». Общая иммунодепрессия не может быть системным ответом на другой системный ответ. При генерализованных формах инфекционных осложнений эти системные патологические процессы развиваются параллельно. Причинно-следственные взаимосвязи при развертывании указанных патологических процессов в будущем должны стать предметом глубокого и непредвзятого анализа, как, например, в исследованиях  Е.Ю. Гусева и соавт. (2001, 2007, 2008) [3, 4, 22].

Литература
1.    Бочоришвили В.Г., Бочоришвили Т.В. Новая иммунологическая концепция сепсиса и ее клиническое значение // Int. J. Immunorehabilitation. – 1997. – № 6. – С. 20-26.
2.    Гринёв М.В., Громов М.И., Комраков В.Е. Хирургический сепсис. – СПб. – М. – 2001. – 350 с.
3.    Гусев Е.Ю., Черешнев В.А., Юрченко Л.Н. Системное воспаление с позиции теории типового патологического процесса //Цитокины и воспаление. – 2007. – № 4. – С. 9-21.
4.    Гусев Е.Ю., Юрченко Л.Н., Черешнев В.А., Зотова Н.В. Методология изучения системного воспаления // Цитокины и воспаление. – 2008. – Т. 7, № 1. – С. 15-23.
5.    Ерюхин И.А., Шашков Б.В. Эндотоксикоз  в хирургической клинике. – СПБ.: «Логос», 1995. – 304 с.
6.    Ефименко Н.А., Гучев И.А., Сидоренко С.В., Руднов В.А. Сепсис и тяжелые инфекции // В кн.: Инфекции в хирургии. Фармакотерапия и профилактика: монография. – Смоленск, 2004. – С. 182-218.
7.    Иммунология и аллергология (цветной атлас): учебное пособие для студентов медицинских вузов / Под ред. А.А. Воробье­ва, А.С. Быкова, А.В. Караулова – М.: Практическая медицина, 2006. – 288 с.
8.    Ковальчук Л.В., Соболев Б.Н., Ганковская Л.В., Юдин Л.В. Анализ молекулярного взаимодействия в системе: IL-lbeta-IL-1 Ra-IL-IR //Иммунология. – 2001. – № 1. – С. 6-10.
9.    Козлов В.К., Винницкий Л.И. Дисфункция иммунной системы в патогенезе сепсиса // Общая реаниматология. –  2005. – Т. 1, № 4. – С. 65-76.
10.    Козлов В.К. Сепсис: Этиология, иммунопатогенез, концепция современной иммунотерапии. – К.: «АННА-Т», 2007. – 296 с.
11.    Козлов В.К. Дисфункция иммунной системы в патогенезе посттравматического сепсиса // В кн.: Политравма: травматиче­ская болезнь, дисфункция иммунной системы, современная стратегия лечения / Под ред. Е.К. Гуманенко и В.К. Козлова. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. – С. 253-312.
12.    Козлов В.К. Сепсис, тяжелый сепсис, септический шок как смысловые и клинические категории (общая методология диаг­ностики) // Клiнiчна iмунологiя. Алергологiя. Iнфектологiя. – 2008. – № 2 (13). – С. 39-50.
13.    Козлов В.К. Сепсис: патогенез тяжелого сепсиса. Роль дисфункции иммунной системы // Клiнiчна iмунологiя. Алергологiя. Iнфектологiя. – 2008. – № 6 (17). – С. 16-22.
14. Лазанович В.А., Смирнов Г.А., Маркелова Е.В. и др. Рон­колейкин в лечении септических больных // Мед. иммунология. – 2000. – Т. 2, № 2. – С. 224.
15.    Мальцева Л.А., Усенко Л.В., Мосенцев Н.Ф. Сепсис: эпидемиология, патогенез, диагностика, интенсивная терапия / под общей ред. чл.-корр. НАН и АМН Украины, проф. Л.В. Усенко. – Д.: АРТ-ПРЕСС, 2004. – 160 с.
16.    Малыш И.Р., Козлов В.К., Згржебловская Л.В. Профиль цитокинов в динамике посттравматического периода у пострадавших c тяжелой политравмой // Украин. журнал экстремальной медицины. – 2005. – Т. 6, №  3. – С. 66-77.
17.    Назаров П.Г. Реактанты острой фазы воспаления. – СПб.: Наука, 2001. – 423 с.
18.    Останин А.А., Леплина О.Ю., Тихонова М.А. и др. Хирургический сепсис. Часть 1. Иммунологические маркеры системной воспалительной реакции // Вестн. хирургии. – 2002. – Т. 161, № 3. – С. 101-107.
19.    Останин А.А., Леплина О.Ю., Тихонова М.А. и др. Цитокин-опосредованные механизмы развития системной иммуносупрессии у больных с гнойно-хирургической патологией // Цитокины и воспаление. – 2002. – Т. 1,  № 1. – С. 38-44.
20.    Останин А.А., Леплина О.Ю., Шевела Е.Р. и др. Оценка цитокинового профиля у больных с тяжелым сепсисом методом проточной флюориметрии (Bio-Plex-анализа) // Цитокины и воспаление. – 2004. – Т. 3, № 1. – С. 20-27.
21.    Хирургические инфекции: Практическое руководство / под ред. И.А. Ерюхина, Б.Р. Гельфанда, С.А. Шляпникова. Издание 2-е, переработанное и дополненное. – М.: Литера, 2006. – 736 с.
22.    Черешнев В.А., Гусев Е.Ю. Иммунология воспаления: роль цитокинов // Мед. иммунология. – 2001. – Т. 3, № 3. – С. 361-368.
23.    Черных Е.Р., Курганова Е.В., Сенюков В.В. и др. Цитокин-зависимые механизмы Т-клеточных дисфункций при хирургиче­ском сепсисе // Цитокины и воспаление. – 2005. – Т. 4, № 2. – С. 45-53.
24.    Bauer G. Reactive oxygen and nitrogen species: Efficient, selective, and interactive signals during intercellular induction of apoptosis //Anticancer Res. – 2000. – Vol. 20. – P. 4115-4139.
25.    Betz M., Fox B.S. Prostaglandin E2 inhibits production of T1 lymphokines but not T2 lymphokines // J. Immunol. – 1991. – Vol. 146. – P. 108.
26.    Beutler B., van Huffel C. Unraveling function in the TNF ligand and receptor families // Science. –  1994. – Vol. 264, N 5159. – P. 667-668.
27.    Bingisser R., Stey C., Weller M. et al. Apoptosis in human alveolar macrophages is induced by endotoxin and is modulated by cytokines //Amer. J. Respir. Cell Mol. Biol. – 1996. – Vol. 15. – P. 64-70.
28.    Bone R.C. Sir Isaac Newton, sepsis, SIRS and CARS // Crit. Care Med. – 1996. – Vol. 24. – P. 1125-1129.
29-59: список литературы находится в редакции