Сучасні погляди на патогенез і лікування хронічної кропив’янки

    Нині одними з найпоширеніших захворювань шкіри є алергодерматози. Стійка тенденція до зростання їх частоти протягом останніх років зберігається на всій території України, що пов’язують передусім з несприятливими екологічними чинниками, низькою якістю питної води та їжі, неконтрольованим застосуванням лікарських засобів і токсичних побутових хімічних речовин тощо [1].
    З одного боку, в основі їх розвитку лежать загальні закономірності алергійного процесу, з іншого – в разі кожного з клінічних проявів алергодерматозів спостерігають характерні морфологічні особливості ураження шкіри. Тому ця група захворювань актуальна як для дерматологів, так і для алергологів, і сімейних лікарів.
    Алергодерматози становлять одну з найважливіших проблем практичної медицини. За даними закордонних авторів, близько 25% хворих, які щодня звертаються за консультативною допомогою, страждають на те чи інше алергійне захворювання, що супроводжується шкірними проявами. Частота алергодерматозів становить у середньому 20% випадків серед усіх алергійних захворювань [2]. У дитячому віці алергодерматози посідають перше місце – 50-66% усіх форм алергійних захворювань, серед яких переважає атопічний дерматит [3].
    Одним з основних симптомів алергодерматозу є свербіж. У відповідь на нього виникають розчухи, що посилює ураження шкіри та суттєво підвищує вірогідність розвитку піодермії. Свербіж призводить до порушення сну та розвитку невротичного стану. Через те що свербіж значно впливає на якість життя, більшість пацієнтів оцінюють тяжкість свого захворювання саме за інтенсивністю цього симптому, а не вираженістю шкірних проявів.
    Кропив’янка – один з алергодерматозів групи поліетіологічних захворювань, основним симптомом яких є уртикарні елементи на шкірі. Для всіх видів кропив’янки характерний загальний патогенетичний механізм – підвищення проникності судин мікроциркуляторного русла і гострий розвиток набряку в ділянці, що оточує ці судини. В разі поширення ураження на глибокі шари дерми та підшкірну жирову клітковину, а також на підслизові оболонки розвивається ангіоневротичний набряк (набряк Квінке). Поширеність захворювання в популяції коливається від 15,5 до 31% [4].
    Кропив’янка є своєрідною, частіше алергійною, реакцією на різні подразники і може бути єдиним проявом патологічного процесу або однією з ознак якого-небудь захворювання. З урахуванням перебігу виділяють гостру та хронічну кропив’янку.

    Причину гострої кропив’янки вдається встановити в половини пацієнтів. У більшості випадків в основі патогенезу цієї форми захворювання лежать ІgЕ-опосередковані реакції, а основними чинниками є продукти та лікарські засоби, рідше – укуси комах, холод, сонячне світло, тепло. На гостру форму кропив’янки частіше страждають особи молодого віку.
    Поширеність хронічної кропив’янки становить 0,1% у популяції. На неї страждають переважно особи працездатного віку, дебют захворювання частіше припадає на друге і четверте десятиліття життя [4].
    Раніше вважали, що хронічна кропив’янка в 80-95% випадків є ідіопатичною. Останнім часом етіологію та патогенез цього захворювання переглянуто. У закордонній медичній літературі все рідше знаходимо термін «ідіопатична кропив’янка», уживанішим стало визначення «хронічна кропив’янка». Пов’язано це з тим, що в процесі багаторічного спостереження за хворими з раніше встановленим діагнозом «ідіопатична кропив’янка» багато дослідників виявляло автоімунний ґенез захворювання. При хронічній кропив’янці в сироватці крові пацієнтів визначають автоантитіла (ІgG) до рецепторів ІgЕ на опасистих клітинах, що мають здатність спричинювати їх дегрануляцію.
    Клінічні симптоми автоімунної кропив’янки практично не відрізняються від таких при хронічній кропив’янці, при якій зазначених автоантитіл не виявляють. Однак встановлення діагнозу автоімунної кропив’янки є вкрай важливим для визначення тактики ведення цих пацієнтів, тому що основними методами лікування, що індукують ремісію, є плазмаферез, внутрішньовенне введення імуноглобуліну, застосування циклоспорину А і глюкокортикостероїдів.

    Відомо, що автоімунні захворювання часто супроводжують хронічну кропив’янку. В 1983 р. Leynoff повідомив про високу частоту автоімунного тиреоїдиту серед пацієнтів, які страждають на хронічну кропив’янку (особливо у жінок). При цьому в сироватці крові багатьох пацієнтів можуть бути антимікросомальні антитіла, навіть якщо в них спостерігають клінічну картину еутиреозу.
    Вважають, що харчові добавки (барвники, приправи та консерванти) виконують роль етіологічних чинників при хронічній кропив’янці і реалізують свою дію через неімунологічні механізми.

    Уртикарні елементи при хронічній кропив’янці обумовлені місцевим підвищенням проникності судин шкіри, переважно післякапілярних венул. Формування пухирців при хронічній ідіопатичній кропив’янці відбувається внаслідок небажаної активації опасистих клітин шкіри, що призводить до вивільнення гістаміну й інших медіаторів. Медіатори, що вивільняються із опасистих клітин шкіри, спричинюють підвищення проникності судин шкіри, а також гіперемію і свербіж. Провідна роль у патофізіологічному механізмі хронічної кропив’янки належить гістаміну, що зберігається в гранулах опасистих клітин і вивільняється в результаті дегрануляції. Він є основним медіатором. Це підтверджено клінічною ефективністю блокаторів Н₁-гістамінових рецепторів у лікуванні хронічної кропив’янки.
    Основним клінічним симптомом кропив’янки є еритематозні сверблячі чітко відмежовані уртикарні елементи, що виступають над поверхнею шкіри, розміром від кількох міліметрів до кількох сантиметрів. Вони або є постійно, або виникають у вигляді рецидивів тривалістю понад 6 міс. Такі стійкі клінічні симптоми не становлять загрози життю пацієнта, однак можуть призводити до втрати працездатності та суттєво знижувати якість життя хворих, спричинюючи значний дискомфорт. Пацієнти скаржаться на порушення сну, повсякденної активності, розлади емоційної сфери, прагнуть суспільної ізоляції, що пов’язане з косметичними дефектами. Найбільший дискомфорт зумовлює свербіж шкіри. Результати останніх досліджень свідчать про те, що вплив симптомів хронічної кропив’янки на хворого зіставний з таким при ішемічній хворобі серця.
    У пацієнтів з хронічною кропив’янкою потрібно перевірити дію так званих 5 «І» факторів:
• Ingestants – «інджестанти», або речовини, що потрапляють в систему травлення (найпоширеніші провокувальні чинники кропив’янки). До них належать продукти, харчові добавки та ліки, наприклад антибіотики й інші препарати, які пацієнт вживає відносно недавно;
• Inhalants – «інгалянти», наприклад пилюка, пух, пилок;
• Injectants – «ін’єктанти», наприклад ін’єкції ліків, укуси бджіл, ос та інших комах;
• Infections – інфекції: бактеріальні, вірусні, грибкові, паразитарні;
• Internal diseases – внутрішні захворювання, такі як хронічні інфекції, захворювання щитоподібної залози, системний червоний вовчак [5].
З огляду на виклади, обов’язковими дослідженнями при хронічній кропив’янці є:
• клінічний аналіз крові;
• загальний аналіз сечі;
• біохімічний аналіз крові:
    • загальний білок;
    • білірубін загальний і прямий;
    • АЛТ;
    • АСТ;
    • глюкоза крові;
    • креатинін;
    • сечова кислота;
• RW, ВІЛ;
• копрограма;
• ревматологічні проби (АНФ, АТ до ДНК, СРБ, кріопреципітини);
• бактеріологічне дослідження (фекалій, матеріалу зі слизових оболонок);
• копроовоцистоскопія;
• диференційоване виявлення антитіл до антигенів ехінокока, опісторхіса, трихінели та інших паразитів;
• алергологічне обстеження:
    • алергологічний анамнез (включаючи фармакологічний і харчовий);
    • скарифікаційні шкірні тести з агонічними алергенами та внутрішньошкірні тести з інфекційними алергенами;
    • тести: холодовий (Дункан-тест), тепловий, із джгутом.
    У більшості випадків засобами першого вибору в лікуванні хворих з хронічною кропив’янкою вважають антигістамінні препарати. Вони впливають на Н₁-гістамінові рецептори післякапілярних венул шкіри, тим самим усуваючи індуковану гістаміном вазодилатацію та підвищення проникності судин. Антигістамінні препарати першого покоління (дифенгідрамін, хлоропірамін, клемастин, прометазин, мебгідролін, диметинден, ципрогептадин та ін.) є конкурентними блокаторами Н₁-рецепторів, тому зв’язування їх з рецептором відбувається швидко і має зворотний характер. Через це для досягнення основної фармакологічної дії потрібні високі дози таких препаратів, при цьому їхні побічні властивості проявляються частіше й інтенсивніше. Крім того, короткочасність дії цих лікарських засобів зумовлює багаторазове їх застосування протягом доби.
    Антигістамінні препарати першого покоління в терапевтичних дозах справляють блокувальну дію і на рецептори інших медіаторів, що пояснює пов’язані з їх застосуванням небажані побічні ефекти:
• антихолінергічна дія (зменшення екзогенної секреції, підвищення в’язкості секретів, що проявляється сухістю слизових оболонок порожнини рота, носа, горла, іноді розлад сечовипускання і погіршання зору);
• центральна холінолітична активність (седативна та снодійна дія, порушення координації рухів, запаморочення, млявість, зниження концентрації уваги, посилення дії депресантів ЦНС);
• потенціювання ефекту катехоламінів (коливання артеріального тиску);
• місцева анестезувальна дія;
• розлад функції травного тракту (нудота, блювання, діарея, втрата апетиту, неприємні відчуття в епігастральній ділянці);
• тахіфілаксія (зниження терапевтичної дії за тривалого застосування).
    Зрозуміло, що постала потреба створення антигістамінних препаратів, які б мали високу спорідненість до Н₁-рецепторів і високу селективну активність, не взаємодіючи з іншими медіаторними системами. Цієї мети було досягнуто наприкінці 70-х рр. минулого століття, коли були створені антагоністи Н₁-рецепторів нового покоління (терфенадин, цетиризин, астемізол, лоратадин, ебастин та деякі інші), які надійно блокували Н₁-рецептори, і їх можна було застосовувати 1 раз на добу.
    Багато Н₁-антагоністів останнього покоління зв’язуються з рецепторами неконкурентно. Такі з’єднання важко витіснити з рецептора, чим і пояснюється їхня тривала дія. Препарати другого покоління, на відміну від своїх попередників, не обумов­люють великої кількості побічних ефектів, зокрема не виявляють або виявляють вкрай незначний седативний вплив, не проникають через гематоенцефалічний бар’єр у терапевтичних дозах. При цьому відсутні зв’язок абсорбції із вживанням їжі і явище тахіфілаксії. Зазначені засоби почали широко застосовувати лікарі-алергологи та інші фахівці, вони стали досить популярними в усьому світі. В Україні широко відомий лоратадин, але він, як і деякі інші антигістамінні препарати другого покоління, має певні обмеження до застосування в комбінації з іншими лікарськими засобами (макроліди, кетоконазол та деякі інші). Саме тому постало питання про необхідність удосконалення препаратів і цієї групи. Більшість із них є проліками, тобто, потрапляючи в організм людини, зазнають метаболізму, і лише їх кінцеві продукти виявляють основну фармакологічну дію – здійснюють блокаду Н₁-рецепторів. Якщо з будь-якої причини метаболізм лікарського засобу виявиться порушеним, відбувається нагромадження вихідного продукту, що може мати небажані наслідки. Саме це відбулося з терфенадином і астемізолом.Ці засоби в разі перевищення рекомендованих терапевтичних доз або порушення метаболізму на тлі ураження печінки, чи поєднаного застосування препаратів, що пригнічують активність ферментів, які беруть участь у перетворенні зазначених проліків у кінцеві метаболіти, спричинювали порушення серцевого ритму (в деяких випадках аж до загибелі пацієнтів).
    Оптимальним напрямком роботи з поліпшення профілю антигістамінних препаратів є створення лікарських засобів на основі фармакологічно активних кінцевих метаболітів препаратів другого покоління. Вони мають зберегти всі переваги своїх попередників і при цьому не виявляти побічного впливу на серцево-судинну систему, а також не взаємодіяти із препаратами, що пригнічують систему цитохрому Р450. Першим антигістамінним засобом, який практично не зазнає метаболізму, став дезлоратадин (Еріус).
    На нашу думку, основними принципами лікування хронічної кропив’янки є:
• встановлення етіологічних чинників, їх усунення;
• зупинка загострення (антигістамінні засоби, глюкокортикостероїди, дезінтоксикація);
• вибір базисної терапії (антигістамінні засоби, глюкокортикостероїди, протизапальні препарати, антиоксиданти тощо);
• лікування етіологічнозначущої супутньої патології;
• проведення профілактичних заходів [6].
Критерії лікування хронічної кропив’янки антигістамінними препаратами:
• клінічна ефективність;
• безпечність.
Вони можуть бути визначені під час клінічних досліджень з участю реальних пацієнтів, а не шляхом вивчення таких сурогатних параметрів, як:
• шкірні реакції (пригнічення гіперемії і пухирів);
• зв’язування H1-рецепторів;
• результати досліджень на тваринах;
• протиалергійні ефекти;
• ефекти стабілізації опасистих клітин;
• вплив на медіатори/клітини алергійного запального каскаду.
Заходи щодо підвищення ефективності лікування:
• підвищити дозу антигістамінного препарату другого покоління, наприклад, потроїти дозу дезлоратадину;
• призначити два різні антигістамінні препарати другого покоління, наприклад левоцетиризин і цети­ризин;
• призначити антигістамінний препарат другого і пре­парат першого покоління, наприклад цетиризин і гід­роксизин.
Під нашим спостереженням перебувало 23 хворих з хронічною кропив’янкою віком від 18 до 48 років. Давність захворювання становила від 6 міс до 40 років. У таблиці наведено ймовірні причини розвитку захворювання.
Під час встановлення діагнозу хронічної кропив’янки ми використовували схему поетапного ведення пацієнтів [7] ( див. рисунок ).
Усім хворим одночасно з обмеженням причинних факторів було призначено Еріус: 5 мг 1 раз на добу протягом 36 днів.
Завдяки проведеному лікуванню у 17 хворих настала клінічна ремісія, у 6 – значне покращання. Рецидиви захворювання протягом 6 міс виникли у 8 пацієнтів.
Висновки:
    • кожен хворий на хронічну кропив’янку потребує детального обстеження для визначення й елімінації етіологічного чинника;
    • застосування Еріусу є високоефективним в лікуванні хронічної кропив’янки.
Література
1.    Каденко О.А. Досвід застосування комбінації препаратів Сонапакс та Кловейт у лікуванні хронічних, часто рецидивуючих та резистентних до лікування алергодерматозів // Дерматовенерология, косметология, сексопатология. – 2006. – № 3-4. – С. 225-229.  
2.    Ильина Н.И., Феденко Е.С. Кожные проявления аллергии // Физиология и патология иммунной системы. – 2004. – № 2. – С. 125-134.
3.    Балаболкин И.И. Современная концепция патогенеза и терапии атопического дерматита у детей // Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармакологии. – М.: Медицина, 1998. – С. 113-119.
4.    Современная наружная терапия дерматозов / Под ред. Н.Г. Короткого. – Тверь: Губернская медицина, 2001. – С. 5-10, 85-99.
5.    Томас П. Хэбиф. Кожные болезни. Диагностика и лечение. – М.: Медпресс-информ, 2007. – С. 84-97.
6.    Скрипкин Ю.К., Машкиллейсон А.Л., Шарапова Г.Я. Кожные и венерические болезни. – М.: Медицина, 1995. – С. 35.
7.    Кубанова А.А., Кисина В.И. Рациональная фармакотерапия заболеваний кожи и инфекций, передаваемых половым путем // М.: Литература, 2005. – С. 297.