Клинико-патогенетические механизмы острой почечной недостаточности Лептоспироз

Клинико-патогенетические механизмы острой почечной недостаточности Лептоспироз – одно из наиболее распространенных зоонозных заболеваний, регистрируемых во многих странах мира с различными климатическими условиями [14]. В Украине он является наи­более значимой зоонозной инфекцией с широко распространенными природными и антропургическими очагами, которые представляют постоянную опасность для здоровья людей.
В период с 1985 по 1998 г. уровень заболеваемости лептоспирозом возрос с 1,0 до 3,11 на 100 тыс. населения [14]. За последние 5 лет наблюдается стойкая тенденция к росту указанного показателя (темп прироста составил 40,6%). Количество заболевших лептоспирозом увеличилось с 397 в 2003 г. (интенсивный показатель – 0,82 на 100 тыс.) до 729 случаев в 2004 г. (интенсивный показатель – 1,52 на 100 тыс.). В 2007 г. зарегистрировано 674 случая лептоспироза (1,44 на 100 тыс.). Довольно высоким остается показатель смертности от данной патологии: в 2007 г. он составил 0,11 на 100 тыс. (11,6%), в годы повышения уровня заболеваемости в отдельных регионах он достигал 0,6-0,8 на 100 тыс. населения [6].
В Украине в этиологической структуре лептоспироза превалируют лептоспиры 5 серогрупп: Ictero­haemorrhagiae, Grippotyphosa, Pomona, Canicola, Hebdo­madis [3]. В 2000-2007 гг. наибольший (67,8-75,3%) удельный вес имели лептоспиры серогруппы Icterohaemorrhagiaе, которые вызывают наиболее тяжелые формы заболевания с высокой летальностью.
Заболеваемость лептоспирозом на современном этапе имеет спорадический характер, но в отдельные годы отмечаются групповые заболевания и небольшие вспышки инфекции.
Результаты эпидемиологического наблюдения свидетельствуют о том, что основным источником лептоспироза являются мелкие млекопитающие – свыше 70%, сельскохозяйственные и домашние животные – около 10%. Важная роль в поддержании инфекции в природных и антропургических очагах принадлежит грызунам (серые и черные крысы, полевые мыши и др.). Среди животных периодически возникают эпизоотии, во время которых заболевание может протекать остро и тяжело и приводить к гибели животных. Однако чаще инфекция приобретает хроническую форму, что сопровождается длительным выделением лептоспир во внешнюю среду. В организме животных микробы накапливаются преимущественно в почках (в извитых канальцах) и выделяются с мочой, интенсивно инфицируя окружающую среду.

По результатам эпидемического расследования, в 2004-2007 гг. в Украине основными путями передачи остаются: водный – свыше 45% (купание, рыбалка, сельхозработы на увлажненных участках), контактный – около 40%, пищевой – 8% [6].
Рассматривая вопрос этиологии и патогенеза лепто­спироза, необходимо отметить, что возбудители заболевания относятся к роду Leptospira (ранее были описаны как спирохеты), причем известно около 200 патогенных их серотипов и 23 серогруппы, отличающиеся в зависимости от антигенной структуры. В Украине циркулируют лептоспиры 13 серогрупп, основное значение среди которых имеют L. icterohaemorrhagiае, L. grippotyphosa, L. роmoпа, L. canicola, L. hebdomadis, L. taras ovi. Микроорганизмы имеют небольшие размеры, спиралевидную форму, обладают способностью к движению. Небольшие размеры объясняют возможность накопления этих спирохет в просвете извитых канальцев почек, а способность возбудителей к активному движению позволяет преодолевать барьеры кожных покровов и слизистых оболочек при проникновении в организм человека. При разрушении лептоспир выделяется эндотоксин, имеющий существенное значение в патогенезе инфекции. К факторам патогенности также относят способность (и склонность) микроорганизмов к адгезии на эндотелии капилляров и эритроцитах. Кроме того, патогенные лептоспиры в процессе жизнедеятельности выделяют агрессивные субстанции: гиалуронидазу, фибринолизин, гемолизин, лецитиназу, цитопатогенные факторы, термолабильные и термостабильные токсические вещества, которые чаще обозначаются как токсические метаболиты [2, 7-9].

Первые клинические проявления лептоспироза соответствуют массовому выходу возбудителя в кровяное русло из очагов размножения (повторная диссеминация). Поскольку на фоне первичной бактериемии уже произошла стимуляция системы иммунитета и сенсибилизация организма продуктами распада и жизнедея­тельности патогена, то реакция на выход возбудителя бывает достаточно бурной. Это объясняет остроту начала заболевания и выраженный с первых дней токсикоз. Гибель лептоспир под воздействием специфических и неспецифических факторов защиты сопровождается поступлением в кровь большого количества факторов агрессии возбудителя. Их воздействие на сосуды приводит к развитию универсального капилляротоксикоза. Диффузное повреждение эндотелия капилляров (повышение их проницаемости и ломкости) – важнейший патогенетический фактор, который является причиной развития универсального геморрагического синдрома и служит дополнительным механизмом повреждения различных органов. В этот период возможно развитие инфекционно-токсического шока, ДВС-синдрома.
Под действием лептоспир, эндотоксина и токсиче­ских продуктов метаболизма возбудителей формируются дегенеративные и некротические изменения в печени, почках, мышцах и др., вследствие чего в период разгара заболевания создаются условия для развития тяжелых полиорганных поражений [2, 7, 8, 10]. Среди них особое место занимает острая почечная недостаточность (ОПН) как наиболее частое проявление лептоспироза, которое как изолированно, так и в сочетании с другими поражениями обычно определяет летальный исход заболевания [11].
Поражение почек при лептоспирозе признано обязательным проявлением инфекционного процесса. При легких формах заболевания клинические признаки нарушения функции почек могут отсутствовать или быть незначительно выраженными, однако при лабораторном обследовании выявляют их поражение. В отдельных случаях по данным прижизненной пунк­ционной биопсии у больных с легкой формой лепто­спироза без каких-либо признаков нарушения функции органа выявляют морфологические признаки поражения почечной ткани.
При экспериментальном изучении ультраструктуры почек мышей, которым внедрили L. pomona, установлено, что уже на 2-й день инфицирования лептоспира проникает через мембрану капилляра, вызывая на 8-10-й день клеточную инфильтрацию и отек, на 10-й день возбудитель может быть обнаружен в клетках проксимальных отделов тубулярной ткани, и на 14-й день заболевания он захватывает всю ткань почек. Это приводит к развитию тубулоинтерстициального нефрита. Установлено, что экзотоксиноподобные веще­ства, выделяемые лептоспирами, оказывают прямой цитотоксический эффект, а эндотоксиноподобные – играют роль дополнительного фактора повреждения эндотелия почек [15, 16]. При своевременно начатом лечении эти повреждения обратимы, в противном случае лептоспиры, несмотря на воздействие гуморального и клеточного иммунитета, сохраняются в ткани почек в жизнеспособном состоянии.
Подтверждая существенную роль лептоспир, их метаболитов и эндотоксинов в повреждении нефротелия, экспериментальные данные свидетельствуют и о том, что микроциркуляторные нарушения способствуют некробиозу почечного эпителия [10-12]. Поражение почек при лептоспирозе происходит по типу развития ост­рого нефрозонефрита. При этом нарушаются практически все функциональные параметры нефронов: клубочковая фильтрация, канальцевая реабсорбция, концентрационная и секреторная активность [10].
Немаловажное значение в развитии ОПН при лептоспирозе принадлежит почечной гипоперфузии (преренальная форма почечной недостаточности). Развивающийся инфекционно-токсический шок приводит к расстройству кровообращения, особенно в кортикальном слое почек, вследствие артериальной гипотензии, снижения объема циркулирующей крови и гидростатического давления. Это вызывает значительное ограничение площади фильтрации и уменьшение объема образующейся первичной мочи.
В развитии ОПН при лептоспирозе также обсуждается роль циркулирующих иммунных комплексов и высокой степени сенсибилизации иммуноцитов к почечному антигену, а также значение миоглобина в по­вреждении почечной ткани.
Первые клинические признаки поражения почек можно обнаружить уже в начальной стадии заболевания. На фоне выраженного синдрома интоксикации и внезапного повышения температуры тела до 39-40 °С больные жалуются на мышечные, суставные, голов­ные боли, а также боли в поясничной области.

В ряде случаев из-за болевого синдрома больные не могут самостоятельно передвигаться, при пальпации определяется резкая болезненность мышц. Следует отметить, что подобное начало заболевания в сочетании с любыми признаками поражения почек может быть достаточным для провизорного диагноза «лептоспироз».
В начале заболевания также определяются болезненность при поколачивании по поясничной области, снижение суточного диуреза, изменения в общем анализе мочи. Характерными признаками считают протеинурию, микрогематурию, лейкоцитурию, цилиндрурию, которые у многих больных при нетяжелом течении лептоспироза умеренно выражены и кратковременны, что требует особого внимания врача [2, 4, 5].
Начальная стадия ОПН практически у всех больных развивается со 2-3-го дня заболевания на фоне гипертермии, прогрессирующего токсикоза и диссеминированного внутрисосудистого свертывания. Отчетливая манифестация поражения почек отмечается уже к 4-5-му дню. Происходит снижение количества мочи до 200-300 мл/сут, а в наиболее тяжелых случаях – и менее 100 мл/сут. У значительного количества больных олигурия на протяжении 2-3 дней развивается до анурии. Реже ОПН начинается внезапно, c анурии.
Признаки поражения почек максимально выражены в период разгара заболевания – с 7-10-го дня [11]. Наблюдается выраженная клиническая картина лепто­спироза с характерным многообразием симптомов. Несмотря на снижение температуры тела, самочувствие больных обычно не улучшается. Нарастает ОПН, развивается или усугубляется геморрагический синдром как следствие панкапилляротоксикоза. На коже и слизистых оболочках появляются или увеличиваются геморрагические высыпания, возникают кровотечения (носовые, легочные, маточные, желудочно-кишечные, повышенная кровоточивость десен) [2, 7, 8]. У погибших от лептоспироза практически во всех внутренних органах и мышцах обнаруживают кровоизлияния, чаще всего в легких, стенках желудка и кишечника, в почках, надпочечниках, миокарде, печени [1]. Возможно появление или прогрессирование менингита. ОПН характеризуется прогрессивным нарастанием в крови, спинномозговой и трансцеллюлярной жидкостях уровня мочевины, креатинина, остаточного азота. Блокирование функции нефрона с угнетением или полным прекращением выделения продуктов обмена веществ, включая ионы водорода, приводит к развитию метаболиче­ского ацидоза. Вследствие развития дисэлектролитемии повышается осмолярность плазмы

.
Восстановление диуреза начинается с постепенного его увеличения до 200-300 мл/сут в течение 2-4 сут и достижения целевого количества – 1,5-2 л/сут. При этом сохраняются нарушения фильтрационной и реабсорбционной функций нефронов. Поэтому в крови активно продолжают нарастать уровни мочевины и креатинина, достигая своего критического значения, что впослед­ствии становится причиной нарушения гомеостаза и летального исхода. Дальнейшее ежесуточное увеличение количества мочи на 500-700 мл до объема, превышающего 3 л/сут, происходит в стадии полиурии. В течение 2-3 дней показатели креатинина и мочевины продолжают удерживаться на прежнем уровне, а в последующем постепенно снижаются. Следует отметить, что потеря значительного количества жидкости в этот период заболевания при неадекватном восполнении объема циркулирующей крови может приводить к гиповолемии, внутрисосудистой дегидратации. Гипоэлектролитемия в этот период достигает наивысшего уровня и требует постоянной коррекции солевыми растворами [11]. Субъективное состояние больных в период полиурии постепенно улучшается: уменьшаются слабость, диспептические расстройства, вегетативная лабильность.
Стадия нормализации диуреза у большинства больных с тяжелым течением наступает к 4-5-й неделе заболевания. Количество мочи постепенно снижается до 2 л/сут, биохимические показатели крови приближаются к норме, что свидетельствует о структурном и функциональном восстановлении почек.
У всех больных с тяжелой формой лептоспироза при ультразвуковом исследовании обнаруживают увеличение почек, утолщение паренхимы и повышение ее эхогенности, исчезновение границы между корковым и мозговым слоями [13].
С появлением на 2-й неделе заболевания специфических антител и в связи с нарастанием их титра происходит освобождение от лептоспир печени и других органов, но не почек. Фильтруясь из крови в мочу, они проникают в интерстициальную ткань почек, затем – в проксимальные извитые канальцы, причем из-за такой локализации специфические антитела не могут воздействовать на микроорганизмы. Вследствие этого лептоспиры длительно сохраняются на почечном эпителии и могут обнаруживаться в почечной ткани до 40-го дня заболевания, с чем в определенной степени можно связать развитие рецидивов лептоспироза.
Целенаправленное обследование больных на диспансерном этапе после перенесенного лептоспироза позволило выявить частые признаки поражения почек. Так, у больных в период ранней реконвалесценции нередко наблюдают умеренно выраженную протеинурию, лейкоцитурию, циллиндрурию и микрогематурию. В восстановительном периоде отмечают тубулоинтерстициальный нефрит и присоединение вторичной бактериальной инфекции с развитием пиелонефрита.
Наблюдение в течение полутора лет за пациентами, перенесшими лептоспироз, позволило обнаружить у 57,6% обследованных признаки хронической патологии почек с латентной стадией хронической почечной недостаточности без тенденции к переходу в терминальную [12].
Исходя из патогенеза лептоспироза, очевидной становится необходимость как можно более раннего назначения этиологической терапии, что позволяет предотвратить развитие ОПН [15]. В поздних стадиях лептоспироза, когда включаются механизмы органных повреждений, исход заболевания во многом определяется адекват­ностью и эффективностью патогенетиче­ской терапии, которая заключается в коррекции функции сердечно-сосудистой системы, профилактике и лечении геморрагического синдрома, метаболических нарушений, а также дезинтоксикации. При лечении больных лептоспирозом необходимо принимать во внимание закономерное при данной инфекции поражение почек. Следует избегать назначения нефротоксических препаратов, контролировать суточный диурез (с учетом вводимой жидкости), в ранние сроки заболевания проводить его медикаментозную стимуляцию. Многие больные лептоспирозом нуждаются в неотложных мероприятиях в условиях отделений интенсивной терапии.
При лечении лептоспироза успешно используют методы эфферентной терапии (гемосорбция, аппаратная плазмосорбция, плазмаферез в сочетании с плазмосорбцией) [9, 11]. Как правило, трудности в осуществлении методов интенсивной терапии при лептоспирозе обусловлены полиорганными и полисистемными повреждениями, требующими разнонаправленных лечебных мероприятий, например ОПН и выраженный геморрагический синдром, ОПН и гипергидратация и т. д.

Выводы
1. Лептоспироз остается наиболее значимой зоонозной инфекцией в Украине, имеющей тенденцию к периодическому росту заболеваемости. Основная этиологическая роль в развитии заболевания по-прежнему принадлежит лептоспирам серовара Icterohaemorrhagiae, вызывающим наиболее тяжелые поражения организма и высокую летальность.
2. Лептоспироз характеризуется яркой клинической картиной, закономерной сменой периодов заболевания, строго соответствующей фазам патогенеза, что обеспечивает возможность клинической диагностики, оценки тяжести патологического процесса.
3. ОПН при лептоспирозе возникает как вследствие прямого воздействия лептоспир и их токсинов на орган-мишень, так и опосредованно – при развитии инфекционно-токсического шока, геморрагического синдрома, капилляротоксикоза, воздействия иммунных комплексов.
4. ОПН является ведущим звеном патологического процесса при данной инфекции, непосредственно определяющим тяжесть течения и прогноз заболевания, а также экстремальным состоянием организма, сопровождающимся выраженными нарушениями гомеостаза, которые требуют неотложной коррекции.
5. В целях улучшения своевременной диагностики, а также обеспечения ранней госпитализации больных в профильное лечебное учреждение и проведения адекватной терапии необходима настороженность в отношении лептоспироза практических врачей разных специальностей.
Литература
1. Анисимова Ю.Н., Матяш В.И. Клинико-морфологическая характеристика летальных исходов при лептоспирозе // Сучаснi iнфекцiї. – 2000. – № 2. – С. 64-66.
2. Антонова Т.В. Лептоспироз и острая почечная недостаточность // Нефрология. – Т. 9, № 1. – С. 20-28.
3. Бернасовская Е.П., Угрюмов Б.Я., Вовк А.Д. и др. Лептоспирозы. – К.: Здоров’я, 1986. – 152 с. 
4. Васильева Н.А. Клинико-эпидемиологическая характеристика тяжелых форм лептоспироза и усовершенствование лечения. – К., 2000. – 26 с.
5. Васильева Н.А. Сучаснi погляди на патогенез ураження нирок при лептоспiрозi // Iнфекцiйнi хвороби. – 2001. – № 2. – С. 62-67.
6. Виноград Н.О., Третьякова Л.В. и др. Эколого-эпидемиологические аспекты лептоспироза в Украине // Практична медицина. – 2005. – Т. 11, № 1. – С. 100-104.
7. Возианова Ж.И. Лептоспироз // Сучаснi iнфекцiї. – 2000. – № 2. – С. 70-84.
8. Возианова Ж.И. Инфекционные и паразитарные болезни: В 3-х т. – К.: Здоров’я, 2001. – Т. 2. – С. 656-690.
9. Лобзин Ю.В., Иванов К.С. Клиника, диагностика и лечение лептоспироза // Военно-мед. журнал. – 1998. – № 2. – С. 15-20.
10. Матяш В.И. Клинико-патогенетические аспекты острой почечной недостаточности при лептоспирозе // Сучаснi iнфекцiї. – 1999. – № 3. – С. 67-70.
11. Матяш В.І. Екстремальнi стани при лептоспiрозi та їх корекція: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. – К., 1999.
12. Мельник Г.В., Дегтярь Л.Д. Особенности поражения почек у реконвалесцентов после перенесенного иктерогеморрагического лептоспироза // Клин. медицина. – 2001. – № 2. – С. 40-43.
13. Пришляк О.Я. Ультрасонографiчна та допплерографiчна характеристика нирок при тяжкому перебiгу лептоспiрозу // Галиць­кий лiкарський вiсник. – 2004. – Т. 11, № 2. – С. 80-81.
14. Сельникова О.П., Росада М.О., Сурмашева О.В., Бернасовская Е.П. и др. Эпидемиологические особенности лептоспирозов в Украине в современный период // Инфекционные болезни. – 2002. – № 4. – С. 11-15.
15. Chih-Yang, Mai-Szu Wu. Leptospirosis renal disease // Nephrology Dialysis Transplantation. – 2001. – Suppl. 15. – P. 73-77.
16. Poonacha KB, Donahue JM, Giles RC. Leptospirosis in equine fetuses stillborn foals and placentas // Vet Pathol. – 1993. – Vol. 30 (4). – P. 362-369.
при лептоспирозе