Болезнь Рейтера:современные подходы к лечению

Одним из экстрагенитальных осложнений заболеваний, передающихся половым путем (ЗППП), является клинический синдром, именуемый болезнью Рейтера (БР).

В настоящее время не вызывает сомнений роль хламидийной инфекции как этиологического фактора развития БР. Ряд авторов в качестве инфекционных агентов, вызывающих БР, рассматривает генитальные микоплазмы [6-8, 23].
Лечение уретрогенной формы БР в настоящее время сопряжено с большими сложностями, что обу­словлено отсутствием единой точки зрения на этиологию и патогенез заболевания. В литературе имеется множество сообщений об опыте лечения данного заболевания, однако до настоящего времени не разработано общепринятой методики и нет единого мнения относительно терапевтической эффективности отдельных препаратов.
В ряде руководств 1970-80 гг. указывается, что ни один из методов лечения БР не является эффективным [18, 26]. Данные исследователи вообще не рассматривают вопросы лечения БР как нозологической единицы, а дают лишь симптоматические рекомендации, направленные на смягчение тяжести суставных поражений.
В отношении тактики противовоспалительной терапии и реабилитации при БР большинство авторов солидарны, что же касается антибактериальной терапии (АБТ), то в этом случае единого мнения нет. Ряд исследователей утверждает, что применение антибиотиков при БР не эффективно, и подчеркивает необходимость использования в первую очередь глюкокортикостероидов (ГКС), базисных препаратов, препаратов золота и т. д. [24, 27]. Другие авторы, соглашаясь с необходимостью назначения антибиотиков, не могут прийти к единому мнению относительно длительности АБТ [6, 16, 25], способа применения и класса антибактериального средства [9, 10, 13].
Ю.Н. Ковалев и И.И. Ильин [6] разработали методику этапного лечения, основанную на гипотезе хламидийной этиологии БР и стадийности течения заболевания. По их мнению, в инфекционной стадии болезни рано начатая противохламидийная терапия предотвращает или прерывает начавшееся заболевание. В стадии иммунного воспаления на первый план выходят аутоиммунные процессы, и АБТ уже не способна повлиять на развитие болезни. Решающее значение на этом этапе приобретают иммунодепрессивные препараты (ГКС, цитостатики, препараты золота, противомалярийные средства). Однако эти авторы все же рекомендуют использовать антибиотики и в этой стадии с целью санации очагов инфекции мочеполовой системы для предот­вращения рецидивов.
В качестве антибактериальных средств данные авторы предлагают использовать тетрациклин по 2-3 г в сутки, эритромицин по 2-2,5 г в сутки, рокситромицин 300 мг в сутки в течение 4-7 нед либо 2-3 курса по 7-10 дней с недельным перерывом.
Ряд авторов предлагает лечение комбинацией антибактериальных препаратов. Например, И.В. Хи­т­рюк и А.С. Кишко [11] проводили терапию БР комбинацией офлоксацина или ципрофлоксацина с метациклином. А.Л. Машкилейсон [9] предлагает использовать комбинацию доксициклина с сульфапиридазином.
Г.В. Ключарев [5] утверждает, что применение поочередно 2-3 антибиотиков разных фармакологиче­ских групп дает возможность избежать рецидивов и сократить сроки лечения.
В.А. Молочков и соавт. [10] с целью повышения эффективности противохламидийной терапии при БР предложили метод лимфотропного введения в голень таких антибиотиков, как спирамицин, ципрофлоксацин, рифампицин.
A. Lauhio и соавт. [16] провели двойное слепое плацебо-контролируемое исследование эффективности пролонгированного препарата из группы тетрациклина – лаймоциклина в лечении 21 больного с хламидийным артритом. Препарат назначался на 3 мес вместе с плацебо. В результате у 50% больных, получавших антибиотик, клиническое выздоровление наступило в среднем через 15 нед, по сравнению с 39,5 нед в группе плацебо. Авторы делают вывод о высокой эффективности АБТ при БР. Кроме того, обнаружилось, что лаймоциклин ингибирует активность коллагеназы, т. е. действует патогенетически [17].
J. Wollenhaupt и соавт. [25] провели сравнительное изучение курсов терапии доксициклином (200 мг в сутки) в течение 2 нед и 4 мес в группе из 32 больных с БР хламидийной этиологии с давностью процесса более 6 нед. В результате у 27% больных, пролеченных в течение 2 нед, и у 18% пациентов, прошедших 4-месячный курс, наступила стойкая ремиссия.
T. Bardin и соавт. [12] провели ретроспективное сравнительное исследование 109 историй болезни коренных жителей Гренландии, территории с высокой частотой носительства HLA-B27, большим процентом венерических заболеваний и, как следствие, высокой распространенностью реактивного урогенного артрита. В результате было обнаружено, что у 37% пациентов воспалительные заболевания урогенитальной системы как на фоне применения пенициллина, так и отсутствия лечения привели к развитию реактивного артрита. В группе больных, получавших тетрациклин или эритромицин, количество таких осложнений составило всего 10%.
В экспериментальной модели хламидийного артрита R.D. Inman и B. Chiu [15] провели лечение лабораторных животных тетрациклином и ципрофлоксацином. Если терапия была начата тетрациклином, как в ранней, так и в поздней стадии артрита, при последующем исследовании синовиальной жидкости хламидии обнаружены не были. Терапия ципрофлоксацином не могла предотвратить начало и последующую прогрессию артрита, что было подтверждено лабораторно: в воспаленном суставе ­обнаруживались хламидии.
В отделе инфекций, передающихся половым путем, Института дерматологии и венерологии АМН Украины под нашим наблюдением находились 203 больных с венерической формой БР. Диагноз БР устанавливали на основании тщательного изучения анамнеза, клиники, рентгенологических данных, лабораторных исследований. Среди 203 пациентов мужчин было 130 (64%), женщин – 73 (36%). Средний возраст больных составил 34,95±11,79 года.
У всех пациентов была выявлена урогенитальная инфекция. Наиболее часто выявляли Chlamydia trachomatis – у 188 (92,6%) больных и Ureaplasma urealitycum – у 54 (26,6%) пациентов.

Лечебные мероприятия при терапии БР можно условно разделить на два основных направления:
1. АБТ инфекции.
2. Противовоспалительная терапия суставного процесса.
При лечении уретрогенной формы БР АБТ проводится максимальными суточными дозами, длительно (в течение 4-6 нед). В начале преимущественно применяют инфузионные методы введения препаратов. Целесообразно использовать последовательно 2-3 антибиотика разных фармакологических групп по 15-20 дней каждый.
К антибиотикам, применяемым в лечении хламидийной и микоплазменной инфекций при БР, относятся препараты трех фармакологических групп: тетрациклины, фторхинолоны и макролиды.
Из препаратов первой группы наиболее предпочтительными являются доксициклин для внутривенного применения и пероральная форма доксициклина – доксициклина моногидрат, отличающаяся относительно хорошей переносимостью при длительном использовании. Препараты назначаются в дозе 200-300 мг в сутки в течение 2-3 нед. Преимуществом доксициклинов является их высокая противо­хламидийная активность и сродство к костной ткани. Кроме того, доксициклины ингибируют активность коллагеназы, подавляют образование супероксидных радикалов и снижают интенсивность клеточного иммунитета, т. е. действуют патогенетически [22].
Антибиотики из группы фторхинолонов обладают уникальным механизмом действия, основанным на угнетении фермента, ответственного за рост и деление бактериальной клетки. Ципрофлоксацин назначается в суточной дозировке 0,75-1,0 г, офлоксацин – 0,4-0,8 г, ломефлоксацин – 0,4-0,8 г. Недостатками препаратов является высокая токсичность, относительно короткий срок применения (2 нед) и возрастные ограничения при назначении препаратов.
Наибольшее значение, с нашей точки зрения, в этиотропной терапии БР имеют макролидные антибиотики. Макролиды обладают высоким показателем биодоступности и быстрым нарастанием высокой внутриклеточной концентрации, что обусловливает их хороший эффект при лечении внутриклеточных инфекций. По сравнению с тетрациклинами и фторхинолонами макролиды обладают наилучшими показателями переносимости, что позволяет с минимальным риском для пациента использовать их в течение продолжительного курса лечения. При терапии БР макролиды назначаются в максимальных дозировках: эритромицин – 1,5-2 г в сутки, джозамицин – 1,0-1,5 г, азитромицин – 0,5-1,0 г, кларитромицин – 0,5-0,75 г, рокситромицин – 0,3-0,45 г в сутки.
В целях коррекции иммунного статуса назначаются иммуномодуляторы (тимоген, тималин), индукторы интерферона (циклоферон, неовир), адаптогены, а также ультрафиолетовое облучение крови, внутривенная и надвенная квантовая терапия.
Для улучшения проникновения антибиотика в зону воспаления используются протеолитические ферменты (химотрипсин, трипсин, вобензим).
Параллельно с курсом АБТ назначаются противогрибковые препараты, гепатопротекторы и поливитамины.
При тяжелой атаке с выраженной интоксикацией, высокой температурой тела и III степени активности воспалительного процесса проводится десенсибилизирующая (антигистаминные препараты) и дезинтоксикационная терапия: реополиглюкин 400 мл, реосорбилакт 400 мл, гепарин 10 000 МЕ в 100 мл 5% раствора глюкозы. Препараты вводятся внутривенно капельно 2 раза в неделю, на курс – 3-5 инъекций. Использование дезинтоксикационной терапии имеет патогенетическую значимость, поскольку, улучшая реологические свойства крови путем нормализации системы протеолиза каликреинкининовой системы, позитивно влияет на течение воспалительного процесса [3].
Для подавления воспалительной активности суставного процесса используются препараты следующих групп: нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), ГКС, базисные средства и цитостатики.
Из группы НПВП предпочтительно назначение препаратов с преимущественным ингибирующим воздействием на циклооксигеназу-2 (ЦОГ-2): мелоксикам, нимесулид, целекоксиб, рофекоксиб. Это значительно снижает частоту побочных явлений со стороны пищеварительного тракта. При значительной выраженности воспалительного процесса, особенно в острой стадии, применяются инъекционные формы диклофенака натрия и мелоксикама. Учитывая, что больные БР принимают НПВП в течение длительного времени, для преодоления возможной резистентности к ним каждые 10 сут рекомендуется проводить смену препаратов. Кроме преимущественных ингибиторов ЦОГ-2 применяются и другие препараты группы НПВП: диклофенак, кетопрофен, напроксен, пироксикам, ацетилсалициловая кислота и др.
ГКС допустимо назначать в острой стадии и фазе обострения БР при высокой (III) степени активности воспалительного процесса. Введение данных препаратов рекомендуется начинать с относительно высоких доз внутримышечно – 60-90 мг в сутки преднизолона, 6-8 мг бетаметазона фосфата, 48-62 мг метилпреднизолона, по возможности с относительно быстрым снижением суточной дозировки, прекращением их приема через 1-2 мес и переходом на НПВП. При проведении данного лечения необходимо учитывать все возможные противопоказания к назначению ГКС, которые, по нашим наблюдениям, быстро купируют воспалительный процесс и предот­вращают рецидивы заболевания. В случае тяжелого течения острой или рецидива хронической формы БР возможно проведение пульс-терапии метилпреднизолоном в течение 3-5 дней.
При уменьшении дозы ГКС или НПВП с целью подавления иммунологических реакций, свойственных БР, а также при подостром и хроническом течении болезни с медленной нормализацией гематологических показателей назначается сульфасалазин в суточной дозе 1,5-2,0 г, делагил – 250 мг, Д-пеницилламин – 250 мг на протяжении 10-12 нед. При использовании указанных методов лечения необходимо еженедельно проводить клиническое исследование крови (контроль уровня лейкоцитов, СОЭ) и мочи, консультирование врача-офтальмолога (состояние глазного дна), а также биохимическое исследование крови 2 раза в месяц.
Если эффект вышеуказанной терапии оказывается недостаточным, особенно при наличии тяжелых суставных, распространенных кожных и ногтевых поражений, прибегают к назначению метотрексата по 2,5-7,5 мг внутримышечно 1 раз в 7 дней, на курс – 3-4 инъекции. При необходимости метотрексат сочетают с ГКС и НПВП. Перед каждой инъекцией проводится контроль уровня лейкоцитов и тромбоцитов в крови и исследование мочи для выявления возможной протеинурии.
При установленных нарушениях кальциевого обмена для профилактики и лечения остеопороза применяются препараты, нормализующие указанный обмен.
В настоящее время важная роль в патогенезе БР отводится дисбалансу провоспалительных и противовоспалительных цитокинов [21]. Как показано в наших исследованиях, при БР в синовиальной жидкости и моноцитах периферической крови продуцируется избыточное количество цитокинов макрофагального происхождения (фактор некроза опухоли альфа (ФНО-α), интерлейкины (ИЛ-1β, ИЛ-6) при сниженной секреции Т-клеточных цитокинов (ИЛ-4, γ-интерферон) [1, 2]. Согласно современным представлениям, именно цитотоксическими эффектами провоспалительных цитокинов, и прежде всего ФНО-α, обусловлены основные проявления заболевания, в том числе хронический синовит [20].
ФНО-α и другие провоспалительные цитокины являются основными факторами трансформации острого воспаления в хроническое с развитием необратимых процессов дезорганизации суставных структур. Вполне закономерно, что макрофагальные клетки и продуцируемый ими ФНО-α привлекли пристальное внимание исследователей как возможные объекты лекарственного воздействия, поскольку путем ингибиции синтеза или инактивации провоспалительных цитокинов можно существенно затормозить развитие патологического процесса [14].
Все вышеизложенное создало теоретические предпосылки для применения в лечении БР пентоксифиллина, лечебный эффект которого обусловлен его способностью блокировать продукцию ФНО-α [4, 19]. Также препарат имеет широкий спектр биологической активности и способен корригировать нарушения микроциркуляции в пораженных суставах. Известно, что нарушение микроциркуляции – один из важных факторов патогенеза БР, а микроциркуляторное русло является по существу органом-мишенью, в котором происходит контакт с повреждающим агентом и реализуются воспалительные, иммунные и метаболические механизмы развития патологического процесса. Пентоксифиллин назначается по 100 мг 3 раза в сутки в течение 4-8 нед.
По мере купирования острого процесса назначаются физиопроцедуры на область пораженных суставов: фонофорез протеолитических ферментов, хондропротекторов и ГКС, диатермия, УВЧ, магнитное поле, инфракрасный и красный лазер.
При значительном суставном выпоте при остром и хроническом рецидивирующем течении БР проводятся лечебно-диагностические пункции пораженных суставов с эвакуацией синовиальной жидкости и последующим введением в полость сустава ГКС пролонгированного действия (депо-медрол, дипроспан). Местно применяются согревающие компрессы с 25% диметилсульфоксидом и мазями обезболивающего и противовоспалительного действия.
Одновременно с лечением основного заболевания проводится терапия других экстрагенитальных воспалительных очагов (синусит, холецистит, респираторные заболевания и др.), которые могут привести к обострению БР.
Важнейшей точкой приложения в терапии БР является, наряду с лечением экстрагенитальной патологии, санация воспалительных очагов в мочеполовых органах, особенно хронического воспаления предстательной железы.
Комплексное лечение хронического простатита включает применение соответствующих антибактериальных препаратов, НПВП, простатилена, спазмолитиков, ферментов, противогрибковых средств, физиолечения, иммуномодуляторов.
При необходимости назначаются седативные препараты и «малые» транквилизаторы. Больным на протяжении всего курса лечения должна проводиться психотерапия с установкой на выздоровление. При вспыльчивости, раздражительности, тревожном состоянии, которые входят в структуру астенического синдрома, применяются мягкие седативные препараты (настойка пустырника, валерианы, пиона, а также персен, седасен). При депрессивных нарушениях эффективно назначение антидепрессивных средств, преимущественно из группы ингибиторов обратного захвата серотонина (флуоксетин), а также седативных препаратов (гидазепам, мебикар). При тревожно-фобическом синдроме седативные препараты эффективно сочетаются с трициклическими антидепрессантами (амитриптилин), в основном в низких дозах (30-50 мг в сутки). При нарушениях сна назначаются общий электрофорез соли брома с гальванизацией по глазнично-затылочной методике, электросон.
Лечебная физкультура назначается на самых ранних этапах заболевания, и ее объем постепенно увеличивают по мере стихания воспалительного процесса в суставах. При мышечной атрофии проводится лечебный массаж. В последующем больным рекомендуется санаторно-курортное лечение (радоновые, сероводородные ванны, грязелечение).
Поражение органов зрения при БР требует обязательной консультативной и лечебной помощи врача-офтальмолога. При конъюнктивите назначаются аппликации антибиотиков (тетрациклиновая, эритромициновая мазь) 4 раза в день в течение 2-4 нед. При более серьезных осложнениях (увеит, кератит и др.) показано как местное, так и общее введение ГКС, иммуномодуляторов, физиолечение.
Лечение поражений кожи и слизистых оболочек проводится в соответствии с основными принципами терапии кожных заболеваний. При кератодермии используются кератолитические мази, при псориазиформной сыпи и ксеротическом баланите назначаются ГКС в форме мази, при цирцинарном баланите – ванночки, при афтозном стоматите – полоскания полости рта дезинфицирующими растворами.

Выводы

Количество осложнений, приводящих к инвалидности пациентов с БР, является самым высоким среди всей экстрагенитальной патологии мочеполового хламидиоза. Поэтому для обеспечения хорошего клинического эффекта и предотвращения перехода БР в хроническую форму необходимо начинать активную АБТ, противовоспалительную и иммуномодулирующую терапию в ранние сроки болезни.

Литература
1.    Бондаренко Г.М. Цитокиновый статус синовиальной жидкости при болезни Рейтера // Укр. журн. дерматол., венерол., косметол. – 2003. – № 4 (11). – С. 77-82. 
2.    Бондаренко Г.М. Определение содержания цитокинов периферической крови при болезни Рейтера // Журн. дерматол. и венерол. – 2004. – № 1 (23). – С. 18-25.
3.    Бур’янов О., Кваша В., Мусаб І. Фармакотерапія псоріатичного артриту // Ліки України. – 2004. – № 2. – С. 69-72.
4.    Кевра М.К., Сорока Н.Ф., Дубовик Б.В. и др. Антицитокиновая терапия ревматоидного артрита // Мед. новости. – 2002. – № 12. – С. 13-22.
5.    Ключарев Г.В., Старченко М.Е., Ключарева С.В., Смирнова О.Н. Критерии диагностики и принципы антибактериальной терапии болезни Рейтера // Вестн. дерматол. и венерол. – 2000. – № 5. – С. 54-57.
6.    Ковалев Ю.Н., Ильин И.И. О цикличности и этапном патогенетическом лечении болезни Рейтера // Терапевт. архив. – 1980. – № 6. – С. 35-39.
7.    Мавров Г.И. Реактивные артриты в венерологии: современное состояние проблемы // Журн. дерматол. и венерол. – 1997. – № 3. – С. 18-22.
8.    Мавров Г.И., Бондаренко Г.М., Кондакова А.К., Федец О.И. Обнаружение ДНК Chlamydia trachomatis в моноцитах периферической крови при болезни Рейтера // Журн. дерматол. и венерол. – 2003. – № 1 (19). – С. 54-57.    
9.    Машкилейсон А.Л. Этиотропное лечение и вопросы профилактики урогенитального хламидиоза // Актуальные микробиологические и клинические проблемы хламидийных инфекций / Под. ред. А. Шаткина, Ж. Орфила. – М.: Медицина, 1990. – С. 41-43.
10.    Молочков В.А., Чилингаров Р.Х., Гостева И.В. Лимфотропная антибиотикотерапия в комплексном лечении хронического хламидийного простатита и болезни Рейтера // Рос. журн. кожн. и венер. болезней. – 1998. – № 1. – С. 55-58.
11.    Хитрюк И.В., Кишко А.С. Антимикробная терапия болезни Рейтера, обусловленной хламидийной инфекцией // Тезисы докладов IV Всесоюзного съезда ревматологов. – Минск, 1991. – С. 299-230.
12.    Bardin T., Enel C., Cornelis F. et al. Antibiotic treatment of venereal disease and Reiter’s syndrome in a Greenland population // Arthritis Rheum. – 1992. – Vol. 35 (2). – P. 190-194.
13.    Carlin E.M., Keat A.C. European guideline for the management of sexually acquired reactive arthritis // Int. J. STD&AIDS. – 2001. – Vol. 12. – Р. 94-102.
14.    Elliot M.J., Maini R.N., Feldmann M. et. al. Randomised double-blind comparison of chimeric monoclonal antibody to tumour necrosis factor alpha (cA2) versus placebo in rheumatoid arthritis // Lancet. – 1994. – Vol. 344. –Р. 1105-1110.
15.    Inman R.D., Chiu B. Synoviocyte-packaged Chlamydia trachomatis induces a chronic aseptic arthritis // J. Clin. Invest. – 1998. – Vol. 102. – Р. 1776-1782.
16.    Lauhio A., Leirisalo-Repo M., Lahdevirta J. et al. Double-blind, placebo-controlled study of three-month treatment with lymecycline in reactive arthritis, with special reference to Chlamydia arthritis // Arthritis Rheum. – 1991. – Vol. 34. – Р. 6-14.
17.    Lauhio A., Sorsa T., Lindy O. et al. The anticollagenolytic potential of lymecycline in the long-term treatment of reactive arthritis // Arthritis Rheum. – 1992. – Vol. 35. –Р. 195-198.
18.    Miehle W. Reiter-syndrom // Munch. Med. Wschr. – 1981. – Vol. 123. – Р. 1899-1903.
19.    Narin N., Karakukcu M., Narin F. et al. Is pentoxifylline therapy effective for the treatment of acute rheumatic carditis? A pilot study // J. Paediatr. Child Health. – 2003. – Vol. 39 (3). – Р. 214-218.
20.    Ribbens C., Andre B., Kaye O. et al. Synovial fluid matrix metalloproteinase-3 levels are increased in inflammatory arthritides whether erosive or not // Rheumatol. – 2003. – Vol. 39. – Р. 1357-1365.
21.    Rodel J., Straube E., Lungershausen W. et al. Secretion of cytokines by human synoviocytes during in vitro infection with Chlamydia trachomatis // J. Rheumatol. – 1998. – Vol. 25. – Р. 2161-2168.
22.    TeKoppele J.M., Beekman B., Verzijl N. еt al. Doxycycline inhibits collagen synthesis by differentiated articular chondrocytes // Adv. Dent. Res. – 1998. – Vol. 12. – Р. 63-67.
23.    The spondylarthritidis Ed. Calin A., Taurog J.D., UK., Oxford University Press, 1998. – 353 p.
24.    Wakefield D., McCluskey P., Verma M. et al. Ciprofloxacin treatment does not influence course or relapse rate of reactive arthritis and anterior uveitis // Arthritis Rheum. – 1999. – Vol. 42. – Р. 1894-1897.
25.    Wollenhaupt J., Hammer M., Pott H.G., Zeidler H.A. Double-blend placebo-controlled comparison of 2 weeks versus 4 months treatment with doxycycline in Chlamydia-induced arthritis // Arthritis Rheum. – 1997. – Vol. 40. – Р. 143.
26.    Wright E., Moll J.M.H. Seronegative polyarthritis. Amsterdam, North-Holland Publ. Co. – 1976. – Р. 237-270; 429-434.
27.    Yli-Kerttula T., Luukkainen R., Yli-Kerttula U. et al. Effect of a three months course of ciprofloxacin on the out come of reactive arthritis // Ann. Rheum. Dis. – 2000. – Vol. 59. – Р. 565-570.