Антигистаминные и неантигистаминные эффекты антигистаминных препаратов

Еще в 20-30 гг. прошлого века начали формироваться представления о том, что гистамин играет важнейшую роль в возникновении таких аллергических заболеваний (АЗ), как анафилактический шок, ринит, бронхиальная астма (БА), крапивница. Тогда же было установлено, что преимущественно благодаря именно воздействию гистамина развиваются следующие симптомы АЗ: заложенность носа, зуд, чихание, насморк, кожная сыпь, слезотечение, артериальная гипотензия 
и др. В последние годы представления о важнейшей роли гистамина и других медиаторов аллергических реакций в патогенезе АЗ расширились и углубились. В связи с этим в международных и отечественных соглашениях по диагностике и лечению аллергического ринита (АР), крапивницы, атопического дерматита (АД) и некоторых других АЗ антигистаминные препараты (АГП), или блокаторы Н₁-рецепторов гистамина (РГ), были отнесены к средствам базисной терапии этих заболеваний.
Первые АГП, обладающие клинически значимой антиаллергической активностью, разработаны в начале 40-х гг. ХХ в., но лишь 30 лет спустя было установлено, что существует два типа периферических РГ (Н₁- и Н₂-). В 1966 г. получены доказательства неоднородности клеточных РГ, в связи с чем к классическим АГП были отнесены лишь блокаторы Н₁-РГ. В настоящее время в большинстве стран мира принято подразделять АГП на два поколения. АГП I поколения называются также «старыми», или седативными, в отличие от «новых» (неседативных препаратов II поколения) и «новейших» АГП (метаболитов препаратов II поколения). АГП I поколения до сегодняшнего дня применяются в клинической практике, хотя часто совершенно неоправданно.

Согласно современным требованиям к безопасности АГП, основными показаниями к назначению препаратов I поколения должны быть только острые аллергические состояния и анафилаксия, когда необходимо парентеральное введение АГП. Это связано с тем, что к настоящему времени накоплены убедительные данные об их многочисленных побочных эффектах, перечень которых будет приведен ниже [1-5, 7, 10, 11]. АГП II поколения, и особенно «новейшие» АГП, лишены подобных эффектов, в связи с чем в клинической практике должны использоваться значительно чаще.

Основной механизм действия АГП заключается в том, что они блокируют действие гистамина на Н₁-рецепторы по принципу конкурентного ингибирования, причем их сродство к этим рецепторам значительно ниже, чем у cамого гистамина. С другой стороны, данные лекарственные средства не способны вытеснить гистамин, связанный с рецептором, они только блокируют незанятые или высвобождаемые рецепторы. Блокаторы Н₁-рецепторов снижают реакцию организма на гистамин, снимают обусловленный им спазм гладких мышц, гипотензивный и другие эффекты гистамина, уменьшают проницаемость капилляров и отек тканей [1, 2, 13].
Фармакологические эффекты АГП I поколения (или седативные АГП в связи со способностью легко проникать через гематоэнцефалический барьер и вызывать седативные расстройства, или «старые» АГП по времени их создания) определяются чрезвычайно высокой липофильностью, неполным (до 30%) связыванием Н₁-рецепторов, а также неселективностью, что реализуется в способности блокировать рецепторы разных типов [3-5, 10]:
• антигистаминное действие (блокада рецепторов гистамина);
• антихолинергическое действие (уменьшение экзокринной секреции, повышение вязкости секретов);
• центральная холинолитическая активность (седативное и снотворное действие);
• усиление действия депрессантов центральной нервной системы (в т. ч. алкоголя);
• потенцирование эффекта катехоламинов (колебания артериального давления, кардиоваскулярные эффекты, аритмия, тахикардия);
• местное анестезирующее (кокаиноподобное) действие.
Следует также отметить, что прием АГП I поколения вследствие их антихолинергического действия приводит к увеличению вязкости назального и бронхиального секрета и нарушению его эвакуации. Эти лекарственные средства также подавляют не все симптомы АЗ (например заложенность носа при АР), малоэффективны при БА, так как действуют лишь на один компонент аллергического каскада. Использование АГП I поколения ограничено и неудобством их применения (несколько раз в день), быстрым развитием к ним тахифилаксии и привыкания [1-5].
В связи с этим для лечения АЗ, требующих длительного применения лекарственных средств этой группы, показаны современные неседативные АГП II поколения (лоратадин, цетиризин, эбастин, астемизол) и особенно их метаболиты, которые в российской и отечественной литературе нередко называются «новейшими» (фексофенадин, дезлоратадин, левоцетиризин, норастемизол).
Именно «новейшие» АГП по праву относятся к современным Н₁-АГП, к которым в последние годы EAACI/ARIA [17, 18] предъявляется ряд серьезных требований:
• способность селективно блокировать Н₁-рецепторы;
• дополнительная противоаллергическая активность, стабилизация мембран тучных клеток, ингибирование высвобождения биологически активных веществ, угнетение миграции и адгезии эозинофилов;
• отсутствие взаимодействия с другими лекарственными средствами, продуктами питания, а также влияния на кишечный транспорт белков;
• высокая степень безопасности (отсутствие взаимодействия с цитохромом Р450 3А (CYP3A) печени);
• отсутствие седативного эффекта и токсических реакций, возможность назначения препарата при наличии сопутствующих заболеваний;
• быстрота развития клинического эффекта и длительное действие (на протяжении 24 ч), что позволяет назначать препарат один раз в сутки;
• низкая вероятность развития тахифилаксии (устойчивости к действию препарата, привыкания к нему).
К основным свойствам современных АГП, разработка которых была начата в конце ХХ в. и продолжается в настоящее время, относятся [3-5, 7, 17, 19] следующие:
• по антиаллергической активности сопоставимы с препаратами I поколения, но не дают седативных и других побочных эффектов;
• не проникают через гематоэнцефалический барьер и не оказывают выраженного седативного действия. Обладают высоким сродством к Н₁-рецепторам, быстрым началом действия, продолжительным терапевтическим эффектом, не вызывают тахифилаксии. Помимо селективного ингибирования Н₁-рецепторов эти препараты тормозят раннюю и позднюю фазы аллергической реакции, оказывая комбинированное противоаллергическое и противовоспалительное действие, о чем речь пойдет ниже. Они также способны:
• тормозить высвобождение гистамина из тучных клеток и базофилов, ингибировать активацию эозинофилов и эпителиальных клеток дыхательных путей, подавляя экспрессию молекул межклеточной адгезии ICAM-1, тормозят агрегацию тромбоцитов и высвобождение лейкотриенов различными типами клеток под действием аллергенных и неаллергенных стимулов;
• обладают большой селективностью в отношении Н₁-гистаминовых рецепторов, особенно в сравнении с холинергическими рецепторами. Их высокая эффективность объясняется действием не только основного вещества, но и наличием активных метаболитов;
• в случае применения этих препаратов при различных заболеваниях внутренних органов (в том числе печени), вследствие нарушения метаболизма может возрастать частота побочных действий.
В последние годы появились сведения о том, что современные АГП (фексофенадин, дезлоратадин, в меньшей степени другие представители этой группы лекарственных средств), кроме основного антигистаминного действия, обладают также дополнительными противовоспалительными эффектами, не связанными с блокадой Н₁-рецепторов, что позволяет говорить о наличии у АГП неантигистаминных эффектов [3, 4, 8, 12, 19]. Так, современные АГП влияют на клетки иммунной системы (эозинофилы, макрофаги), эндотелиальную и эпителиальную системы, ингибируют процессы фибротизации бронхов при БА, снижают бронхиальную гиперреактивность до проведения тестов с аллергенами, уменьшают содержание туморнекротического фактора a (TNF-α), ряда провоспалительных интерлейкинов, β-глюкуронидазы (способствует развитию хронического аллергического воспаления и фибротизации бронхов) и гранулоцит-макрофагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF), который является одним из важнейших цитокинов иммунного воспаления [3, 4, 8]. Например, установлено [3, 4], что современные АГП в терапевтических концентрациях могут ингибировать экспрессию молекул адгезии, выработку и высвобождение медиаторов воспаления и цитокинов, фактора хемотаксиса эозинофилов, супероксида аниона, что позволяет им угнетать медиаторы ранней (гистамин, триптаза, лейкотриен LTС4 и простагландин PGD2) и поздней (цитокины, хемокины, молекулы адгезии, клетки аллергического воспаления) фаз аллергической реакции. Это особенно важно, поскольку ключевым звеном в цепи реакций, обеспечивающих миграцию клеток воспаления в ткани, является усиление экспрессии на клетках молекул адгезии белковой природы. Разнообразные медиаторы аллергии (лейкотриен В4, интерлейкины IL-1, 3, 5, TNF, тромбоцит-активирующий фактор – PAF), высвобождающиеся из клеток в результате аллергической реакции, вызывают экспрессию на клетках таких молекул адгезии. За счет этого мигрирующие клетки прилипают к эндотелиальным и эпителиальным клеткам, что позволяет им в дальнейшем проникать в ткани, где они способствуют поддержанию и дальнейшему развитию аллергического воспаления [3, 4, 8]. Кроме того, гистамин оказывает различные провоспалительные эффекты на организм больных АЗ, поддерживая тем самым длительное существование воспалительного процесса [22].
Одним из ключевых понятий современной аллергологии является вопрос о существовании минимального персистирующего воспаления, которым называют постоянно протекающий под воздействием аллергенов в организме больных АЗ воспалительный процесс, даже при отсутствии клинической симптоматики [6, 8]. Такое минимальное персистирующее воспаление характеризуется инфильтрацией клетками воспаления (в первую очередь эозинофилами и нейтрофилами), а также экспрессией молекул адгезии ICAM-1. В связи с этим клинические симптомы АЗ не могут рассматриваться как единственный маркер этих заболеваний, поскольку даже в период клинической ремиссии большинство АЗ характеризуется наличием хронического воспалительного процесса, который требует проведения длительной противовоспалительной терапии, и не только в период обострения симптомов аллергии. Поскольку установлено, что в основе патогенеза наиболее распространенных АЗ (АР, крапивница, БА, АД) лежит IgE-опосредованная воспалительная реакция, вполне логичным выглядит длительное использование в схемах лечения данных категорий больных современных АГП, обладающих, наряду c противоаллергическими, противовоспалительными свойствами. Таким образом, противоаллергическое действие современных АГП состоит не только в блокаде Н₁-рецепторов, но и, как минимум, в угнетении вовлечения в аллергическую реакцию основных клеток воспаления – эозинофилов.
К классическим представителям «новейших» АГП относится, прежде всего, оригинальный фексофенадин (Телфаст^®), производитель «Санофи Авентис», Франция. Фексофенадин представляет собой активный карбоксилированный метаболит терфенадина. Препарат зарегистрирован в США в июле 1996 г. после длительных многоцентровых клинических испытаний, показавших его высокую эффективность и безопасность. Благодаря высокой аффинности препарата к Н₁-гистаминовым рецепторам и низким показателям константы диссоциации «рецептор–лекарство», в течение 24 ч поддерживается клинически эффективная доза. Препарат не проникает через гематоэнцефалический барьер и не оказывает седативного эффекта при любом терапевтическом режиме [9, 27]. Отличительной особенностью Телфаста^® также является отсутствие кардиотоксичности и тахифилаксии, так как при длительном (в течение месяцев) применении препарата рецепторная устойчивость к фексофенадину не развивается [16].
По фармакодинамическим свойствам Телфаст^® также выгодно отличается от других лекарственных средств. Так, после перорального приема фексофенадин быстро всасывается, достигая максимальной концентрации через полчаса, скорость всасывания препарата не зависит от приема пищи. Биотрансформации подвергается около 5% дозы препарата, остальная часть в неизмененном виде выводится из организма с желчью и мочой, период полувыведения составляет 14-18 ч. Это обеспечивает предсказуемые уровни Телфаста^® в плазме крови и низкую их вариабельность даже при отсутствии ингибиторов нормальной функции печени. Вследствие того что фексофенадин не метаболизируется в печени, он не взаимодействует с другими лекарственными средствами, в частности с антибиотиками-макролидами и противогрибковыми средствами, которые метаболизируются ферментной системой цитохрома Р450 [26]. При длительном применении не наблюдается его кумуляции, поэтому при нарушениях функции печени и почек у больных пожилого возраста нет необходимости корректировать дозу фексофенадина [9]. После приема внутрь Телфаст^® быстро поступает в органы-мишени, что обусловливает быстрое купирование основных симптомов заболевания при АР: назальной обструкции, ринореи, зуда, чихания [14, 22]. По влиянию на такой симптом, как заложенность носа, эффективность фексофенадина эквивалентна использованию сочетанной терапии лоратадином и модуляторами лейкотриенов и приближается к назальным глюкокортикоидам [24]. Препарат не вызывает ухудшения психомоторных и когнитивных функций, что позволяет назначать его водителям, пилотам, операторам различных механизмов, учащимся и пр. [27]. Частота побочных эффектов при его применении (головная боль, головокружение, сонливость, повышенная утомляемость, тошнота) сопоставима с таковой при приеме плацебо [16].
Кроме классических антигистаминных эффектов фексофенадин обладает также выраженными неантигистаминными противоаллергическими свойствами, что позволяет говорить о наличии у него существенного противовоспалительного действия. Так, установлено, что в отличие от многих других Н₁-антагонистов фексофенадин ингибирует экспрессию мембранных маркеров, таких как молекулы межклеточной адгезии ICAM-1 в эпителиальных клетках и фибробластах, сокращает продукцию IL-6 фибробластами и гистамининдуцированное выделение β-глюкоронидазы [15, 20, 24]. По данным ряда исследователей [14, 21], концентрация фексофенадина в 10^-9 М может, с одной стороны, ингибировать вызванное активированными эозинофилами высвобождение медиаторов воспаления (IL-8 и GM-CSF) из эпителиальных клеток слизистой оболочки носа больных АР, а с другой – угнетать вызванное культуральной средой эпителиальных клеток усиление хемотаксиса и адгезии эозинофилов к эндотелиальным клеткам. Фексофенадин подавляет индуцированное эозинофилами высвобождение медиаторов воспаления, IgE-обусловленную активацию мастоцитов и базофилов, уменьшает высвобождение ими гистамина, а также продукцию некоторых цитокинов и монокинов путем ингибирования активации эпителиальных клеток [15, 22, 23, 25].
На основании вышеизложенного можно сделать вывод, что механизм положительного влияния фексофенадина на аллергическое воспаление клеток слизистых оболочек дыхательных путей является комплексным и включает в себя несколько звеньев. Так, фексофенадин может непосредственно влиять на функцию и активность клеток, участвующих в аллергическом воспалении (в частности, эозинофилов и эпителиальных клеток). Кроме того, фексофенадин угнетает ответ клеток воспаления (эозинофилов) на действие провоспалительных медиаторов, которые секретируются эпителиальными клетками. Также препарат может изменять активность и/или биодоступность этих медиаторов, т. е. фармакологическое действие фексофенадина обеспечивает подавление как ранней, так и поздней фазы аллергической реакции [3, 4, 14].
Таким образом, помимо основного антигистаминного действия фексофенадин обладает и противовоспалительными эффектами, крайне необходимыми при развитии хронического аллергического воспаления в организме больных АЗ. При этом данные дополнительные неантигистаминные свойства фексофенадина имеют реальное клиническое значение, так как указанные выше эффекты наблюдаются при использовании терапевтических концентраций препарата не только в условиях in vitro, но и in vivo.
До сих пор спорным остается вопрос о применении АГП при БА. Длительное время считалось, что клиническое значение их невелико, а высокая частота развития побочных эффектов требует осторожного назначения лекарственных средств этой группы. Но с появлением АГП II поколения и особенно «новейших», обладающих противовоспалительным действием, интерес к данным лекарственным средствам существенно возрос. Сегодня эти препараты включают в состав комплексной терапии БА, особенно если у пациентов есть сопутствующий АР, что обусловливает тяжелое течение основного заболевания и несовершенный контроль терапии. Следует отметить, что кроме высокой эффективности и безопасности применения фексофенадина у больных АР, АД и хронической идиопатической крапивницей в последние годы доказаны и перспективы его использования у больных БА. Так, в ряде стран мира проведены широкие исследования по изучению эффективности фексофенадина (Телфаста^®) при БА, сочетающейся с АР [20, 22, 23]. С помощью данных риноманометрии показано достоверное снижение сопротивления воздушному потоку в назальных ходах, что является объективным критерием уменьшения заложенности носа в результате противовоспалительного действия Телфаста^® у больных с нетяжелой формой БА при отсутствии использования кортикостероидов. У пациентов также наблюдалась положительная динамика клинического течения БА. Так, у них отмечено уменьшение частоты возникновения приступов удушья, снижение количества ночных пробуждений, повышение качества жизни [22].
Аналогичные результаты были получены и в нашей стране [12] при изучении клинической эффективности и безопасности Телфаста^® у больных с сочетанием нетяжелой БА и круглогодичного АР, которые ранее принимали только β₂-агонисты короткого действия. Проведенные авторами исследования показали, что базисная терапия фексофенадином оказывает выраженное противовоспалительное действие у больных БА, сочетающейся с АР, что проявилось в достоверном снижении показателей астма-счета, увеличении показателя ОФВ₁, общего носового потока, в уменьшении количества эозинофилов и снижении их гиперфункции в назальном секрете и периферической крови. Такие количественные сдвиги в содержании эозинофилов сопровождались восстановлением их функциональных свойств в крови и снижением их гиперфункции в назальном секрете, что свидетельствует о значительном уменьшении выраженности аллергического воспаления.
Таким образом, арсенал фармакотерапии АЗ за последние годы пополнился принципиально новой группой агонистов Н₁-рецепторов, которые наряду с высокой антигистаминной активностью и отсутствием нежелательных побочных эффектов, характерных для старых АГП, обладают также доказанным противовоспалительным действием, что позволяет по-новому взглянуть на перспективы применения современных Н₁-агонистов в клинической аллергологии.

Литература
1. Вікторов О.П. Н₁-блокатори: проблеми ефективного та безпечного застосування // Клінічна імунологія. Алергологія. Інфектологія. – 2007. – № 4 (09). – С. 10-14.
2. Викторов А.П. Побочные действия современных противогистаминных лекарственных средств // Doctor. – 2006. – № 2. – C. 22-24.
3. Гущин И.С. Аллергическое воспаление и его фармакологический контроль. – М.: Фармрус Принт, 1998. – 252 с.
4. Гущин И.С. Антигистаминные препараты: Пособие для врачей. – М., 2000. – 64 с.
5. Гущин И.С. Потенциальные и реальные возможности антагонистов Н₁-рецепторов // Фармакология. – 2003. – № 11. – С. 46-49.
6. Дранник Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология. – К.: Полиграф плюс, 2006. – 482 с.
7. Горячкина Л.А. Cовременные антигистаминные препараты в лечении аллергических заболеваний // Ринология. – 2002. – № 1. – С. 70-78.
8. Клиническая аллергология: Рук-во для практических врачей / Под ред. Р.М. Хаитова. – М.: МЕДпресс-информ, 2002. – 624 с.
9. Компендиум 2006, лекарственные препараты / Под ред. В.Н. Коваленко, А.П. Викторова. – К.: МОРІОН, 2007. – 2270 с.
10. Левищенко В.С. Особенности применения антигистаминных препаратов с учетом их влияния на центральную нервную систему // Клінічна імунологія. Алергологія. Інфектологія. – 2007. – № 3 (08). – С. 47-48.
11. Недельская С.Н., Бессикало Т.Г. Аллергия и антигистаминные препараты // Новости медицины и фармации. – 2007. – № 8. – С. 3-4.
12. Фещенко Ю.И., Яшина Л.И., Игнатьева В.И. Телфаст^® – эффективное противовоспалительное средство при лечении больных бронхиальной астмой, сочетающейся с круглогодичным аллергическим ринитом // Астма та алергія. – 2002. – № 1. – С. 13-16. 
13. Чекман І.С. Клінічна фармакологія протигістамінних препаратів // Укр. журн. дерматології, венерології, косметології. – 2002. – № 2. – С. 28-30.
14. Abdelaziz M.M., Devalia J.L., Khair O.A. Effect of fexofenadine on eosinophil-induced changes in epithelial permeability and cytokine release from nasal epithelial cell of patients with seasonal allergic rhinitis // J. Allergy Clin. Immunol. – 1998. – Vol. 101. – P. 410-420.
15. Amon U., Amon S., Gibbs B. In vitro studies with fexofenadine, a new nonsedating histamine H1 receptor antagonist, on isolated human basophils // Inflamm. Res. – 2000. – Vol. 49 (Suppl. 1). – S. 13-14.
16. Bernstein D. et al. Efficacy and safety of fexofenadine hydrochloride for seasonal allergic rhinitis // Ann. Allergy Asthma Immunol. – 1997. – Vol. 79. – P. 433-438.
17. DuBuske L.M. Неседативні антигістамінні препарати при алергічному риніті // Business Driefing: European Pharmacotherapy, 2006.
18. EAACI 2006: XXV congress of the European Academy of Allergology and Clinical Immunology. – Vienna, Austria, 10-14 June 2006: Abstract book. – 492 p.
19. Hendley D., Magnetti A., Higgins A. Терапевтические преимущества антигистаминных препаратов третьего поколения // Exp. Opm. Invest Drugs. – 1998. – Vol. 7. – P. 1045-1054.
20. Hubert M., Corrigan C.J., Kimmitt P. Relationship between IL-4 fnd IL-5 mRNA expression and disease severity in atopic asthma // Am. J. Respir. Crit. Care Med. – 1997. – N 3. – P. 704-708.
21. Lumry W.R. A review of the preclinical and clinical data of newer intranasal steroids used in the treatment of allergic rhinitis // J. Allergy Clin. Immunol. – 1999. – Vol. 104 (4 pt 1). – P. 510-518.
22. Meeves S.G., Appajosiula S. Efficacy and safety profile of fexofenadine HCl: A unique therapeutic option in H1-receptor antagonist treatment // J. Allergy Clin. Immunol. – 2003. – Vol. 112, N 4. – P. 69-77.
23. Meeves S., Joetham A., Gelfand E.W. Fexofenadine exhibits antiallergic activity in vitro and in vivo (abstract) // J. Allergy Clin. Immunol. – 2001. – Vol. 107. – P. 181.
24. Numata T., Kommo A., Yamakoshi T. Comparative role of peptide leukotrienes in the development of nasal mucosa swelling in nasal allergy // Ann Otol. Rhinol. Laryngol. – 1999. – Vol. 108 (5). – P. 467-473.
25. Paolieri F., Battifora M., Riccio A. Terfenadine and fexofenadine reduce in vitro ICAM-1 expression on human continuous cell lines // Ann. Allergy Asthma Immunol. – 1998. – Vol. 81. – P. 601-607.
26. Renwick A.G. Метаболизм и лекарственные взаимодействия антигистаминных препаратов: роль ферментов цитохрома Р450 // Клінічна імунологія. Алергологія. Інфектологія. – 2007. – № 3 (08). – С. 97-102.
27. Vermeeren A. et al. Fexofenadine’s effect, alone and with alcohol. On actual driving and psychomotor performance // J. Allergy Clin. Immunol. – 1998. – Vol. 101 (3). – P. 306-311.