Место макролидов для парентерального введения в лечении больных с внебольничной пневмонией

На сегодняшний день пневмония все еще остается актуальной и до конца не решенной медико-социальной проблемой, что обусловлено, в первую очередь, ее значительной раcпространенностью, относительно частыми неблагоприятными исходами лечения, а также большими экономическими потерями вследствие данного заболевания [1]. По данным официальной статистики, в Украине в 2006 г. заболеваемость взрослых пневмонией составила 384,3 случая на 100 тыс. населения, а смертность – 11,7 случая на 100 тыс. населения, т. е. умерло около 3% от общего количества заболевших пневмонией [2]. Однако эти показатели не отражают истинный уровень заболеваемости и смертности. Кроме того, в Украине до сих пор отсутствуют статистические показатели по отдельным видам пневмонии, что не позволяет проводить соответствующий анализ и сравнивать наши данные с международными.
В настоящее время во многих странах мира, в том числе и в Украине, используют классификацию, которая учитывает условия возникновения заболевания, особенности инфицирования легочной ткани, а также состояние иммунной реактивности организма больного [3]. Это позволяет с достаточно высокой степенью вероятности предвидеть возможного возбудителя заболевания. Согласно данной классификации, выделяют такие виды пневмонии:
• внебольничная пневмония (ВП), или распространенная, амбулаторная;
• нозокомиальная (госпитальная);
• аспирационная;
• пневмония у лиц с тяжелыми нарушениями иммунитета (врожденный иммунодефицит, ВИЧ-инфекция, ятрогенная иммуносупрессия).
Наибольшее практическое значение имеет деление пневмонии на ВП и нозокомиальную, единственным критерием которого является окружение, в котором возникло заболевание.
Под ВП подразумевают острое заболевание, возникшее во внебольничных условиях, сопровождающееся симптомами инфекции нижних дыхательных путей (лихорадка, кашель, выделение мокроты, возможно гнойной, боль в груди, одышка) и рентгенологическими признаками новых очагово-инфильтративных изменений в легких при отсутствии очевидной диагностической альтернативы [3].
Одним из ключевых моментов, связанных с ВП, является определение тяжести течения заболевания, что влияет на выбор как меcта лечения, так и терапевтических подходов. На сегодняшний день для этого предложены различные шкалы, основанные на оценке клинико-лабораторных и рентгенологических признаков. Среди них наибольшее распространение в мире получила шкала PORT (Patients Outcome Research Team), предполагающая определение около 20 клинических и лабораторных параметров, на основании которых устанавливается так называемый индекс тяжести пневмонии, прогнозируется риск летального исхода и даются рекомендации по выбору места лечения [4]. Однако для использования этой шкалы необходимо проведение исследования целого ряда биохимических параметров, включая мочевину, натрий, глюкозу, гематокрит, pH артериальной крови, что недоступно в амбулаторно-поликлинических учреждениях и большинстве стационаров Украины.
В нашей стране на данный момент в большинстве случаев может быть использована более простая система [3], которая была разработана Британским торакальным обществом. По результатам многочисленных клинических рандомизированных исследований выделены несколько групп неблагоприятных прогностических факторов риска летального исхода у больных с ВП. К ним относятся:
1. Основные:
• нарушение сознания;
• частота дыхания 30 и более в 1 мин;
• артериальная гипотензия;
• азот мочевины >7 мкмоль/л.
2. Дополнительные и имевшие место до начала заболевания:
• двусторонняя или мультилобарная пневмоническая инфильтрация;
• гипоксемия (сатурация O₂ – <90% или PaO₂ – <60 мм рт. ст.);
• возраст пациента 50 лет и старше;
• наличие сопутствующих заболеваний.
Таким образом, при отсутствии каких-либо неблагоприятных прогностических факторов риск летального исхода у больных с ВП расценивается как низкий. У таких пациентов нет медицинских показаний к госпитализации, и они должны лечиться амбулаторно. Однако они могут быть госпитализированы по социальным показаниям – в связи с невозможностью адекватного наблюдения за больным и выполнения всех назначений врача в домашних условиях.
Пациентов с наличием одного из основных неблагоприятных прогностических факторов необходимо госпитализировать. Что касается больных, которые имеют дополнительные и существовавшие до начала заболевания факторы риска, то при решении вопроса о месте и объеме лечения следует исходить из позиции конкретной клинической ситуации.
Наличие у пациентов двух и более основных неблагоприятных факторов риска является поводом для немедленной госпитализации в отделение реанимации и интенсивной терапии.
Определенные перспективы при решении вопроса о выборе места лечения пациентов с ВП в настоящее время связывают с использованием прогностической шкалы CURB-65/CRB-65 [5]. В ее основе лежит модифицированная шкала Британского торакального общества, которая была приведена выше. Однако для широкого внедрения шкалы CURB-65/CRB-65 необходимы дальнейшие проспективные исследования.
Приведенные прогностические критерии являются полезными и достаточно информативными при выборе места лечения больных, однако они не должны подменять индивидуализированную оценку состояния пациента.
С практической точки зрения, наиболее важно выделение группы больных с тяжелым течением ВП, которое встречается приблизительно в 10% случаев [6, 7]. Согласно современным представлениям, тяжелое течение ВП – это особая форма заболевания различной этиологии, которая проявляется тяжелым интоксикационным синдромом, гемодинамическими сдвигами, выраженной дыхательной недостаточностью и/или признаками тяжелого сепсиса или септического шока, характеризуется неблагоприятным прогнозом и требует проведения интенсивной терапии [8].
Сложности ведения пациентов с этой формой ВП связаны со следующими моментами:
• высоким уровнем летальности, особенно при несвоевременном начале адекватной антибиотикотерапии (АБТ) (отсрочка введения первой дозы антибиотика на 4 и более часов существенно увеличивает риск неблагоприятного исхода);
• разнообразием потенциальных этиологических агентов как по их биологическим свойствам (типичные, атипичные), так и по чувствительности к различным антибактериальным препаратам (АБП);
• возросшим уровнем резистентности в популяции внебольничных респираторных патогенов [8, 9].
Возбудителями ВП являются типичные и атипичные микроорганизмы достаточно широкого спектра, однако в этиологической структуре тяжелой пневмонии преобладают лишь некоторые из них. Наиболее часто к тяжелому течению ВП приводят S. pneumoniae, S. aureus, представители семейства Enterobacteriaceae, L. pneumophila, полимикробные ассоциации. Значительно реже причиной этой формы заболевания являются H. influenzae, M. pneumoniae [10].
Наиболее высокий уровень летальности наблюдается при ВП, вызванной стафилококком (31,8%) и грамотрицательными энтеробактериями (35,7%), несколько меньший – при пневмококковой (12,3%) и легионеллезной (14,7%) пневмонии [11].
Диагноз ВП – безусловное показание к назначению антибиотиков, которые являются основой лечения таких больных. АБТ необходимо начинать сразу после установления диагноза, особенно у пациентов, нуждающихся в госпитализации. Абсолютно неоправданным является отсрочка назначения антибиотиков у лиц с тяжелым течением заболевания из-за отсутствия результатов бактериоскопии и посева мокроты. С практической точки зрения, различают эмпирическую АБТ (при неустановленной этиологии заболевания) и АБТ больных с ВП установленной этиологии. Поскольку в настоящее время не существует эффективных методов этиологической экспресс-диагностики ВП, в реальных условиях начальная АБТ практически всегда является эмпирической. У больных с тяжелым течением ВП она должна быть строго программируемой, так как неадекватное лечение на первом этапе существенно ухудшает исход заболевания [8].
Режим АБТ на первом этапе должен охватывать наиболее частых возбудителей тяжелой ВП – S. pneumoniae, S. aureus, представителей семейства Enterobacteriaceae (β-лактамы), а также L. pneumophila и других атипичных возбудителей (макролиды или фторхинолоны). В то же время, по мнению О.И. Карпова [12], макролиды следует рассматривать не только и не столько в качестве «прикрытия» от внутриклеточных возбудителей, а скорее как АБП с потенцированием эффекта в отношении пневмококка. Основной мишенью действия макролида является 50S субъединица бактериальной рибосомы, a β-лактамa – пенициллинсвязывающие белки. В результате достигается потенцирующее действие, являющееся залогом более быстрой эрадикации указанного патогена по сравнению с монотерапией [13].
Имеется еще один фактор повышения эффективности терапии, базирующийся на разнонаправленной взаимосвязи фармакодинамики/фармакокинетики компонентов схемы, однако он касается только азитромицина. В отличие от других макролидов, он относится к группе АБП, для которых определяющим в эрадикации возбудителя является отношение площади под фармакокинетической кривой к минимальной подавляющей концентрации (МПК) 90 [14]. В то же время, β-лактамы относятся к антибиотикам, у которых определяющим фактором в эрадикационном эффекте является соотношение Т/МПК (где Т – время, в течение которого сохраняются концентрации, в 4-5 раз превышающие МПК), составляющее не менее 40% [15]. Именно поэтому комбинация β-лактама и азитромицина обладает ощутимым синергизмом фармакодинамического/фармакокинетического взаимодействия на микробный агент с клинико-фармакологической точки зрения [12].
В отечественных и зарубежных рекомендациях препаратами выбора признаны «защищенный» аминопенициллин или цефалоспорин III поколения в сочетании с макролидным антибиотиком для парентерального введения [3, 10, 16-18]. Основанием для таких рекомендаций послужил ряд важных исследований. В одном из них [19] при ретроспективном анализе результатов лечения 255 больных с тяжелым течением ВП было установлено, что монотерапия цефалоспоринами III поколения и другими β-лактамами, а также «респираторными» фторхинолонами достоверно менее эффективна, чем комбинированная терапия цефалоспорином III поколения и макролидом или фторхинолоном (смертность – 18,2 и 6,9% соответственно, р=0,02).
В дальнейшем это положение было подтверждено в основополагающем проспективном исследовании [20], в котором проанализированы исходы ВП у 1 391 пациента. Этиология заболевания была установлена лишь у 498 (35,8%) больных, из них у 292 возбудителем являлся пневмококк. Тяжесть пневмонии оценивали по шкале PORT. Выбор стартовой АБТ оставался за лечащим врачом, причем в 270 случаях предпочтение было отдано монотерапии β-лактамами, в 918 – их комбинации с макролидным антибиотиком. Уровень летальности в группе пациентов, получавших монотерапию β-лактамами, составил 13,3%, а в группе больных, леченных комбинацией антибиотиков, – 6,9% (р=0,001). В этих группах тяжелое течение ВП (V класс по PORT) отмечено у 32,6 и 25,7% пациентов соответственно, при этом вероятность летального исхода оказалась в 2 раза выше у больных, получавших монотерапию β-лактамами. Таким образом, полученные данные позволили авторам сделать вывод о целесообразности применения комбинации β-лактамов и макролидов для стартовой эмпирической АБТ у госпитализированных больных с ВП, особенно при тяжелом течении заболевания.
Среди макролидных АБП важное место благодаря своей уникальной фармакокинетике, высокому и стабильному уровню накопления в тканях и широкому спектру антимикробного действия занимает азитромицин. Он является полусинтетическим 15-членным азалидом, полученным путем изменения агликонового кольца эритромицина. Азитромицин представлен несколькими формами для перорального приема (таблетки, капсулы, суспензия), а с 2006 г. в Украине зарегистрирована его новая лекарственная форма в виде лиофилизата для внутривенного введения, значительно расширившая возможности эффективного лечения респираторных инфекций. Существующая до сих пор практика применения инъекционных форм основана на том, что теоретически большинство парентеральных препаратов предназначено для использования только в стационарных условиях, поскольку такое лечение должно осуществляться под тщательным врачебным контролем. К сожалению, нередки случаи явного злоупотребления парентеральным введением на амбулаторном этапе. Основной причиной такого применения АБП является недооценка врачами возможностей технологичных пероральных форм препаратов, не уступающих по фармакокинетическим параметрам многим парентеральным формам [12].
Изучение фармакокинетических параметров парентеральной формы азитромицина производилось у 12 пациентов с ВП [21]. Внутривенную инфузию раствора, содержащего антибиотик в дозе 500 мг, проводили в течение 1 ч. Максимальная концентрация азитромицина, составившая 3,63±1,6 мкг/мл, наблюдалась в конце инфузии. За этим следовал период двухфазного падения концентрации препарата в плазме крови, что соответствовало первичному быстрому поступлению вещества в ткани с последующим медленным высвобождением. Минимальная концентрация азитромицина через 24 ч после начала инфузии составила в среднем 0,20±0,15 мкг/мл, а суточная площадь под фармакокинетической кривой (концентрация/время – AUC) – 9,6±4,8 мкг/мл/ч. Период полувыведения парентеральной формы азитромицина колеблется в среднем между 64,8 и 72,2 ч, а общий клиренс антибиотика составляет 9,5-11,0 мл/мин/кг. Средний объем распределения препарата составляет 33,3 л/кг, что соответствует данным по исследованию фармакокинетики азитромицина для перорального применения.
Антимикробное действие азитромицина усиливается за счет его способности накапливаться в тканях и органах в высоких концентрациях, значительно превышающих его уровень в плазме крови. Однако в доступной нам литературе не удалось найти данных о тканевом распределении парентеральной формы препарата. Очевидно, оно должно соответствовать параметрам тканевого распределения лекарственной формы для приема внутрь. В процессе исследований пероральной формы азитромицина было обнаружено, что через 24-96 ч после его однократного приема в дозе 500 мг концентрация препарата, более чем в 100 раз превышающая таковую в сыворотке крови, обнаружена в тканях миндалин, легких, предстательной железы, почек и женских половых органах. Такая концентрация препарата в указанных органах сохраняется в течение длительного времени (около 5-7 сут после принятия последней дозы) [22-24].
Создаваемые высокие тканевые концентрации азитромицина и других представителей этого класса АБП, существенно превышающие МПК чувствительных микроорганизмов, определяют их фармакодинамические преимущества. Кроме того, накопление макролидов в лизосомах фагоцитирующих клеток формирует при эффективном слиянии фагосом и лизосом терапевтические концентрации в фаголизосомах и цитоплазме – среде обитания Chlamydia spp., Legionella spp., Mycоplasma spp. и S. aureus. [25].
Уникальность макролидов, в том числе и азитромицина, состоит в том, что их терапевтическая эффективность определяется не только прямым антибактериальным действием, но и влиянием на систему неcпецифической противоинфекционной защиты. В основе этого эффекта лежит взаимодействие АБП с фагоцитами, в результате которого уменьшается активность свободнорадикального окисления и выделение провоспалительных цитокинов, активируется хемотаксис, фагоцитоз и киллинг. Кроме того, макролиды обладают мембраностабилизирующей активностью, улучшают мукоцилиарный клиренс и уменьшают секрецию слизи [ 26, 27].
По мнению О.И. Карпова [12], в аспекте применения макролидов для парентерального введения принципиально важными являются такие положения:
1. Макролиды являются тканевыми агентами, которые доставляются из кровотока макрофагами, поэтому они не могут служить средством контроля бактериемии независимо от способа введения, поскольку их концентрация в крови очень быстро становится ниже оптимальной для эрадикационного эффекта.
2. В силу схожести фармакокинетики пероральных и парентеральных форм препараты вводят внутривенно в том случае, если пациент по каким-либо причинам не может принимать их внутрь.
3. Парентеральное введение макролидных АБП с препаратами других групп в режиме комбинированного лечения, как правило, осуществляется по ограниченному количеству показаний, основным из которых является тяжелое течение ВП.
4. Внутривенное введение макролида является составной частью так называемой ступенчатой АБТ: препарат вначале вводится парентерально, затем, по мере улучшения состояния пациента, внутрь. Подобный подход позволяет не только получить существенные фармакоэкономические преимущества, но и предупреждает появление ятрогений, вызванных избыточным нарушением кожных покровов и возможностью инфицирования извне.
В заключение следует отметить, что представленные в этом обзоре данные были использованы при разработке рекомендаций по лечению больных с ВП в нашей стране. В настоящее время, в соответствии с приказом МЗ Украины № 128 от 19.03.2007 г., парентеральная форма макролида в комбинации с β-лактамом должна применяться лишь при тяжелом течении заболевания. У пациентов с более легким течением ВП предпочтение следует отдавать пероральным формам АБП этой группы.

Литература
1. Фещенко Ю.І., Дзюблик О.Я. Діагностика та антибактеріальна терапія негоспітальної пневмонії у дорослих осіб у сучасних умовах // Нова медицина. – 2007. – С. 36-48.
2. Фещенко Ю.І., Сметаніна О.Р., Антоненко Л.Ф., Недоспасова О.П. Порівняльні дані про розповсюдженість хвороб органів дихання і медичну допомогу хворим на хвороби пульмонологічного та алергологічного профілю в Україні за 2001-2006 рр. – К., 2007. – 46 с.
3. Наказ МОЗ України № 128 від 19.03.2007 р. «Про затвердження клінічних протоколів надання медичної допомоги за спеціальністю «Пульмонологія». – К., 2007. – 146 с.
4. Fine M.J., Auble T.E., Yaely D.M. et al. A predition rule to identify lower-risk patients with community-acquired pneumonia // N. Engl. J. Med. – 1997. – V. 336. – P. 243-250.
5. British Thoracic Society guidelines for the management of community-acquired pneumonia in adults. – 2004 update. Available at: www.brit-thoracic.org.uk.
6. Donowitz G.R., Mandell G.L. Acute pneumonia. In: Mandell G.L., Bennett J.E., Dolin R., eds. Principles and practice of infectious diseases. 5th ed. Philadelphia: Churchill Livingstone, 2000. – P. 717-743.
7. Leroy O., Santre C., Beuscart C. A 5-year study of severe community-acquired pneumonia with emphasis on prognosis in patients admitted to an ICU // Intens. Care Med. – 1995. – V. 21. – P. 24-31.
8. Яковлев С.В. Моксифлоксацин при тяжелой внебольничной пневмонии: первая возможность монотерапии? // Пульмонология. – № 3. – С. 123-128.
9. Houck P.M., Bratzler D.W., Nsa W. et al. Timing of antibiotic administration and outcomes for Madicare patients hospitalized with community-acquired pneumonia // Arch. Intern. Med. – 2004. – V. 164. – P. 637-644.
10. Чучалин А.Г., Синопальников А.И., Страчунский Л.С. и др. Внебольничная пневмония у взрослых: практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике // Клин. микроб. aнтимикроб. xимиотер. – 2006. – № 8 (1). – С. 54-86.
11. Fine M.T., Smith M.A., Carson C.A. et al. Prognosis and outcomes of patients with community-acquired pneumonia // JAMA . – 1996. – V. 275. – P. 134-142.
12. Карпов О.И. Внутривенное введение азитромицина: расставим приоритеты // Клін. імун. Алергол. Інфект. – 2006. – № 1. – С. 1-4.
13. Oliveira A.G. Current management of hospitalized community-acquired pneumonia in Portugal. Consensus statements of an expert panel // Rev. Port. Pneumol. – 2005. – V. 11. – P. 243-282.
14. Girard D., Finegan S.M., Dunne M.W. et al. Enhanced efficacy of single-dose versus multi-dose azithromycin regimens in preclinical infection models // J. Antimicrob. Chemother. – 2005. – V. 56. – P. 365-371.
15. Зайцев А.А., Карпов О.И. Оптимизация режима дозирования бета-лактамных антибиотиков // Клин. фармакол. тер. – 2002. – № 5. – С. 2-5.
16. The British Thoracic Society. Guidelines for the management of community-acquired pneumonia in adults admitted tо the hospital // Br. J. Hosp. Med. – 1993. – V. 49. – P. 346-350.
17. Mandell L.A., Marrie T.J., Grossman R.E. et al. Canadian guidelines for the initial management of community-acquired pneumonia // Clin. Infect. Dis. – 2000. – V. 31. – P. 383-421.
18. Niederman M.S., Mandell L.A., Anzueto A. et al. American Thoracic Sosiety: guidelines for the managriement of adults with community-acquired pneumoniae: diagnosis, assessment of severity, antimicrobial therapy and prevention // Am. J. Resper. Crit. Care Med. – 2001. – V. 163. – P. 1730-1754.
19. Waterer G.W., Somes G.W., Wunderink R.G. Monotherapy may be suboptimal for severe bacterimic pneumococcal pneumonia // Arch. Intern. Med. – 2000. – V. 161. – P. 1837-1842.
20. Garcia Vazquez E., Mensa J., Martinez J. et al. Lower mortality among patients with community-acquired pneumonia treated with a macrolide plus a beta-lactam agent versus a beta-lactam alone // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. – 2005. – V. 24. – P. 190-195.
21. Thakker K.M., Caridi F., Powell M. Multiple dose pharmacokinetics of azithromycin following 1-hour i.v. infusion in hospitalized patients with CAP (Abstract). In: Abstracts of the 37 Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. American Society of Microbiology. Toronto, Canada, 1997.
22. Olsen K., San Pedro G., Gann L. et al. Intrapulmonary pharmacokinetics of azithromycin in healthy volunteers given five oral doses // Antimicrob. Agents Chemother. – 1996. – V. 40. – P. 2582-2585.
23. Gladue R., Bright G., Isacson R., Newborn M. In vitro and in vivo uptake of azithrоmycin (CP 62,993) by phagocytic cells: possible mechanism of delivery and release at site of infection // Antimicrob. Agents Chemother. – 1989. – V. 33. – P. 277-282.
24. Foulds G., Shepard R., Johnson R. The pharmacokinetics of azithromycin in human serum and tissues // J. Antimicrob. Chemother. – 1990. – V. 25. – P. 73-82.
25. Синопальников А.И., Гучев И.А. Азитромицин (сумамед): лекарственная форма для внутривенного введения // Клин. фармакол. тер. – 2004. – № 13. – С. 3-8.
26. Pharnham M.J. Immunomodulatory effects of antimicrobialy in the therapy of respiratory tract infections // Curr. Opin. Infect. Dis. – 2005. – V. 18. – P. 125-131.
27. Bosnar M., Kelneric Z., Munic V. et al. Cellular uptake and efflux of azithromycin, erythromycin, clarithromycin, telithromycin, and cethromycin // Antimicrob. Agents Chemother. – 2005. – V. 49. – P. 2372-2377.


Статья впервые опубликована в журнале «Терапія, український медичний вісник», 2008, № 3