Конституциональная иммунная и нейроэндокринная дисрегуляция у детей как эквивалент метаболического синдрома детского возраста
У детей в связи с недостаточной зрелостью систем, обеспечивающих адаптацию к факторам внешней среды – нервной, иммунной, эндокринной, – на первое место выходит состоятельность метаболических резервов организма, детерминированных генетически. В период раннего детского возраста именно наследственный фактор способен либо обеспечить гибкость гомеостаза (вплоть до момента окончательного созревания полноценных защитных нейроиммунноэндокринных реакций), либо стать предпосылкой для реализации врожденной предрасположенности к развитию патологического состояния или заболевания [1].
Поэтому в педиатрии главенствующее место занимает профилактическая направленность работы. Смысл ее заключается не столько в активном предупреждении возникновения какой-либо болезни, сколько в умении прогнозировать, какие из систем детского организма в критические периоды роста и развития окажутся наиболее уязвимыми к воздействию окружающей среды. Это позволяет определить характерные особенности каждого индивидуума в тот возрастной период, когда факторы внешней среды еще не успели оказать свое корректирующее влияние на механизмы гомеостаза, и они являются максимально «чистыми», объективными.
Такие изначальные, исходные реакции в классической педиатрии объединяются понятием «конституция» (лат. constitutio – установление, построение) – как определенное взаимоотношение генетических, морфологических, физиологических и психологических свойств организма, а также их реактивного потенциала. Cостояния, при которых организм обладает индивидуальными унаследованными свойствами, приводящими к патологическим реакциям на внешние воздействия неблагоприятных факторов, и которые делают его в какой-то мере восприимчивым к заболеваниям и их тяжелому течению, называют аномалиями конституции. Такие индивидуальные особенности могут обусловливать не просто тяжелое течение патологического процесса у ребенка, а необычную, незнакомую его форму, что служит причиной диагностических и терапевтических затруднений или ошибок [1].
Для обозначения различных вариантов аномалий конституции педиатры начала ХХ в. начали использовать термин «диатез» (греч. diathesus – болезнь без места; лат. diathesis – предрасположенность). Каждый вид течения диатеза имел очерченные фенотипические признаки. В целом эти взгляды основывались на внешних проявлениях диатеза и его морфологических особенностях после секционного изучения. Безусловно, это давало не много достоверной информации о процессах, протекающих в здоровом организме, что снижало интерес к данному разделу педиатрической науки.
С развитием биохимических методов обследования исследователи смогли получить сведения о характере течения тех процессов, фенотипические проявления которых манифестируют только при выраженных метаболических изменениях. Знания и представления о метаболизме у детей с проявлениями диатеза, казалось бы, являлись прекрасной предпосылкой для развития профилактического направления педиатрической науки. Однако с переходом медицины на рыночные рельсы этот раздел постепенно утратил актуальность.
В то же время в терапии стали выделять состояния, именуемые синдромами. При выявлении синдрома усилия врача направляются на постоянный мониторинг (прогнозирование, профилактику) метаболических нарушений, способных при определенных условиях привести к заболеванию или значительно ухудшить прогноз. Так появились понятия «метаболический синдром Х», «синдром инсулинорезистентности» и др. Они указывают врачу на наличие тесной связи между определенными генетически, морфологически, физиологически и психологически обусловленными особенностями организма пациента, способными в определенных сочетаниях и условиях привести к формированию какой-либо нозологической формы, изменить или значительно усугубить ее течение, т. е. на наличие диатеза. Таким образом, мировая медицинская наука вернулась к пресловутому профилактическому подходу, так как лечить уже сформировавшееся заболевание становится все дороже как для государственного бюджета, так и для страховых компаний.
Учитывая определяющую роль нейроиммунноэндокринной регуляции в обеспечении жизнедеятельности организма как в состоянии здоровья, так и при патологии, именно метаболические нарушения в данных системах являются фоном, на котором развиваются тяжелые патологические изменения. У детей нейроиммунноэндокринная дисфункция проявляется в виде лимфатического диатеза (ЛД) [2].
Распространенность ЛД среди детского населения стабильно возрастает: в 1989 г. она составила 19,0±1,8% [3], в 1996 г. – 24,0±2,0% [1], в 2001 г. – 26,7±2,4% [4], в 2005 г. – 27,8±2,6%.
Классическими фенотипическими признаками ЛД являются:
• избыточность и неравномерность прибавки массы тела;
• несоответствие ростовесовых прибавок: динамика длины тела несколько отстает от динамики массы;
• характерный внешний вид, так называемый пастозный habitus (по С.М. Маслову): ребенок имеет внешнюю пышность, глубокие кожные складки, короткую шею и бледную ранимую кожу;
• общая мышечная гипотония без связи с рахитом или патологией ЦНС;
• системное увеличение лимфатических узлов, размеров печени и селезенки, небных миндалин;
• расстройство носового дыхания, обусловленное гиперплазией аденоидной ткани;
• у мальчиков – уменьшение мошонки и полового члена;
• относительный лимфоцитоз;
• увеличение вилочковой железы – тимомегалия [5, 6];
• ваготония.
Выявлена определенная частота развития ЛД в зависимости от массы тела при рождении: у крупных детей – 26,7%, у детей с массой тела от 3 000 до 2 500 г – 18,5%, у детей с нормальной массой – 12,3% [1].
При анализе генеалогического анамнеза у 25,0% родственников первой линии родства отмечают заболевания сердечно-сосудистой системы, у 25,0% – заболевания пищеварительного тракта и гепатобилиарной системы, у 11,3% – эндокринные заболевания [1], что является фактором риска развития ожирения у их потомства [7].
Липидный обмен у пациентов с ЛД характеризуется гиперлипидемией IIБ типа с повышением в сыворотке крови концентрации общих липидов (ОЛ), общего холестерина (ОХ), β-липопротеинов низкой (β-ЛПНП) и очень низкой плотности (β-ЛПОНП), снижением содержания β-липопротеинов высокой плотности (β-ЛПВП) и нормальным уровнем триглицеридов (ТГ) [3].
Минеральный обмен у детей с ЛД характеризуется гипернатриемией, гипокалиемией, нормальными показателями концентрации кальция в сыворотке крови с тенденцией к снижению при заболевании [8].
Для функции эндокринной системы у больных ЛД характерны центральный диспитуитаризм, снижение содержания АКТГ, кортизола, ТТГ, тестостерона на фоне нормальных значений Т3, Т4. Регистрируется повышение концентрации СТГ, альдостерона, инсулина [1].
В процессах свободнорадикального окисления липидов процессы переоксидации преобладают над антиоксидантной защитой, что подтверждается увеличением содержания гидроперекисей липидов, диеновых конъюгат, малонового диальдегида [1].
Из особенностей витаминной обеспеченности выделяется дисвитаминоз – увеличение содержания витамина А на фоне снижения концентрации витаминов С и Е в сыворотке крови [1].
Иммунные реакции у детей с ЛД характеризуются повышением содержания клеточного звена иммунитета (CD3, CD4, CD8, CD16, CD25), нормальными или высокими цифрами CD19. Уровни иммуноглобулинов M, G определяются в пределах возрастной нормы или незначительно повышены на фоне легкой или средней тяжести дефицита сывороточных и секреторных IgA. Количественные показатели фагоцитоза при этом значительно не страдают. Отмечается повышение активности НСТ-теста, коррелирующее с усилением перекисного окисления липидов (ПОЛ) [1].
Таким образом, у детей с ЛД имеется достаточный набор клинических и лабораторных маркеров, позволяющих отнести это состояние к особого рода метаболическим нарушениям детского возраста. Комплекс установленных отклонений свидетельствует о нейроиммунноэндокринной дисрегуляции. Логично предположить, что реализация этих расстройств в нозологические формы наиболее интенсивно будет происходить в пубертатном периоде на фоне гормональной перестройки организма [9]. Как правило, в этом возрасте о диатезе не вспоминают, так как его фенотипические проявления уже не манифестируют. В связи с этим возможны возрастные и половые особенности формирования различных заболеваний у детей с ЛД в анамнезе (табл. 1).
Как видно из табл. 1, аллергические заболевания респираторного тракта (аллергический ринит, бронхиальная астма) чаще отмечаются у мальчиков независимо от возраста. А вот у девочек с возрастом частота респираторных аллергических заболеваний снижается, и в 12-16 лет уровень данной заболеваемости у них почти на 43,5% ниже, чем у мальчиков соответствующего возраста.
Что касается кожных аллергических проявлений (атопический дерматит), то здесь картина изменяется в зависимости от возраста. Если до 12 лет преимущественно болеют мальчики, то после 12 лет заболевание чаще отмечается у девочек. Кроме того, если среди мальчиков заболеваемость достоверно уменьшается с возрастом, то у девочек такая тенденция является незначительной. Это можно объяснить тем, что в старшем возрасте девочки начинают пользоваться косметическими средствами, которые и способствуют клинической манифестации болезни.
Девочки во все возрастные периоды чаще страдают заболеваниями почек (пиелонефрит, гломерулонефрит, дисметаболическая нефропатия) и мочевыводящей системы, диспептическими расстройствами, имеют очаги хронической инфекции (хронический тонзиллит, аденоидит).
Неревматическим кардитом, кардиомиопатией до 12 лет больше болеют мальчики, а после 12 лет резко, почти в 2 раза увеличивается заболеваемость среди девочек. При этом у мальчиков с возрастом незначительно уменьшается количество очагов хронической инфекции и снижается частота заболеваний почек и мочевыводящей системы, а у девочек – только болезней почек и мочевыводящей системы.
Любопытными являются данные относительно дисфункций вегетативной нервной системы. Так, ваготония в возрасте до 12 лет чаще регистрируется у мальчиков, а после 12 лет – у девочек (почти в 2,5 раза). В то же время среди симпатотоников преобладают мальчики, но с возрастом симпатотоников-девочек становится больше, а в возрасте 12-16 лет количество первых в 2 раза превышает количество вторых соответственно.
Патология щитовидной железы чаще регистрируется у девочек, при этом у мальчиков ее частота с возрастом снижается, а у девочек, напротив, незначительно возрастает.
В целом, если рассматривать состояние здоровья детей с ЛД в анамнезе по среднему количеству нозологий на 1 ребенка, то можно отметить, что девочки болеют чаще. После 12 лет заболеваемость среди мальчиков несколько снижается, а среди девочек возрастает на 20,8%. Установленная тенденция является очень неблагоприятной, ведь девочки в будущем станут матерями. Результаты проведенного анализа указывают на создание порочного круга, когда нездоровая мать рождает нездорового ребенка, который в дальнейшем превращается в нездорового родителя.
Важно то, что мальчикам присуще развитие аллергического воспалительного процесса, тогда как у девочек патологические состояния чаще связаны с хроническим воспалительным процессом инфекционного генеза. Эта особенность требует более углубленного исследования возрастно-половых особенностей иммунного ответа у детей с ЛД в анамнезе. Установленные различия позволяют прогнозировать и предупреждать формирование заболеваний у детей, предотвращать их рецидивирующий или хронический характер.
Перечисленные выше особенности манифестации и трансформации ЛД у детей раннего возраста и подростков указывают на необходимость поиска эквивалента этого состояния и его реализации у взрослых. Это важно с учетом возрастной трансформации ваготонии в симпатикотонию, которая служит фактором риска развития тяжелого течения заболеваний сердечно-сосудистой системы [10]. Одним из таких состояний в терапевтической практике является метаболический синдром (МС) [11].
В 1981 г. M. Hanefeld и W. Leoonardt предложили обозначать термином «метаболический синдром» случаи сочетания различных метаболических нарушений. В 1988 г. G. Reaven выдвинул гипотезу, в соответствии с которой резистентность к инсулину, абдоминальное ожирение, артериальная гипертензия (АГ), атерогенная дислипидемия и ишемическая болезнь сердца (ИБС) являются проявлениями патологического состояния, которое он назвал «синдромом Х».
Генетическая природа МС подтверждается результатами клинических исследований на однояйцевых близнецах. Пока не установлено, является ли МС следствием общего генного дефекта с различными фенотипическими проявлениями или это комбинация дефектов нескольких генов.
По предложению H. Arnesen (1992) под МС Х понимают сочетание, по крайней мере, двух из пяти изменений, приведенных ниже:
1) инсулинорезистентность (ИР) со сниженной толерантностью к углеводам и гиперинсулинемией;
2) дислипопротеинемия (ДЛП) с гипертриглицеридемией (ГТГ) и сниженным уровнем ХС, ЛПВП;
3) склонность к тромбообразованию в связи с увеличенной активностью VII фактора свертывания крови (проконвертина) и повышением в плазме крови уровня ингибитора активатора плазминогена;
4) АГ при повышенной активности симпатической нервной системы (СНС);
5) общее ожирение (ОЖ) с повышенной секрецией свободных жирных кислот (СЖК) в портальную вену [12, 13].
В табл. 2 приведена сравнительная характеристика клинико-метаболических проявлений ЛД у детей раннего возраста и МС у взрослых.
Согласно данным табл. 2, у пациентов данных групп имеется большое сходство фенотипических и метаболических изменений.
Наличие гиперинсулинемии при ЛД у детей раннего возраста создает условия для усиления многих обменных и эндокринных нарушений, начиная с периода полового созревания. Поскольку рецепторы к инсулину имеются в яичниках, можно предположить участие инсулина в регуляции их функции. Кроме того, инсулин может прямо стимулировать продукцию андрогенов. Это указывает на возможность формирования и закрепления эндокринных и обменных нарушений в пубертатный период у детей с ЛД в анамнезе ввиду конституциональной гиперинсулинемии.
В норме в ответ на введение глюкозы поджелудочной железой выделяется инсулин. При этом гиперинсулинемия необходима для поддержания нормогликемии. В то же время от концентрации инсулина зависит метаболизм липидов и липопротеинов. Следовательно, с развитием гиперинсулинемии нарушается липидный обмен.
Под воздействием инсулина активизируется высвобождение катехоламинов и реабсорбция натрия (это характерно для ЛД в раннем возрасте), что способствует повышению артериального давления. В норме их действию противостоит инсулиностимулированная вазодилатация, которая нарушается при развитии ИР, что и происходит у взрослых [14].
Усвоение глюкозы инсулинзависимыми тканями (печенью, мышцами и жировой тканью) нарушается при снижении чувствительности клеток-мишеней к действию инсулина, что приводит к развитию гипергликемии. Однако благодаря компенсаторному увеличению секреции инсулина β-клетками поджелудочной железы, концентрация глюкозы в сыворотке крови в течение длительного времени может оставаться нормальной, как это происходит у детей с ЛД в раннем возрасте. То есть гиперинсулинемия является наиболее ранним маркером ИР.
За счет липотропного действия гиперинсулинемия способствует увеличению массы тела, что является одним из ключевых моментов развития МС. СЖК, которые высвобождаются из жировой ткани брюшной полости, поступают по воротной вене в печень, а затем в системный кровоток. В печени они активируют процессы глюконеогенеза, что приводит к повышению продукции глюкозы печенью и развитию гипергликемии натощак. СЖК, поступающие в системный кровоток, нарушают функцию инсулиновых рецепторов и увеличивают ИР (эффект липотоксичности). В этих условиях содержание инсулина может оказаться недостаточным для преодоления барьера ИР, вследствие чего развивается относительный дефицит инсулина [15].
Неспособность β-клеток поджелудочной железы обеспечивать необходимый уровень гиперсекреции инсулина приводит к нарушениям углеводного обмена от умеренного повышения концентрации глюкозы в плазме крови сначала натощак, впоследствии – после пищевой нагрузки и в результате – к сахарному диабету 2 типа. В свою очередь, гипергликемия вызывает ухудшение функции этих клеток (эффект глюкозотоксичности), замыкая порочный круг [16].
Избыточное поступление в печень СЖК, которые являются субстратами для синтеза ТГ, приводит к увеличению продукции ЛПОНП. В то же время элиминация ЛПОНП и ЛПНП при ИР снижена. Количество же ЛПВП уменьшается, поскольку для их образования необходимы апопротеины и фосфолипиды, которые высвобождаются из ЛПОНП и ЛПНП в процессе их липолиза. Кроме того, при ИР происходят изменения в составе ЛПНП, в которых повышается содержание белка и уменьшается количество эфиров ХС. В итоге формируются более мелкие и плотные ЛПНП, которые характеризуются высокой степенью атерогенности [17]. Это создает условия для развития тяжелых форм сердечно-сосудистых и эндокринных заболеваний у взрослых.
Выше было указано (см. табл. 1), что ваготония у детей с ЛД в анамнезе в старшем возрасте трансформируется в симпатикотонию, которая наблюдается у пациентов с МС. На показатели кальция в сыворотке крови у детей раннего возраста с ЛД, в отличие от взрослых, большое влияние оказывает сопутствующий дефицит витамина
D3. Кроме того, наличие при ЛД центрального диспитуитаризма и снижение концентрации в сыворотке крови контринсулярных гормонов (АКТГ, кортизола, ТТГ, тестостерона) усугубляет нарушения углеводного обмена, а повышение концентрации альдостерона является ранним маркером и фактором риска развития АГ в дальнейшем. При ЛД отсутствует только гипертриглицеридемия, однако на основании установленного количества общих признаков ЛД и МС можно говорить о сходстве этих, казалось бы, разных состояний. Все это, согласно H. Arnesen (1992), позволяет установить у ребенка с ЛД диагноз «метаболический синдром» [18].
Для коррекции подобных нарушений и предотвращения их «закрепления» в незрелых обменных процессах детей раннего возраста необходима соответствующая метаболическая терапия, которая должна отвечать следующим требованиям:
• высокая степень усвоения ингредиентов;
• физиологичность;
• возможность использования в раннем детском возрасте;
• отсутствие синдрома отмены;
• влияние на липидный и углеводный обмен;
• возможность применения при сахарном диабете;
• иммуноактивность;
• гипоаллергенность;
• минимальное количество или отсутствие витамина А;
• положительное влияние на сердечно-сосудистую систему.
Инновационным решением для реализации таких условий метаболического воздействия является поливитаминно-аминокислотно-минеральный комплекс Кидди Фарматон в виде сиропа производства компании «Boehringer Ingelheim». В 1 мл сиропа содержится 20 мг L-лизина гидрохлорида, 204 мг 50% раствора кальция глицерофосфата (соответствует 8,67 мг кальция, 13,33 мг фосфата), 0,2 мг тиамина, 0,23 мг рибофлавина, 0,4 мг пиридоксина, 1 мкг (40 МЕ) холекальциферола, 1 мг D, L-токоферола ацетата, 1,33 мг никотинамида, 0,67 мг D-пантенола. Набор компонентов обеспечивает нейротропный, цитопротекторный, иммуномодулирующий, мембраностабилизирующий и антиоксидантный эффекты [19]. Следует отметить, что в составе Кидди Фарматон отсутствует витамин А, и это подтверждает рациональность использования именно этого препарата у детей с ЛД и сопутствующими метаболическими нарушениями. Препарат разрешен также для применения у детей, больных сахарным диабетом.
Содержание в Кидди Фарматон лизина, который является незаменимой аминокислотой, открывает новые перспективы в метаболической терапии у детей. Ввиду повышенной интенсивности роста, в клетках растущих тканей ребенка физиологически повышены концентрация аминокислот и потребность в них. В процессе тканевого обмена лизин используется для биосинтеза белков и углеводов, катализирует процессы ферментативных превращений. Лизин является нейтральной аминокислотой-нейромедиатором, точкой приложения которого является специфический рецептор в зоне каудального отдела ретикулярной формации нервной системы. Поэтому после приема внутрь даже небольших доз лизина быстро устраняется спазм поперечно-полосатых мышц.
Лизин, благодаря карнитину, который из него образуется, оказывает положительное влияние на метаболизм миокарда, участвует в формировании коллагена и восстановлении тканей. Он необходим для нормального формирования костей и роста детей, так как способствует усвоению кальция. Этот эффект усиливается под воздействием входящего в состав Кидди Фарматон кальция глицерофосфата. Способность лизина к поддержанию нормального обмена азота играет важную роль в синтезе гемоглобина, а свойство понижать уровень триглицеридов в сыворотке крови и стимулировать кровоток в половых органах указывает на необходимость включения данного препарата в терапию метаболических нарушений у детей с ЛД.
Установлен иммуномодулирующий эффект Кидди Фарматон: при его применении синтезируются защитные антитела, повышается количество и активность фагоцитирующих клеток.
Комплекс витаминов группы В, входящих в состав Кидди Фарматон, обеспечивает функционирование энергетических процессов, углеводного и жирового обмена, созревание нервной ткани, синтез нейромедиаторов. Витамин Е способствует нормальной работе антиоксидантной системы, что важно для пациентов с МС, поскольку уменьшает чрезмерное окисление СЖК.
Появление в арсенале педиатров современных комплексных метаболических препаратов, таких как Кидди Фарматон, позволяет рационально и физиологически обоснованно осуществлять коррекцию и профилактику обменных нарушений у детей, что является залогом нормального созревания систем нейроиммунноэндокринной регуляции. Это дает возможность добиться необходимой гибкости реакций гомеостаза, минимизируя опасность возникновения метаболических расстройств у взрослых.
Режим применения Кидди Фарматон следует модифицировать в зависимости от состояния нейроиммунноэндокринной системы ребенка. В состоянии условного «покоя» желательно использовать профилактические дозы препарата: детям в возрасте от 1 до 3 лет – 2,5 мл в сутки, от 4 до 6 лет – 3 мл в сутки, старше 7 лет – 4 мл в сутки. Длительность курса – 4 нед.
Напряжение и истощение нейроиммунноэндокринной системы после болезней, на фоне стрессов, интенсивной физической и умственной нагрузки (спортивные секции, школа, учебные олимпиады и т. д.), а также в периоды интенсивного роста и развития требуют применения лечебных доз препарата, превышающих профилактические в 3 раза: для детей от 1 до 5 лет – 7,5 мл в сутки, для детей школьного возраста – 15 мл в сутки. Кратность приема не изменяется – 1 раз в сутки, что значительно повышает приверженность пациентов лечению. Длительность курса – 4 нед.
Таким образом, многообразие характерных сходных черт клинико-лабораторных параметров ЛД у детей раннего возраста и МС у взрослых заставляет по-новому взглянуть на, казалось бы, «архаичный» термин «лимфатический диатез». Сложность патогенеза данных состояний, неоднозначность трактовки выявленных нарушений и прогноза исхода связаны с постоянным развитием организма ребенка, особенно в период полового созревания. В такой ситуации целесообразным является разумный мониторинг выявленных нарушений у детей с ЛД, а не игнорирование этого состояния из-за нежелания установить «немодный» диагноз, ибо тогда не будет установлено наличие у ребенка существенных метаболических нарушений нейроиммунноэндокринной регуляции.
Литература
1. Овчаренко Л.С. Клініко-метаболічні особливості у дітей з аномаліями конституції, хворих на гостру бронхолегеневу патологію у взаємозв`язку з вітамінною забезпеченістю: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук: 14.01.10 / Харківський держ. мед. університет. – Х., 1996. – 47 с.
2. Тяжка О.В., Помиткіна Л.Р. Стан імунної системи у дітей з алергічним і лімфатичним діатезом // Зб. тез. докл. 1-го Національного конгресу України з імунології, алергології та імунореабілітації. – Алушта, 1998. – С. 112-113.
3. Овчаренко Л.С. Липидный обмен и гормональный статус детей с лимфатико-гипопластическим диатезом: Автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.09 / НИИ педиатрии. – М., 1988. – 30 с.
4. Вертегел А.О., Овчаренко Л.С. Аналіз захворюваності дітей з гіперплазією лімфоглоткового кільця // Збірник наукових праць співробітників КМАПО ім. П.Л. Шупика. – К., 2001. – С. 266-273.
5. Тяжкая А.В. Проблема тимомегалии у детей // Журн. практ. врача. – 1997. – № 5. – С. 13-15.
6. Ткаченко Ю.П. Нейроэндокринный и иммунный статус детей раннего возраста с тимомегалией: Дис. ... д-ра мед. наук: 14.01.10. – Запорожье, 1994. – 324 с.
7. Whitaker R.C., Wright J.A., Pepe M.S. Predicting obesity in young adulthood from childhood and parental obesity // N. Engl. J. Med. – 1992. – Vol. 327. – P. 869-873.
8. Андрієнко Т.Г. Клініко-метаболічні особливості обструктивного бронхіту і оптимізація лікувально-реабілітаційних заходів у дітей з лімфатичним діатезом: Автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.01.10 / НМУ ім. О.О. Богомольця. – К., 2000. – 16 с.
9. Буряк В.Н. Роль различных причинных факторов в генезе вегетососудистой дисфункции по гипотензивному типу у детей // Здоровье ребенка. – 2006. – № 3. – С. 9-11.
10. Фактори ризику та функціональний стан серцево-судинної системи у дітей / Макарова О.В., Нечитайло Ю.М., Сходницький І.В., Арійчук Н.М. // Педіатрія, акушерство та гінекологія. – 2000. – № 2. – С. 44.
11. The metabolic syndrome, insulin resistance, and cardiovascular risk in diabetic and nondiabetic patients / Saely C.H., Aczel S., Marte T. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. – Vol. 90. – P. 5698-5700.
12. Целуйко В.И., Чернышов В.А. Метаболический синдром Х // Medicus Amicus. – 2002. – № 6. – С. 21-20.
13. Целуйко В.И., Чернышов В.А. Метаболический синдром Х // Medicus Amicus. – 2003. – № 1. – С. 18-19.
14. Reaven G.M., Lithell H., Landsberg L. Hypertension and associated metabolic abnormalities – The role of insulin resistance and the sympathoadrenal system // N. Engl. J. Med. – 1996. – N 334. – Р. 374-381.
15. Скибчик В.А. Інсулінорезистентність: клінічне значення, методи визначення, підходи до лікування // Укр. мед. часопис. – 2006. – № 6. – С. 61-68.
16. Fasting regulates hypothalamic neuropeptide Y, agouti-related peptide and propiomelanocortin in diabetic mice independent of changes in leptin or insulin / T.M.Mizuno, H.Makimura, J.Silverstein et al. // Endocrinol. – 1999. – Vol. 140. – P. 4551-4557.
17. Lui J., Trevisan M., Menotti A. Syndrome X: prevalence in large population study // NMCD. – 1997. – Vol. 7. – P. 70-76.
18. Научный симпозиум «Метаболический синдром. Новые подходы к лечению» // Кардиология. – 2000. – № 8. – С. 77-80.
19. Раціональна вітамінотерапія у дітей / Овчаренко Л.С., Шикаєва Ф.В., Вертегел А.О. та ін. // Ліки України. – 2005. – № 11. – С. 56-61.
