Антиретровірусна терапія ВІЛ/СНІДу
 |
 |
| О.М. Кравченко | В.М. Іваніщев |
ВІЛ-інфекція – тривала інфекційна хвороба, що розвивається
внаслідок інфікування вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ) та
характеризується прогресуючим ураженням імунної системи [1-4, 6].
При ВІЛ-інфекції повільно, але неухильно руйнуються незамінні
компоненти імунної системи інфікованої людини, і на певному етапі стає
неможливим формування ефективної імунної відповіді не лише щодо ВІЛ,
але й інших збудників. Настає період, коли починається розвиток
опортуністичних інфекцій і злоякісних пухлин, які характеризують
синдром набутого імунодефіциту (СНІД). Унаслідок ускладнень,
спричинених опортуністичними інфекціями або злоякісними захворюваннями,
настає смерть людини, зараженої ВІЛ [1-4, 6].
Антиретровірусна терапія (АРТ) дає змогу відновити функцію імунної
системи, знизити частоту захворюваності та смертності,
пов’язаних з ВІЛ-інфекцією, подовжити життя ВІЛ-інфікованих,
підвищити його якість.
АРТ призначають на підставі лабораторних і клінічних показників,
відповідно до класифікації ВООЗ [1-4, 6].
Клінічна мета АРТ: продовження
життя та підвищення його якості.
Імунологічна мета: імунна
реконституція як кількісна (показник вмісту
CD4 в нормі), так і якісна (патоген-специфічна імунна відповідь).
Вірусологічна мета: максимально
можливе зменшення вірусного
навантаження (ВН; найкраще нижче 20-50 копій РНК ВІЛ в 1 мл крові) на
якомога триваліший термін, для того щоб:
• зупинити прогресування захворювання;
• не допустити або затримати появу резистентності вірусу.
Терапевтична мета: раціональне
планування лікарських режимів для
досягнення клінічних, вірусологічних та імунологічних цілей, при цьому:
• зберегти можливості терапевтичного вибору;
• звести до мінімуму побічні ефекти та токсичність препаратів;
• максимізувати прихильність пацієнта до режиму лікування.
Епідеміологічна мета: знизити
частоту передачі ВІЛ.
Важливими лабораторними показниками під час призначення АРТ є:
кількість СD4+-клітин/мкл крові хворого або, якщо визначити її
неможливо, загальна кількість лімфоцитів, а також рівень ВН ( табл. 1
).
Важливими клінічними показниками вважають: клінічні прояви ВІЛ-інфекції
у формі розвитку опортуністичних інфекцій, ураження нервової системи,
онкологічні захворювання. Під час оцінки стану хворого на ВІЛ-інфекцію
перевагу все-таки надають такому показнику, як кількість
СD4+-лімфоцитів.
Для отримання клінічного ефекту антиретровірусні препарати потрібно
вживати пожиттєво, оскільки вони не здатні вилікувати людину або
елімінувати ВІЛ з організму хворого, а лише пригнічують його реплікацію.
Для застосування в лікуванні ВІЛ/СНІДу рекомендують високоактивну АРТ
(ВААРТ): призначення декількох (як мінімум, трьох) препаратів
одночасно. ВААРТ знижує ВН до невизначуваного рівня та зменшує ризик
розвитку лікарської резистентності.
При ВІЛ/СНІДі не рекомендують проведення монотерапії (лікування одним
антиретровірусним препаратом) через швидкий розвиток резистентності ВІЛ
до лікарських засобів.
Антиретровірусні препарати
На сьогодні для специфічної АРТ ВІЛ-інфекції застосовують препарати
трьох класів:
• нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази ВІЛ (НІЗТ);
• ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази ВІЛ (ННІЗТ);
• інгібітори протеази ВІЛ (ІП) [1-4, 6].
Для чіткішого уявлення механізму дії антиретровірусних препаратів
розглянемо реплікаційний цикл збудника ВІЛ-інфекції (див. рисунок).
Життєвий цикл ВІЛ (період від
моменту зараження клітини-мішені до
утворення інфекційного вірусного спадку) можна розділити на такі етапи:
• приєднання вірусу до рецепторів клітини: білок gp 120 ВІЛ
взаємодіє з CD4+-рецептори і CCR5/CXCR4-корецептором;
• зміна конформації поверхневих білків ВІЛ та зливання мембран;
• «оголення вірусу»: вірусна РНК
звільняється від білків капсиду й нуклеокапсиду;
• зворотна транскрипція вірусної РНК за участі фермента
ВІЛ-зворотної транскриптази;
• утворення дволанцюгової ДНК-копії вірусного геному;
• міграція (транслокація) ДНК в ядро клітини;
• інтеграція ДНК в хромосомну ДНК клітини за участі фермента
ВІЛ-інтегрази: інтегрована ДНК отримує назву провірусної ДНК;
• транскрипція провірусної ДНК за участі клітинного фермента
РНК-полімерази;
• транспорт мРНК ВІЛ з ядра в цитоплазму;
• синтез вірусних білків за участі клітинних ферментів;
• транспорт вірусних білків до місця збирання, пакування та
збирання нових віріонів;
• відбруньковування та дозрівання вірусних частинок за участі
фермента ВІЛ-протеази [4].
НІЗТ
Механізм дії НІЗТ
НІЗТ – видозмінені нуклеозиди, що конкурують із природними
нуклеозидами в процесі зворотної транскрипції, вони вбудовуються в
ланцюг РНК ВІЛ і зупиняють її подальший синтез ( на
рисунку цей процес
відображено пунктом 4 ).
Препарати групи НІЗТ:
• абакавір (ABC);
• диданозин (ddІ);
• ламівудин (3TC);
• ставудин (d4T);
• зальцитабін (ddС);
• зидовудин (ZDV, АZT).
Комбіновані препарати групи НІЗТ:
• комбівір – ZDV/3ТС;
• тризивір – ZDV/3ТС/АВС [1-4,6].
ННІЗТ
Механізм дії ННІЗТ
Молекули ННІЗТ безпосередньо з’єднуються з активним центром
зворотної транскриптази і блокують процес зворотної транскрипції
( на
рисунку цей процес відображено пунктами 5, 6 ).
Препарати групи ННІЗТ:
• невірапін (NVP);
• іфавіренц (EFV);
• делавірдин (DLV) – у дітей не застосовують.
Особливості препаратів групи ННІЗТ
До препаратів групи ННІЗТ може швидко розвинутися резистентність, якщо
їх застосовують як монотерапію чи в складі комбінованої терапії, що
недостатньо пригнічує реплікацію ВІЛ [1-4, 6].
ІП
Механізм дії ІП
ІП блокують протеазу ВІЛ, перешкоджають поділу специфічних білків,
утворюють дефектні віріони, що не здатні інфікувати нові клітини
( на
рисунку цей процес відображено пунктами 10-12 ).
Препарати групи ІП:
• ампренавір (APV);
• лопінавір/ритонавір (LPV/r);
• нельфінавір (NFV);
• ритонавір (RTV) [1-4, 6].
Особливості АРТ
Початкова схема лікування є найважливішою, оскільки з нею
пов’язана найбільша вірогідність досягнення тривалої супресії
вірусу. Клінічні спостереження демонструють зворотну кореляцію між
вірусологічною відповіддю (ефективністю лікування) та кількістю
застосовуваних раніше препаратів, їх класів і тривалістю лікування.
За даними Швейцарського когортного дослідження (Swiss Cohort study),
вірогідність зменшення ВН менше 500 копій/мл у разі застосування ВААРТ
становила 91% серед пацієнтів, які не лікувалися раніше, і лише 75%
серед осіб, які мали досвід попереднього лікування. Серед пацієнтів,
які досягли такого рівня вірусу, що його не вдається визначити,
ймовірність збереження ВН менше 500 копій/мл через 2 роки становила 80%
для пацієнтів, які не лікувалися раніше, і 62% – для
пацієнтів з досвідом лікування [1].
Найменше значення ВН: численні
дослідження показують, що найменше
значення ВН дає змогу прогнозувати тривалість вірусологічної відповіді
та є єдиним прогностичним чинником тривалої відповіді.
Швидкість зменшення ВН: реакція
ВН на АРТ дає змогу прогнозувати
найменше значення рівня РНК ВІЛ у плазмі та, відповідно, тривалість
відповіді ВІЛ на лікування. Оптимальна та тривала вірусологічна
відповідь у пацієнтів, які отримують ВААРТ і не лікувалися раніше, має
позначатися на показниках ВН таким чином:
• зменшення на 0,7-1,0 log 10 копій/мл через 1 тиж лікування;
• зменшення на 1,5-2,0 log 10 копій/мл до <5 000
копій/мл через 4 тиж;
• зменшення до <500 копій/мл через 8-16 тиж та до
<50 копій/мл через 16-24 тиж.
Якщо не вдалося досягти таких показників, це може означати, що:
• антиретровірусна ефективність застосованих препаратів
недостатня;
• пацієнт не дотримується режиму лікування;
• сформувалася резистентність вірусу;
• концентрації препаратів є неадекватними, що спричинено
взаємодією ліків, поганою абсорбцією тощо [1-4, 6].
Під час обстеження та відбору кандидатур на АРТ найефективнішою є
робота мультидисциплінарної команди, до складу якої входять
лікар-спеціаліст з ВІЛ-інфекції, кваліфікована медична сестра,
психолог-консультант і соціальний працівник-консультант. Соціальними
працівниками можуть бути навчені представники, перевагу надають людям,
які живуть з ВІЛ, та їх близьким.
Згідно з даними Клінічного протоколу АРТ у дорослих
(2004), лікування
за схемою ВААРТ має тривати довго, практично все життя.
| Пацієнтам надзвичайно важливо чітко дотримуватися режиму лікування, оскільки існує значна кореляція між вірусологічною відповіддю та зазначеним показником. Дотримання режиму лікування більше ніж на 95% (вживання пацієнтом понад 95% призначеної річної дози препаратів АРТ) сприяє досягненню супресії вірусу в 80% випадків. Частота вірусологічної невдачі за дотримання режиму менше ніж на 95% становила понад 50%. |
У більшості досліджень виявлено безпосередню кореляцію між початковим
ВН і вірогідністю досягнення вірусної супресії до <50 або
<500 копій/мл. Винятками є EFV або LPV/rtv плюс 2 НІЗТ, які
однаково ефективні у пацієнтів з початковим ВН >100 000
копій/мл, порівняно з випадками нижчих ВН. Початкове ВН також визначає
час, необхідний для досягнення невизначуваного рівня вірусу.
За ретельного дотримання схеми лікування ймовірність встановлення
стійкого контролю за вірусом зростає, і навпаки, недотримання режиму
лікування підвищує вірогідність негативного у вірусологічному плані
результату, розвитку резистентності до лікарських засобів, що обмежує
ефективність лікування [1-4, 6].
Дотримання режиму терапії означає, що
пацієнт:
• вчасно вживає препарати;
• вживає їх у потрібній, призначеній лікарем дозі;
• дотримується рекомендацій щодо дієти.
Причинами пропуску доз можуть бути:
забудькуватість, велика зайнятість,
поїздки, депресивний стан, наявність побічних ефектів, почування себе
занадто хворим або, навпаки, здоровим [1, 6].
Прогностичні чинники недостатнього дотримання режиму
лікування:
• незадовільні стосунки між лікарем і хворим;
• активне вживання наркотиків та алкоголю;
• психічні захворювання в активній фазі, зокрема депресія;
• низька самооцінка;
• низький рівень поінформованості та нездатність розібратися у
призначених ліках;
• відсутність надійного доступу до первинної медичної допомоги
або до лікарського засобу [1, 6].
До вагомих чинників нестабільності, які можуть вплинути на дотримання
режиму лікування, також відносять насильство в домашніх умовах та
дискримінацію. Дотримання режиму лікування може погіршуватися через
побічні ефекти препаратів, страх перед ними або досвід негативних
реакцій ВААРТ [1, 6].
Хворим, у яких виявлено чинники ризику незадовільного дотримання режиму
лікування, пропонують тимчасово відкласти початок ВААРТ. Наприклад,
пацієнту, що зловживає наркотиками або страждає на психічне
захворювання, може бути корисно розпочати лікування у психіатра або
нарколога. Протягом 1-2 міс, потрібних для лікування згаданих станів,
можна обмежитися профілактикою опортуністичних інфекцій за показаннями
та симптоматичним лікуванням станів, пов’язаних з відміною
наркотиків і детоксикацією, або симптомів психічного захворювання. Крім
того, протягом цього періоду можна оцінити готовність хворого до ВААРТ
і провести навчання, метою якого є сформувати у пацієнта розуміння
важливості дотримання призначеної схеми. Хворих потрібно поінформувати
про таку відстрочку лікування (і вони мають погодитися з нею) [1, 6].
Варто зазначити, що стать, раса, соціально-економічний статус, рівень
освіти та вживання наркотиків у минулому, не є надійними прогностичними
чинниками незадовільного дотримання режиму лікування.
| Жодного
хворого не можна автоматично викреслювати з кандидатів на АРТ лише тому, що деякі особливості поведінки або інші характеристики можуть видатися підставою для поганого прогнозу щодо дотримання режиму лікування [1]. |
Прогностичні чинники чіткого дотримання режиму
лікування:
• наявність емоційної та практичної підтримки;
• здатність хворих включити вживання лікарських засобів у
режим свого повсякденного життя;
• усвідомлення того, що недотримання лікування призводить до
резистентності щодо лікарських засобів;
• усвідомлення важливості вживання всіх доз препарату;
• відсутність відчуття незручності під час вживання препаратів
у присутності сторонніх людей;
• регулярне дотримання графіка відвідування клініки.
Прихильність ВААРТ на початковому етапі лікування
залежить від:
• рівня стресу, який відчуває пацієнт, і ефективності його
подолання;
• віри в ефективність терапії;
• стану балансу між відчутною перевагою від терапії та
наявністю обмежень, пов’язаних з нею;
• наявності соціально-психологічної підтримки [1].
Завдяки консультуванню хворих можна ефективно впливати на всі складові,
від яких залежить дотримання режиму терапії.
Підготовка до ВААРТ включає консультування
пацієнта лікарем (а також
бажано медичною сестрою, психологом, соціальним
працівником-консультантом, обізнаними з питаннями АРТ).
Питання для обговорення під час консультування:
• мета АРТ, механізм дії антиретровірусних препаратів;
• щоденна схема вживання препаратів;
• правила застосування препаратів (взаємозв’язок з
їжею, іншими препаратами);
• правила зберігання препаратів;
• негативні наслідки порушення режиму та дозування
антиретровірусних препаратів;
• організація терапії пацієнта, що працює;
• правила та режим отримання антиретровірусних препаратів у
лікувально-профілактичному закладі [1].
| Лікар зобов’язаний надати пацієнту щоденну схему лікування (в письмовій формі) із зазначенням назви кожного препарату, його дози, кількості таблеток (капсул) на одне вживання, часу вживання, співвідношення застосування препаратів зі споживанням їжі, можливих побічних ефектів ( табл. 2 ), імовірних порушень загального стану, за яких потрібно терміново звернутися до медичного працівника, а також дати особливі вказівки щодо використання та зберігання ліків. |
Підходи до АРТ у вагітних
Жінкам, які можуть завагітніти, та вагітним протипоказано вживати
іфавіренц, оскільки існує небезпека тератогенної дії на плід. Жінки,
яким призначають АРТ, повинні мати доступ до ефективних методів
контрацепції. Деякі антиретровірусні препарати (ННІЗТ: NVP та EFV і всі
ІП із застосуванням RTV) можуть знижувати концентрацію оральних
контрацептивів у крові, тому варто вдатися до додаткової або
альтернативної контрацепції для запобігання небажаній вагітності.
Показання до початку АРТ у вагітних такі самі, як і в інших
ВІЛ-інфікованих дорослих і підлітків, однак варто пам’ятати,
що антиретровірусні препарати не можна вживати в І триместрі вагітності.
Жінки, які постійно отримують антиретровірусні препарати, зазвичай не
мають відмовлятися від них у разі настання вагітності, оскільки
переваги АРТ для жінки є важливішими, ніж будь-який потенційний ризик
для плоду.
Також враховують поширені побічні ефекти деяких комбінацій АРТ, які не
рекомендують призначати вагітним (наприклад d4T+ddI як нуклеозидний
компонент ВААРТ через підвищений ризик молочного ацидозу), крім тих
випадків, коли немає альтернативи [1, 6].
Підходи до АРТ у хворих з активною формою туберкульозу
Лікування ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які страждають на туберкульоз, є
надзвичайно складною проблемою. У випадках, коли ВІЛ-інфекцію й активну
форму туберкульозу виявляють одночасно, розпочинати АРТ найкраще після
завершення курсу протитуберкульозного лікування, щоб запобігти
посиленню токсичної дії препаратів на печінку та негативним ефектам
взаємодії антиретровірусних і протитуберкульозних лікарських засобів.
Пацієнтам з високим ризиком прогресування ВІЛ-інфекції та смерті можна
розпочати АРТ до завершення протитуберкульозного лікування, залучаючи
лікаря-консультанта з ВІЛ-інфекції.
| Щодо рекомендацій з вибору схеми АРТ у хворого на туберкульоз потрібно враховувати, що більшість ІП є несумісними з рифампіцином (оскільки рифабутин меншою мірою взаємодіє з ІП та препаратами класу ННІЗТ, його можна призначати замість рифампіцину). Під час вибору схеми ВААРТ краще орієнтуватися на препарати класу ННІЗТ або трикомпонентну схему НІЗТ (AZT/3TC/ABC) [1, 6]. |
АРТ має стати невід’ємною складовою програми надання
комплексної медичної допомоги ВІЛ-інфікованим поряд із профілактикою та
лікуванням опортуністичних інфекцій і паліативною допомогою [1-4, 6].
| Політика
щодо АРТ дорослих і підлітків в Україні ґрунтується на таких принципах: • лікування потрібно надавати всім пацієнтам, які потребують його за медичними показаннями та висловили бажання лікуватися, в тому числі споживачам ін’єкційних наркотиків, працівникам комерційного сексу та іншим соціальним групам населення. На прийняття рішення щодо проведення АРТ не мають впливати політичні або соціальні чинники [1-4, 6]; • спостереження за ВІЛ-інфікованими дорослими та підлітками здійснюють спеціалісти з ВІЛ-інфекції/СНІДу Центрів профілактики та боротьби зі СНІДом (діагностика ВІЛ-статусу, моніторинг імунного статусу, проведення АРТ), лікарі-інфекціоністи інфекційних стаціонарів та КІЗів. Поряд із цим потрібно розробити дієву систему скерувань пацієнтів до різних служб медичної допомоги, щоб надати ВІЛ-інфікованим можливість отримати всі потрібні види допомоги в межах місцевої системи охорони здоров’я [1-4, 6]; • початок та проведення АРТ у ВІЛ-інфікованих дорослих і підлітків має відповідати вимогам затвердженого МОЗ України клінічного протоколу. Важливими є навчання лікарів, які лікують хворих на ВІЛ-інфекцію, та організація консультативної допомоги клініцистами, що мають досвід проведення АРТ [1-4, 6]; • клінічний протокол АРТ дорослих і підлітків ґрунтується на рекомендаціях ВООЗ, враховує специфічні особливості системи охорони здоров’я, спектр антиретровірусних препаратів, зареєстрованих в Україні (оригінальні запатентовані препарати й генерики з підтвердженою біоеквівалентністю оригінальним препаратам, прекваліфіковані ВООЗ), можливості контролю за проведенням терапії. З появою нових науково обґрунтованих даних про препарати, схеми лікування та моніторингу, під час реєстрації нових лікарських засобів АРТ, розширення матеріально-технічних можливостей протокол АРТ потрібно переглядати й удосконалювати [1, 6]; • лікування ВІЛ-інфікованих включає широкий спектр видів допомоги. Покращання стану пацієнтів, які поки що не готові вживати антиретровірусні препарати або не потребують їх, можна досягти завдяки профілактиці опортуністичних інфекцій, спостереженню та лікуванню інших хронічних захворювань, а також наданню психосоціальної допомоги [1-4, 6]; • потрібно проводити індивідуальну оцінку готовності кожного пацієнта до дотримання режиму АРТ, виявляти перешкоди щодо цього та розробляти оптимальні засоби їх подолання [1-4, 6]; • вкрай важливо забезпечити неперервність антиретровірусного лікування пацієнтів шляхом складання детальних заявок про потреби в медикаментах і своєчасної закупівлі та постачання ефективних лікарських засобів; • найприоритетнішими заходами, з точки зору забезпечення ефективності лікування, є навчання пацієнтів, контроль за дотриманням режиму вживання препаратів і допомога пацієнтам у цьому; • програми АРТ споживачів ін’єкційних наркотиків обов’язково мають передбачати надання наркологічної допомоги, оскільки без такого лікування, зокрема проведення заміщувальної терапії, практично неможливо вирішити проблему дотримання режиму АРТ пацієнтами цієї категорії [1-4, 6]; • залучення людей, які живуть з ВІЛ, до підтримки високого рівня прихильності до АРТ, навчання інших ВІЛ-інфікованих, організації догляду та підтримки є вкрай важливим для забезпечення ефективності лікування ВІЛ-інфекції/СНІДу. |
Література
1. Антоняк С.М., Щербинська А.М. Клінічний протокол антиретровірусної
терапії ВІЛ-інфекції у дорослих і підлітків.
2. «Міжнародний альянс з ВІЛ/СНІД в Україні».
– 2004. – С. 11.
3. Рахманова А.Г., Виноградова Е.Н., Воронин Е.Е., Яковлев А.А.
ВИЧ-инфекция. – СПб., 2004. – 696 с.
4. Покровский В.В., Ермак Т.Н., Беляева В.В., Юрин О.Г. ВИЧ-инфекция:
клиника, диагностика и лечение. – М.: Медицина, 2000.
– 496 с.
5. Чеснокова Н.П., Михайлов А.В. и др. Инфекционный процесс.
– М.: Академия естествознания, 2006. – 280 с.
6. Клінічний протокол антиретровірусної терапії ВІЛ-інфекції у дорослих
і підлітків. Наказ МОЗ України № 658 від 04.10.2006 р.
