Экзогенный аллергический альвеолит

Среди многочисленных проблем современной аллергологии и пульмонологии выделяют проблемы, связанные с патогенезом и морфологией некоторых заболеваний. Такие, казалось бы, клинически очерченные заболевания, как бронхиальная астма (БА), хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), могут протекать атипично. С другой стороны, незнание большинством практических врачей более редко встречающейся легочной патологии (альвеолиты различного генеза, микозы, врожденная патология) приводит к диагностическим ошибкам (их принимают за БА, ХОЗЛ, пневмонии) и, как следствие, к неверному лечению [8].
Цель данной статьи – привлечь внимание не только пульмонологов, но и врачей широкого профиля к проблеме экзогенного аллергического альвеолита (ЭАА), действительно нечасто встречающегося заболевания, распространенность которого в Украине не изучена. Тем не менее, есть основания полагать, что его распространенность может возрастать вследствие развития крупных птицефабрик, более широкого применения гормональных препаратов, ферментов, пищевых добавок, использования в быту кондиционеров, ароматизаторов. Также у людей появляются многочисленные хобби, связанные с разведением птицы, различных животных, рыб. Все это чревато сенсибилизацией к аллергенам (АГ), которые могут быть причиной ЭАА.

ЭАА – общее название группы аллергических пневмопатий, которые возникают вследствие аллергической реакции легочной ткани на интенсивные и длительные ингаляции определенного рода АГ [6, 7]. ЭАА представляет собой диффузный гранулематозный воспалительный процесс альвеол и интерстициальной ткани легких, развивающийся под влиянием интенсивной и продолжительной ингаляции преимущественно органических водонерастворимых АГ.

Заболевание впервые было описано J. Campbell в 1932 г. у пяти фермеров, у которых наблюдалось развитие острых респираторных симптомов после работы с влажным заплесневелым сеном. Эта форма заболевания получила название «легкое фермера». Затем были описаны и другие варианты ЭАА [1].
Распространенность ЭАА составляет до 42 случаев на 100 тыс. населения. В Англии частота ЭАА составляет от 0,012 до 0,193%, среди сельскохозяйственных рабочих – от 4 до 8,6%. Большинство экспертов приходит к мнению, что примерно 5-15% лиц, подвергшихся экспозиции высокой концентрации этиологического агента, заболевают гиперчувствительным пневмонитом. Тем не менее, большинство людей, подвергшихся экспозиции антигенного материала, не заболевает ЭАА, что позволяет предположить участие в развитии заболевания, кроме экзогенных, и эндогенных факторов, которые изучены пока недостаточно [3, 4, 12].
Чаще всего развитие ЭАА связано с профессиональными факторами, увлечениями, но может являться и результатом воздействия окружающей среды. Некоторые этиологические агенты, ответственные за развитие ЭАА, представлены в табл. 1. 
Для развития ЭАА необходимо глубокое – до альвеол – проникновение АГ. Поэтому величина АГ не должна превышать 5 мкм, они должны быть устойчивы к действию лизосомальных ферментов, а их экспозиция (контакт) должна быть длительной. АГ должен быть представлен в корпускулярном виде (клетки) или в виде агрегированного белка, в том числе в комплексе с низкомолекулярными гаптенами.
Группы АГ, вызывающие ЭАА:
• микроорганизмы (бактерии, грибы, простейшие) и продукты их жизнедеятельности – белки, глико- и липопротеиды, полисахариды, ферменты, эндотоксины;
• белковые субстанции животного и растительного происхождения (сывороточные белки, экскременты домашних птиц, шерсть домашних животных и пр.);
• низкомолекулярные соединения и лекарственные средства;
• АГ растительного происхождения (опилки деревьев, заплесневелая солома, экстракты кофейных зерен и пр.).
Причинная структура ЭАА в разных странах различна. Так, в Великобритании среди форм ЭАА преобладает «легкое любителей волнистых попугаев», в США – «легкое пользующихся кондиционерами и увлажнителями» (15-70% всех случаев), в Японии – «летний тип» ЭАА, этиологически связанный с сезонным ростом грибов вида Trichosporon cutaneum (75%), в Москве ведущими причинами являются птичьи и грибковые (Аspergillus spp.) АГ.
Как указывает К. Стентон, среди непрофессиональных причин ЭАА ведущей является содержание птиц в домашнем хозяйстве. В Великобритании зарегистрировано более 80 тыс. владельцев голубей; 12% населения держит дома волнистых попугайчиков (альвеолит развивается у 5% любителей домашних голубей и у 1-2% хозяев попугайчиков). Примерно у одного из 1 000 человек регистрируется «легкое любителя птиц» (табл. 2).
Большинство авторов придерживается точки зрения, что основную роль в патогенезе ЭАА играют иммунокомплексные аллергические реакции (3 тип по Джеллу – Кумбсу), хотя возможны и аллергические реакции другого типа (цитотоксического или замедленного). Циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК) и специфические антитела активизируют систему комплемента и альвеолярные макрофаги. Последние выделяют ИЛ-2, хемотаксические факторы, протеолитические ферменты, активные кислородные радикалы, способствуют росту фибробластов, продукции коллагена. В результате развивается альвеолобронхиолит, происходит образование гранулем, фиброзирование интерстиция легких [9, 11].
Тем не менее, в последнее время получены данные, что при ЭАА наряду с иммунокомплексной развивается аллергическая реакция замедленного типа. Уже в ранней стадии заболевания, вслед за нейтрофильной инфильтрацией альвеол и мелких дыхательных путей в очаге воспаления появляются лимфоциты. При длительном или многократном поступлении в легкие АГ или вещества, обладающего адъювантным действием, развивается аллергическая реакция замедленного типа, что приводит к образованию гранулем. Сразу после контакта с АГ (при остром ЭАА) лаважная жидкость помимо тучных клеток и нейтрофилов содержит большое количество лимфоцитов CD4. У выздоравливающих от ЭАА, а также у больных с подострой и хронической формами заболевания преобладают лимфоциты CD8 [5, 6, 9].

Клиника
В зависимости от течения ЭАА имеет следующие формы:
• острую;
• подострую;
• хроническую.
Характер течения ЭАА определяется длительностью контакта с АГ: интермиттирующий контакт с АГ ведет к острым реакциям, длительный – к хроническому прогрессирующему процессу, когда чрезвычайно трудно заподозрить его аллергический генез.
В типичных случаях острая форма развивается через 4-12 ч после контакта с АГ и быстро проходит после его прекращения. Среди общих симптомов отмечаются недомогание, озноб, чувство стеснения в груди, потливость, головная боль, боли в конечностях, кашель, одышка. Состояние напоминает острое вирусное или бактериальное респираторное заболевание.
Развитие ЭАА возможно по пневмониеподобному варианту: на первый план выходит выраженная одышка, в легких прослушиваются крепитация, хрипы. При элиминации АГ в течение нескольких дней больные выздоравливают.
Возможен также астмоидный вариант ЭАА, при котором через 15-20 мин после контакта с соответствующим АГ наблюдается клиническая картина, весьма сходная с таковой при приступе БА: явления удушья, в легких выслушиваются свистящие хрипы, после разрешения приступа выделяется серозная мокрота.
Для любых вариантов острого течения ЭАА характерным является «симптом понедельника»: за выходные дни (если АГ связан с профессиональной деятельностью) состояние больного улучшается, практически исчезают жалобы и клинические проявления ЭАА, а в первый же день выхода на работу все возобновляется.
При подострой форме ЭАА (продолжительно действуют небольшие дозы АГ) общие симптомы заболевания менее выражены. Больные жалуются на утомляемость, похудение, одышку и кашель. Объективно определяются признаки бронхита. Каждое очередное обострение сопровождается более медленным выздоровлением больного и уже неполным восстановлением функции легких. Четкой зависимости клиники ЭАА от контакта с АГ уже практически нет.
Хроническая форма ЭАА развивается при многолетнем длительном контакте с небольшими дозами АГ. Больные жалуются на одышку даже при небольших физических нагрузках, постоянные кашель со скудной слизистой мокротой и недомогание, снижение работоспособности, потерю аппетита, снижение массы тела, миалгию, субфебрильную температуру тела. При аускультации в легких выслушиваются мелко- и среднепузырчатые влажные хрипы, ослабленное дыхание, при перкуссии определяется коробочный оттенок звука. В дальнейшем у больных развивается легочная и легочно-сердечная недостаточность, обычно с неблагоприятным прогнозом.
Диагноз ЭАА устанавливают на основании: 
1. Анамнеза: указания на наличие профессионального или домашнего АГ, его определенной экспозиции, установление связи между действием АГ и клинической симптоматикой.
2. Объективных данных: аускультативных данных, признаков дыхательной недостаточности при хроническом течении.
3. Кожного тестирования с некоторыми АГ: прик-тест – при эпидермальной аллергии; внутрикожная проба – при грибковой аллергии; патч-тест – при аллергии к некоторым химическим веществам (моющие средства и пр.).
4. Исследования функции внешнего дыхания: для всех форм экзогенного аллергического альвеолита характерны рестриктивный тип дыхательных нарушений со снижением легочных объемов, диффузионной способности и податливости легких, а также гипоксемия после физической нагрузки, а затем и в покое. Скорость развития дыхательных нарушений зависит от формы заболевания. В высокоспециализированных учреждениях можно исследовать диффузионную способность легких (ДСЛ), которая является весьма чувствительным индикатором при ЭАА. В ранних стадиях заболевания, как правило, наблюдается нормальное напряжение О2 в артериальной крови, однако уже отмечается снижение сатурации во время физической нагрузки. При хроническом ЭАА наиболее характерным изменением является снижение статических объемов легких, легочного комплаенcа, ДСЛ легких. Иногда при хронических изменениях описывают повышение комплаенса и снижение эластической отдачи, что характерно для обструкции дыхательных путей при эмфиземе. Примерно у 10-25% пациентов обнаруживают признаки гиперреактивности дыхательных путей.
5. Рентгенографии грудной клетки: при острых и подострых формах ЭАА наиболее частыми находками являются снижение прозрачности легочных полей по типу «матового стекла», распространенные узелково-сетчатые затемнения (до 3 мм во всех участках легких). Рентгенологические изменения при остром течении ЭАА обычно разрешаются в течение 4-6 нед при отсутствии повторного контакта с причинным АГ. Для подострой и хронической форм характерны множественные мелкоочаговые тени на фоне сетчатой перестройки легочного рисунка. Возможно формирование сотового легкого. При компьютерной томографии можно выявить диффузное повышение плотности ткани легких, утолщение стенки сегментарных бронхов, множественные мелкоочаговые тени на фоне сетчатой перестройки легочного рисунка.
6. Лабораторного исследования: при остром ЭАА в крови выявляется умеренный лейкоцитоз, в среднем до 12-15х109/л. Часто отмечается сдвиг лейкоцитарной формулы влево. Эозинофилия выявляется редко и часто является незначительной. У большинства пациентов отмечаются нормальные значения СОЭ, однако в 31% случаев этот показатель достигает 20-40 мм/ч, в 8% – превышает 40 мм/ч. Часто выявляют повышенные уровни общих IgG и IgM, иногда также увеличено содержание общего IgA. У некоторых больных обнаруживают умеренное повышение активности ревматоидного фактора. Особое значение при ЭАА имеет обнаружение специфических преципитирующих антител (ПАТ) к «виновному» антигену (методами двойной диффузии по Оухтерлони, встречного иммуноэлектрофореза и иммуноферментными методами). ПАТ выявляют у большинства пациентов, особенно при остром течении заболевания. Возможны и ложноположительные результаты. Так, у фермеров, не имеющих симптомов ЭАА, антитела обнаруживают в 9-22% случаев, а среди любителей птиц – в 51%. У пациентов с ЭАА уровень ПАТ не коррелирует с активностью заболевания. Таким образом, присутствие ПАТ не всегда подтверждает диагноз ЭАА, а их отсутствие не исключает заболевания. Однако обнаружение ПАТ может помочь в диагностике ЭАА, когда имеется подозрение на наличие ЭАА, основанное на клинических данных, а природа «виновного» агента не ясна.
7. Исследования лаважной жидкости. Можно выявить увеличенное в 5 раз содержание Т-лимфоцитов (преимущественно CD8 Т-лимфоцитов). Соотношение CD4 Т-лимфоцитов к CD8 Т-лимфоцитам превышает 1:2.
8. Биопсии легкого (вначале трансбронхиальная, а при неинформативности – открытая). При ЭАА биопсия легкого позволяет выявить три основных признака: лимфоцитарный бронхиолит, интерстициальную инфильтрацию из плазматических клеток и лимфоцитов (в поздней стадии – интерстициальный фиброз) и единичные, беспорядочно расположенные гранулемы без некроза. Эти изменения наиболее четко выражены при подостром и хроническом течении ЭАА. Если биопсия проведена при острой форме заболевания, типична интерстициальная и альвеолярная инфильтрация из плазматических клеток, лимфоцитов, а также эозинофилов и нейтрофилов, иногда в сочетании с гранулемами.

Дифференциальная диагностика
Как указывает К. Стентон, ЭАА встречается гораздо реже БА и плохо изучен, что часто приводит к установлению ошибочных диагнозов. Однако это состояние важно распознать вовремя, поскольку простейшие лечебные мероприятия часто предотвращают развитие тяжелого фиброза легких.
В качестве диагностических критериев, которые можно использовать практически на любом уровне, можно предложить анамнестические признаки:
• длительное воздействие частиц органической пыли относительно небольшого размера;
• наличие эпизодов одышки, сопровождающейся сухим кашлем, лихорадкой и недомоганием, развивающейся через несколько часов после ингаляции соответствующего АГ, и исчезновение респираторных симптомов заболевания после прекращения контакта с АГ;
• двусторонняя крепитация над легкими;
• поздняя (типа Артюса) или аллергическая реакция замедленного типа при внутрикожном введении соответствующего АГ;
• выявление преимущественно рестриктивных нарушений легочной вентиляции;
• рентгенологическая картина легочной диссеминации смешанного или узелкового характера с переходом (при продолжении контакта с АГ) в сотовое легкое;
• выявление в сыворотке крови специфических преципитирующих антител.
Острую и подострую формы ЭАА дифференцируют от аллергического пневмомикоза и прежде всего – от аллергического бронхолегочного аспергиллеза и других видов легочной эозинофилии, поскольку для этих заболеваний также характерны выраженные общие симптомы и летучие легочные инфильтраты. Легочная эозинофилия часто сочетается с БА и всегда сопровождаются эозинофилией крови. Ни один из этих признаков не проявляется при ЭАА.
Аллергический бронхолегочный аспергиллез часто путают с ЭАА из-за наличия ПАТ к Aspergillus fumigatus. В отличие от ЭАА, аллергический бронхолегочный аспергиллез всегда сочетается с аллергической БА, для него характерен обструктивный тип дыхательных нарушений.
Большую трудность представляет дифференциальная диагностика острого ЭАА с токсическим синдромом, вызванным органической пылью, и пневмомикотоксикозом. Токсический синдром, вызванный органической пылью, встречается гораздо чаще, чем ЭАА. Он развивается после вдыхания чрезвычайно большого количества органической пыли и проявляется миалгией, лихорадкой, ознобом, кашлем и затемнениями легочных полей, которые появляются спустя несколько часов после контакта. Возбудителями считают плесневые грибы рода Aspergillus, однако преципитирующих антител к ним у больных нет. Симптомы поражения легких наблюдаются не всегда.
Хроническую форму ЭАА дифференцируют от идиопатического фиброзирующего альвеолита, саркоидоза, ХОЗЛ, легочных проявлений при системных заболеваниях соединительной ткани, лекарственных поражениях. Коллагенозы и прием лекарственных средств обычно можно исключить на основании анамнеза и физикального исследования. Для дифференциальной диагностики с идиопатическим фиброзирующим альвеолитом и саркоидозом необходим анализ бронхоальвеолярного лаважа. Большое количество нейтрофилов в полученной жидкости указывает на идиопатический фиброзирующий альвеолит. Для саркоидоза характерно преобладание лимфоцитов CD4, а кроме того – увеличение прикорневых и паратрахеальных лимфоузлов и поражение других внутренних органов. В спорных случаях проводят биопсию легкого.

Важно отметить, что около 10% больных ЭАА одновременно страдают другими аллергическими заболеваниями, в том числе БА. При вдыхании органической пыли у таких больных сначала развивается аллергическая реакция немедленного типа, проявляющаяся приступом БА, а через 4-6 ч – иммунокомплексная аллергическая реакция, для которой характерны симптомы, описанные выше. Думается, что у части больных с плохо контролируемой БА следует исключить наличие ЭАА.

Лечение ЭАА
Лечение заключается в прекращении контакта с АГ. Это вполне реально при ЭАА, связанном с домашними птицами, животными, использованием кондиционера. На соответствующих производствах необходимо внедрение адекватной системы производственной гигиены: использование масок, фильтров, вентиляционных систем и пр. При остром течении ЭАА медикаментозного лечения можно не проводить.
Единственным эффективным средством лечения подострой и хронической форм ЭАА являются системные глюкокортикостероиды (ГКС). Данных об эффективности топических ГКС при ЭАА в доступной литературе мы не нашли.
При острой форме ЭАА можно обойтись только элиминационными мероприятиями. При подостром и хроническом течении ЭАА назначается преднизолон в дозе 1 мг/кг в течение 1-2 мес с последующим постепенным снижением дозы до поддерживающей (5-10 мг/сут). Преднизолон отменяют по достижении клинического улучшения или при отсутствии клинического и функционального ответа на него. Если в период снижения дозы преднизолона происходит ухудшение состояния больного, то следует вернуться на предшествующую ступень терапии. В настоящее время не имеется данных об альтернативной терапии ЭАА. У ряда пациентов в качестве симптоматической терапии могут применяться бронхолитики.
При развитии осложнений проводят симптоматическую терапию: кислород – при дыхательной недостаточности, диуретики – при застойной сердечной недостаточности и пр.

Прогноз
Прогноз при ЭАА зависит от своевременности выявления заболевания. При остром и подостром течении ЭАА изменения в легких обратимы, и, спустя несколько дней, недель или месяцев после прекращения контакта с АГ, симптомы заболевания полностью исчезают. При хронической форме ЭАА прогноз сомнителен. Заболевание может прогрессировать даже после прекращения контакта с АГ и трудно поддаваться лечению.

Профилактика 
Профилактические мероприятия основаны на прогнозировании угрозы развития ЭАА на определенных производствах, их соответствующей санации, использовании коллективных и индивидуальных средств противопылевой защиты, периодическом аллергологическом обследовании работающих.

Литература
1. Авдеев С.Н., Авдеева О.Е., Чучалин А.Г. Экзогенный аллергический альвеолит // РМЖ. – 2007. – № 6. – С. 20-32.
2. Клиническая иммунология и аллергология / Под ред. Г. Лолора-мл., Т. Фишера, Д. Адельмана. – М.: Практика, 2000. – 806 с.
3. Паттерсон Р., Грэмер Л., Гринберг П. Аллергические болезни (диагностика и лечение). – М.: ГЭОТАР Медицина, 2000. – 734 с.
4. Ханнингхэйк Г., Ричерсон Х. Экзогенный аллергический альвеолит. From Harrison's Principles of Internal Medicine. 2002, 14-th edition. 
5. Campbell JM. Acute symptoms following work with hay. Br Med J 1932; ii:143-4.
6. Corrin B. Pathology of interstitial lung disease. Semin Resp Crit Care Med 1994; 15: 61-76.
7. Hansell DM, Wells AU, Padley SP, Muller NL. Hypersensitivity pneumonitis: correlation of individual CT patterns with functional abnormalities. Radiology 1996; 199 (1): 123-8.
8. Hayakawa H et al. A clinical study of idiopathic eosinophilic pneumonia. Chest 105: 1462, 1994. 
9. Hendrick DJ, Marshall R, Faux JA, Krall JM. Positive «alveolar» responses to antigen inhalation provocation test. Their validity and recognition. Thorax 1980; 35: 145-7.
10. Fiseselmann JF, Richerson HB: Respiratory diseases, in Basic and Clinical Immunology, 8th ed., DP Stites, Al Terr, TG Parslow (eds). Norwalk, CT, Appleton & Lange 1994; 528-540. 
11. Patterson R, Greenberger PA, Roberts ML (eds): Allergic Bronchopulmonary Aspergillosis. Providence, RI, OceanSide Pub, 1995. 
12. Reed CE, Sosman AJ, Barbee RA. Pigeon breeders lung – a newly observed interstitial pulmonary disease. JAMA 1965; 193: 261-5.
13. Rosenow EC III et al: Drug-induced pulmonary disease: An update. Chest 1992; 102: 239. 
14. Selman MR, Chapela Raghu. Hypersensitivity pneumonitis: clinical manifestations, diagnostic and therapeutic strategies. Semin Respir Med 1993; 14: 353-64.