Сепсис, тяжелый сепсис, септический шок как смысловые и клинические категории (общая методология диагностики)

Инфекционный процесс, при котором развивается то патологическое состояние, которое идентифицируется как сепсис, характеризуется рядом особенностей. При сепсисе патологический процесс, инициированный инфекционным очагом в силу неадекватности защитных сил организма (прежде всего систем естественной (неспецифической) резистентности), проявляется генерализованной диссеминацией инфекционного начала в условиях нарастающей общей иммунодепрессии, что в дальнейшем приводит к возникновению и углублению полиорганной несостоятельности – развивается тяжелый сепсис.
В генезе сепсиса наиболее важно то обстоятельство, что организм больного утрачивает способность к локализации и подавлению инфекционных возбудителей и/или нейтрализации их экзо- и эндотоксинов. Одновременно с неадекватностью функционирования механизмов противодействия инфекции и развитием несостоятельности этих механизмов возникают условия для постоянного или периодического (повторного) прорыва возбудителей и их токсинов из естественных резервуаров и/или инфекционного очага в общий кровоток с развитием системной ответной реакции организма, сопровождающейся генерализацией воспаления. Затем присоединяются прямые, а также опосредованные повреждения жизненно важных органов. Именно с этого момента сепсис становится тяжелым. Тяжесть состояния подобных пациентов определяется темпом развития полиорганной дисфункции, прежде всего количеством органно-функциональных систем, вовлеченных в его формирование. Прогрессирование этих процессов крайне опасно и существенно повышает риск летального исхода.
Развитие полиорганной дисфункции – это узловая точка патогенеза генерализованных форм инфекционных осложнений, знаменующая принципиальную трансформацию клинического состояния больного. При формировании и развитии полиорганной дисфункции в зависимости от исходного состояния организма (уровня его иммунологической компрометации, особенностей организации систем естественной резистентности, а более широко – биологической реактивности), а также от вирулентности возбудителей происходит выбор принципиально новых алгоритмов биологических программ ответа на экстраординарную ситуацию. При реализации неадекватной стратегии ответа факторы и механизмы защиты становятся агентами повреждения, а состояние пациента должно оцениваться как критическое.
В данной статье основное внимание уделено характеристике сепсиса как особой формы ответа организма на инфекцию, условиям и предрасполагающим факторам его развития. В работе также детально рассмотрены совокупность клинических диагностических признаков сепсиса и современная система клинико-лабораторных показателей, лежащая в основе алгоритмов оценки тяжести этого состояния при последовательных стадиях развития инфекционного процесса – от местной воспалительной реакции в первичном очаге до формирования синдрома полиорганной несостоятельности. Кроме того, охарактеризован синдром системного воспалительного ответа (СВО), описаны принципы и критерии его оценки, а также методология определения и трактовки стадийности развития СВО и полиорганной дисфункции.
В контексте обоснования принципов диагностики, а также методологии мониторирования тяжести состояния пациентов и прогноза исходов при тяжелом сепсисе и септическом шоке детальному анализу подвергнут вклад факторов и механизмов таких определяющих патогенетических процессов, как СВО и общая иммунодепрессия. Дополнительно рассмотрены вопросы дифференциальной диагностики эндотоксического и бактериально-токсического вариантов шока при разновидностях сепсиса, вызываемых грамотрицательной и грамположительной флорой.

Характеристика сепсиса как особой формы ответа организма на инфекцию, клинические диагностические признаки
Как уже отмечалось, сепсис может развиваться как патологический процесс, сопровождающий различные заболевания, которые клинически или бактериологически расцениваются как инфекционные. Он может быть и осложнением болезней, основным звеном патогенеза которых является воздействие травматического фактора – хирургической операции (хирургический сепсис), механической, термической и лучевой травмы. Возможно развитие сепсиса у больных, ослабленных острым или хроническим соматическим заболеванием (терапевтический сепсис). В связи с этим сепсис нельзя считать отдельной нозологической единицей, эта патология должна расцениваться как вариант осложненного клинического течения инфекционных и неинфекционных болезней.
Клиническая картина сепсиса. Клинические проявления сепсиса могут варьировать в достаточно широких пределах: от малозначительных симптомов до крайне тяжелого (критического) состояния, при котором проведение адекватной интенсивной терапии становится вопросом сохранения жизни больного [3, 16, 21, 25, 28, 38, 48, 92, 95]. Запоздалое выявление сепсиса на этапе трансформации в тяжелую клиническую форму чревато необратимыми последствиями.
Ранняя клиническая диагностика требует тщательного сбора анамнеза, целенаправленного обследования: визуального, объективного – физикального и лабораторного. Следует учитывать все возможные проявления сепсиса. Крайне важно отслеживать динамику обнаруженных отклонений. Обязательно рассматриваются критерии SIRS (systemic inflammatory response syndrome) с учетом особенностей лихорадки, симптомов интоксикации, изменений картины крови, размеров печени и селезенки. При этом необходимо определить возможные ворота инфекции, первичные очаги и стремиться к выявлению очагов отсева. Заслуживают внимания геморрагическая сыпь и клинические признаки развития эндотелиальной дисфункции.
Об утяжелении клинической картины сепсиса свидетельствуют следующие процессы: прогрессирующее распространение вторичных метастатических очагов и выраженность органной патологии с манифестацией крайних форм полиорганной дисфункции в виде сердечно-сосудистой, дыхательной, почечной, иммунной недостаточности. При развитии септического шока и синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-синдрома) риск летального исхода резко возрастает.
Следование принципам септической настороженности, ранней диагностики и опережающей терапии в совокупности с тщательным, а при необходимости многократным бактериологическим контролем [7, 28] обеспечивает своевременное распознавание сепсиса, его благоприятный прогноз и повышает эффективность лечения.
Клиническая картина сепсиса, прежде всего, обусловлена явлениями эндо(ауто)токсикоза [6] и обычно проявляется перемежающейся лихорадкой, ознобом, жаром, повышенным потоотделением, крайне тяжелым общим состоянием пациента. Кратковременное возбуждение сменяется заторможенностью. Кожа бледная, часто с геморрагиями.
Лихорадка является системной реакцией на инфекцию, которая в определенной степени способствует повышению общей резистентности организма. У большинства больных сепсис даже в начале своего развития протекает с повышением температуры, которая может достигать гиперпиректических значений (>40 ^оС). Лихорадку характеризуют значительные суточные колебания температуры тела с несколькими пиками, продолжительность которых может достигать нескольких часов [3]. Могут наблюдаться ознобы разной интенсивности, а также мышечная дрожь. Если имеет место критическое снижение температуры, то это сопровождается проливным потом.
При анализе температурных кривых выявляется характерная для сепсиса ремиттирующая лихорадка с суточными колебаниями температуры тела в 1-2 ^оС. Если развивается септикопиемия с множественными пиемическими очагами, суточные колебания температуры могут достигать 3-4 ^оС, лихорадка становится гектической с максимальной температурой в вечернее время. При сепсисе, протекающем с гектической лихорадкой, регистрируется феномен опережающей тахикардии, при котором сердечные сокращения учащаются в большей степени, чем повышается температура. Высокой лихорадке соответствует выраженная интоксикация, на пике повышения температуры состояние больных ухудшается, а при снижении температуры – улучшается.
У лиц пожилого возраста температурная реакция сглажена, может регистрироваться только субфебрильная температура, но прекращение лихорадочного периода у таких пациентов не всегда свидетельствует о завершении септического процесса. При сепсисе у лиц пожилого возраста и у новорожденных, а также при сопутствующей уремии и склонности к алкоголизму может наблюдаться гипотермия, что прогностически неблагоприятно.
Проявления интоксикации. Признаки интоксикации наиболее выражены на высоте лихорадки. При бактериемии в крови накапливаются эндотоксины возбудителей, а также продукты аутолиза клеток и тканей [6, 18], с токсическими эффектами которых связано большинство симптомов. Если сознание больных сохранено, то они жалуются на сильную головную боль, головокружение, упадок сил. Может развиваться рвота. Аппетит отсутствует, характерна бессонница. Некоторые пациенты могут быть возбуждены, некритичны в оценке своего состояния. Возможны потеря сознания, бред, коматозное состояние. При многодневной лихорадке больные заторможены, у них развивается психическая депрессия. Могут регистрироваться признаки раздражения мозговых оболочек.
Со стороны картины крови при сепсисе основные изменения определяются степенью выраженности токсикоза и расстройствами метаболизма. Характерны следующие проявления: лейкоцитоз разной степени выраженности (у некоторых больных в периферической крови количество лейкоцитов составляет ≥20х10⁹/л), нейтрофилез со сдвигом в сторону незрелых клеточных форм, токсическая зернистость нейтрофилов. При последующих обследованиях периферической крови количество лейкоцитов не увеличивается, напротив, может иметь место снижение этого показателя – развивается лейкопения (<4х10⁹/л лейкоцитов), что может сопровождаться нейтропенией. Возможно развитие лимфопении: количество лимфоцитов <1,2x10⁹/л.
С прогрессирующей тромбоцитопенией связаны угроза тромбозов и риск развития ДВС-синдрома [32]. Тенденция к тромбоцитопении часто выявляется уже в ранние сроки развития сепсиса, для более поздних сроков характерна тенденция к анемии. В ранних стадиях заболевания показатели красной крови в качестве критериев тяжести состояния больного и прогноза малоинформативны.
Гепато- и спленомегалия. Спленомегалия при сепсисе определяется существенно чаще и раньше, чем увеличение печени. Селезенка увеличивается уже в ранних стадиях развития заболевания, что может рассматриваться как ранний диагностический признак, являющийся наиболее постоянным среди объективных критериев утяжеления сепсиса. Спленомегалию можно определить при перкуссии органов брюшной полости и ультразвуковом исследовании.
Геморрагическая сыпь. При сепсисе у трети больных выявляют высыпания (от точечных экхимозов до сливных эритем и крупных геморрагически-некротических элементов). По характеру сыпи иногда можно предположить этиологию сепсиса. Так, петехии обычно появляются при менингококковом сепсисе, гангренозная эктима – при нейтропении на фоне сепсиса, вызванного синегнойной палочкой. Сливная эритема с шелушением наблюдается при токсическом шоке, обусловленном Staphylococcus aureus или Streptococcus pyogenes. Сыпь появляется в ранние сроки развития заболевания, чаще локализуется на передней поверхности грудной клетки, животе и руках. Кожа вокруг элементов сыпи не изменена. В отдаленные сроки сыпь бледнеет. Зуд при высыпаниях, как правило, отсутствует. Причинами геморрагических высыпаний являются расстройства микроциркуляции, развитие распространенного васкулита и формирование множественных микротромбозов сосудов, поэтому сыпь при сепсисе патогномонична.
Острый гастроэнтерит – частая составляющая сепсиса. Он проявляется тошнотой, рвотой, которая не приносит больному облегчения; может развиваться паралитическая кишечная непроходимость. Возможны кровотечения из верхних отделов пищеварительного тракта из-за образования стрессовых язв. У больных с сепсисом нередко возникает холестатическая желтуха, причиной которой служат нарушения функций гепатоцитов и желчных капилляров. Часто желтуха предшествует другим симптомам сепсиса, в крови повышается уровень прямого билирубина, регистрируются высокие значения активности щелочной фосфатазы. При выраженном или длительном снижении артериального давления (АД) возможны ишемические поражения печени и кишечника.
Первичный очаг инфекции. Локализованные гнойно-воспалительные очаги, которые являются причиной последующей генерализации инфекционного процесса, принято называть первичными. При сепсисе в условиях генерализации воспаления и несостоятельности систем иммунореактивности организм утрачивает способность локализовать инфекцию и контролировать ее проявления за пределами первичного и прочих инфекционных очагов. Первичный очаг может соответствовать входным воротам инфекции, однако достаточно часто констатируются несоответствия. Наличие первичного воспалительного очага и его трансформация в ряде случаев предшествуют развитию сепсиса. Первичный очаг инфекции не предопределяет тяжести общих проявлений, и его санация не предотвращает прогрессирование уже начавшегося сепсиса. Развитие процессов в первичном очаге и общее течение сепсиса во многих случаях асинхронны.
Септические метастазы. Метастазирование возбудителя из первичного очага с образованием вторичных очагов инфекции может вызвать инфаркт легкого, гнойный плеврит, гангрену легкого, геморрагический нефрит, гнойный цистит, гнойный пиелит и паранефрит, абсцесс мозга и гнойный менингит, гнойный артрит, остеомиелит, миозит и абсцессы в мышцах. Расположение так называемых очагов отсева (вторичных очагов) зависит от локализации первичного очага инфекции. Если первичный очаг находится на клапанах сердца, то чаще наблюдается метастазирование в мозг и почки. Инфицированные тромбы обычно обусловливают метастазирование в легкие.
Полиорганные расстройства. Клинические проявления формирующейся полиорганной дисфункции в наибольшей степени определяются темпом развития и распространенностью нарушений функций эндотелия сосудов и коагулопатии [33, 34], что сопровождается развитием системного васкулита, а также интенсивной гибелью клеток в жизненно важных органах [62]. Эти две составляющие вносят наибольший вклад в генез органных нарушений и универсальны как компонент системной альтерации. Повреждения эндотелиальной выстилки сосудов многих органов в случае дальнейшего прогрессирования патологического процесса на фоне генерализованного воспаления и дезорганизации иммунной системы неизбежно выливаются в глубокие органно-системные расстройства, в том числе и на удалении от первичного очага, – развивается полиорганная дисфункция, а затем и недостаточность. Формирование полиорганной недостаточности (ПОН) всегда свидетельствует о генерализации основных патологических процессов и определяет тяжелое течение сепсиса с угрозой летального исхода по причине поражения жизненно важных органов. Самостоятельное выздоровление становится невозможным.
Обычно сепсис развивается с нарастанием клинических проявлений – ациклично. Клинические проявления синдрома ПОН разнообразны. Наиболее характерно развитие сердечно-сосудистой, дыхательной и почечной недостаточности. Быстро прогрессируют гемодинамические нарушения с падением АД, тахикардией и поражением сердечной мышцы. Чаще и быстрее ПОН развивается при грамотрицательном сепсисе. В настоящее время при характеристике сепсиса как варианта течения инфекционного процесса (рис. 1) основное внимание специалистов сосредоточено на определении вида возбудителя, оценке его вирулентных качеств, ранжировании
процесса генерализации воспалительной реакции по последовательно развивающимся стадиям и на оценке ассоциированной с этими стадиями тяжести клинического состояния пациентов. На этих узловых моментах построена концепция диагностики сепсиса, исповедуемая зарубежной академической наукой на протяжении последнего десятилетия [38, 39, 43, 44, 76, 95].

Рекомендуемые клинико-лабораторные показатели стадий развития септического процесса
Из изложенного выше следует, что определение ключевых проявлений сепсиса, а также стадийности патологических процессов, характеризующих тяжесть клинического состояния септических больных, является основной врачебной задачей. От ее правильного решения зависит выбор оптимального объема лечебных мероприятий, а также тактики проводимой терапии. Это определяет и успех лечения. О методологии, которой следует руководствоваться при оценке тяжести состояния септических больных, включая признаки дисфункции органно-функциональных систем, можно составить представление на основании рекомендаций по алгоритму определения тяжести сепсиса (табл. 1).
Используя эти оценочные критерии, можно достаточно точно классифицировать стадию развития патологического процесса у септических больных и ориентироваться в клинической картине.
Таким образом, чтобы обоснованно говорить о развитии сепсиса, необходимо наличие признаков СВО (два и более критерия SIRS), бактериемии (положительная гемокультура) и/или инфекционного очага. Крайне важны признаки органно-системной дисфункции, так как они подтверждают прогрессирование процесса распространения инфекционно-воспалительной реакции за пределы первичного очага и вовлечение в патологический процесс органов-мишеней, в тканях которых реализуются универсальные механизмы повреждения, с трансформацией сепсиса в тяжелый сепсис или септический шок.

Условия развития сепсиса, его компоненты и предрасполагающие факторы
Необходимо подчеркнуть, что возникновение и развитие как терапевтического, так и хирургического сепсиса обусловлено в первую очередь инфекционной природой патогенных микроорганизмов. Без инфекционного возбудителя, способного к инвазии, развитие сепсиса невозможно. В конечном итоге, как результат инфекционного воздействия, возникает ситуация несостоятельности механизмов противоинфекционной защиты с формированием регуляторной или иной (например структурно-морфологической) дезорганизации иммунной системы. Следовательно, недостаточность защитных механизмов противодействия инфекции, обеспечиваемых факторами как конституционального, так и приобретенного (адаптивного) иммунитета, – обязательное условие развития сепсиса [9, 10, 50, 63, 98]. Понятно, что несостоятельность иммунной системы приобретает ведущее значение, когда речь идет и о тяжелом сепсисе.
Роль колонизации микроорганизмов и инфекции. Колонизация потенциальных возбудителей и инфекция – предрасполагающие факторы развития сепсиса. Значение колонизации особенно велико при нозокомиальном сепсисе, вызываемом условно-патогенной флорой. В этом случае в условиях резкого ослабления барьерных функций эпителия слизистых оболочек – мукозального иммунитета – возможна транслокация бактериальной флоры и обладающих патогенными характеристиками продуктов ее жизнедеятельности с последующим распространением по внутренним средам организма.
Роль присутствия живых микроорганизмов в системной циркуляции. Наличие живых микроорганизмов (чаще бактерий – бактериемия) в крови – важное, но не обязательное и не единственное условие развития сепсиса. Если имеются проявления генерализованной воспалительной реакции, то микробиологически установленная бактериемия, без сомнения, является подтверждением факта развития сепсиса [46]. В случае отсутствия возбудителя при первичном бактериологическом исследовании необходимы неоднократные посевы образцов с углубленным микробиологическим исследованием, в том числе до начала антибиотикотерапии [28, 48, 96].
Метастазирование инфекции. Генерализация инфекции с образованием очагов отсева свидетельствует о ее прогрессирующем распространении гематогенным путем. Сроки возникновения вторичных очагов и их локализация могут варьировать в широких пределах, что соответствует ацикличному течению сепсиса. Формирование пиемических очагов – один из клинических вариантов течения сепсиса, определяемый характером микрофлоры и особенностями организма пациента. Это возможный, но не обязательный критерий наличия сепсиса. Однако появление очагов метастазирования имеет не только диагностическое, но и прогностическое значение, так как при метастазировании тяжесть сепсиса прогрессивно возрастает и повышается вероятность развития ПОН.
СВО – обязательный компонент сепсиса. Синдром системного воспалительного ответа (ССВО – SIRS) [40, 41, 48, 54, 70, 76] клинически манифестирует проникновение токсинов возбудителей, цитокинов и других системных медиаторов воспаления в кровоток [13, 31, 47, 51, 61]. Манифестация этого синдрома констатирует факт утраты инфекционным очагом своей относительной автономии с переходом воспаления в системную форму.

СВО: патогенез и оценка
СВО формируется как системная реакция организма на экстраординарные воздействия. Механизмы реализации СВО запускаются при воздействии инициирующего фактора (травма, ишемия, инфекция), далее его выраженность постоянно увеличивается за счет активации гуморальных систем каскадного протеолиза плазмы и стадийной активации клеток, включая моноциты/макрофаги, нейтрофилы, лимфоциты, тромбоциты и клеточную выстилку эндотелия на всем его протяжении. Эти клетки продуцируют как цитокины, так и другие активационные медиаторы и в совокупности формируют сеть взаимосвязанных функциональных звеньев – цитокиновую сеть [31, 35]. При ее чрезмерной активации происходит генерализация воспаления с утратой защитной функции локального воспалительного очага. Одновременно увеличивается количество проявлений системной альтерации, выраженность которых максимальна при ПОН. СВО может рассматриваться как избыточный ответ острой фазы. Основными составляющими ответа острой фазы, которые избыточно реализуются в процессе СВО, являются следующие процессы [4, 9-12, 13, 29, 74, 83, 86, 90, 92]:
• активация моноцитов крови, тканевых и резидентных макрофагов, а также клеток Купфера (макрофаги венозных синусов печени) липополисахаридным эндотоксином грамотрицательных бактерий и другими бактериальными токсинами, бактериальной ДНК и IL-1β;
• синтез положительных глобулинов ответа острой фазы и других белков-адаптогенов;
• высвобождение широкого спектра провоспалительных цитокинов (TNF, IL-8, IL-12, IL-17), IL-6 (мультифункциональный цитокин на ранних этапах активации ответа острой фазы, а позднее – иммуносупрессорный фактор), а также других медиаторов;
• фагоцитоз, процессинг и презентация антигенов;
• активация лимфоцитов монокинами (в частности Th1 под влиянием IL-1β);
• независимая от активации антигеном экспрессия на клетках рецепторов IL-2 и последующая пролиферация Т-лимфоцитов;
• секреция IL-12 и выработка IFNγ с дополнительной активацией макрофагов;
• активация В-лимфоцитов под влиянием IL-6;
• активация системы комплемента.
Последующее активирование широкого круга клеток и эндотелия сосудов при избыточной продукции классических провоспалительных цитокинов, а также других медиаторов воспаления приводит к резкой генерализации системного воспаления с гиперцитокинемией, артериальной гипотензией, шоком и развитием ранней ПОН. Очевидно, что иммунная система вовлечена в реализацию СВО, и при его развитии наблюдается ее дисфункция активационного типа. Мобилизация иммунореактивности по сценарию ответа острой фазы одновременно является подготовительным этапом адаптивного (зависимого от антигенной стимуляции) ответа иммунной системы, поэтому неадекватность «преиммунного» ответа считается серьезной предпосылкой формирования иммунных расстройств в процессе реализации адаптивного ответа.
Факторы и механизмы повреждения клеток и тканей при СВО и ПОН. Молекулярно-структурные компоненты и факторы вирулентности инфекционных возбудителей, компоненты СВО и продукты метаболизма, регуляторные факторы (например молекулы клеточной адгезии и белки теплового шока [35, 71]) и избыточно активированные при мобилизации иммунореактивности клетки, а также клетки-эффекторы иммунитета могут быть причиной альтерации [4, 6-8, 18, 24, 27, 31, 58, 59, 61, 86]. Факторами повреждения при СВО и ПОН выступают [10-12, 21, 24, 27, 43, 44, 55, 60, 86]:
• секретируемые факторы вирулентности этиопатогенов (экзотоксины и внеклеточные ферменты грамположительных микроорганизмов), суперантигены;
• структурные антигены микроорганизмов (липополисахаридные эндотоксины грамотрицательных бактерий, пептидогликаны различных возбудителей);
• компоненты сторожевой полисистемы плазмы крови;
• медиаторы арахидонового каскада и другие эйкозаноиды;
• цитокины;
• лейкокинины;
• лизосомальные и другие внутриклеточные ферменты;
• продукты клеточного аутолиза (пептиды средней массы);
• активные формы кислорода и другие свободные радикалы;
• оксид азота;
• чрезмерно активированные медиаторами цитотоксические, тучные и эндотелиальные клетки.
Наличие у бактериальных возбудителей одновременно многих и особых факторов вирулентности (формиловые пептиды, экзотоксины и секретируемые ферменты, энтеротоксины, гемолизины-протеогликаны, липотейхоевая кислота, суперантигены) вносит дополнительный вклад в инициацию типовых процессов патогенеза сепсиса и предопределяет особенности его течения, связанные с инфицированием конкретным возбудителем. Эти факторы имеют особое значение, если возбудителями сепсиса являются стафилококки, энтерококки и синегнойная палочка. Так, лейкоцидин синегнойной палочки оказывает прямое цитотоксическое действие, инициируя набухание и некроз клеток. Этот экзотоксин проявляет и селективную цитотоксическую активность в отношении иммунокомпетентных клеток, в частности, он может быть причиной нейтропении [7, 18].
Крайне важно наличие в спектре факторов вирулентности потенциальных возбудителей таких активных факторов, как суперантигены [13, 26, 35, 55, 80] (например, суперантиген Streptococcus pyogenes [streptococcal superantigen – SSA], энтеротоксин некоторых штаммов Clostridium perfringens, стафилококковый энтеротоксин В [staphylococcal enterotoxin B – SEB], токсин-1 синдрома токсического шока [toxic shock syndrome toxin-1 – TSST-1], продуцируемый S. аureus).
Cуперантигены воздействуют на Т-лимфоциты вне зоны антигенспецифического фрагмента их клеточного рецептора и поликлонально активируют большое количество Т-лимфоцитов, которые высвобождают избыточное количество IL-2. Далее чрезмерно активизируются цитокиновая сеть и моноциты/макрофаги, что приводит к гиперпродукции различных медиаторов и фульминантной воспалительной реакции. Главным эффекторным медиатором последующих клеточных и тканевых повреждений (вторичных реакций альтерации) выступает TNF-α. После активации Т-лимфоциты длительное время остаются ареактивными [65].
Бактериальные суперантигены также являются мощными пирогенами и одновременно проявляют биологическую активность экзотоксинов. Они способны инициировать клинические проявления синдрома токсического шока. Эти проявления сходны, но не идентичны таковым при септическом (эндотоксическом) шоке: выраженная лихорадка, диарея, неукротимая рвота, артериальная гипотензия, эритродермия, а в случае, когда шок осложняет стафилококковую или анаэробную раневую инфекцию, – десквамация кожи вокруг раны. Вовлечение в патологический процесс шоковых органов-мишеней формирует полиорганную несостоятельность. В хирургических стационарах [14, 22] синдром токсического шока, признаками которого являются выраженная лихорадка, геморрагические буллы и эритематозные кожные высыпания, а также развитие ДВС-синдрома и респираторного дистресс-синдрома взрослых (РДСВ) с исходом в прогрессирующую ПОН, чаще всего вызывает S. рyogenes.
Бактериальные суперантигены, проявляя свойства поликлональных и в то же время независимых от Т-лимфоцитов активаторов иммунного ответа, способны связывать иммуноглобулины и активировать В-лимфоциты через их поверхностные иммуноглобулиновые рецепторы. При этом вовлечение в активационный процесс аутореактивных В-лимфоцитов, которое в этом случае является неизбежным следствием общей поликлональной активации лимфоцитов, сопровождается нарушением механизмов аутотолерантности, иммунным повреждением клеток и тканей, что может приводить и к клиническим проявлениям факта аутоиммунной агрессии.
Связывание и последующая нейтрализация биологической активности суперантигенов осуществляются преимущественно белками со свойствами естественных и специфических опсонинов. В этом отношении наиболее активны иммуноглобулины и С-реактивный белок (СРБ) [11]. Образование необходимого количества специфических иммуноглобулинов требует значительного времени, так как реализуется при адаптивном иммунном ответе. Суммарная связывающая способность постоянно присутствующих в циркуляции неспецифических иммуноглобулинов невелика, поэтому основная роль в нейтрализации биологической активности суперантигенов в ранних стадиях инициируемых ими шоковых реакций может осуществляться только СРБ.
Классические (ранние) провоспалительные цитокины (TNF-α, IL-1β) в избыточных концентрациях за счет системных эффектов также участвуют в формировании полиорганной дисфункции и могут считаться медиаторами ПОН [4, 26, 33, 34, 38, 39]. Следующие эффекты данных цитокинов должны расцениваться как системные [11, 27, 49, 74, 83, 89]:
• вазодилатация, сопровождаемая артериальной гипотензией и развитием коллаптоидных реакций;
• увеличение проницаемости сосудов с экстравазацией плазмы и возникновением интерстициальных отеков;
• коагулопатия потребления, ДВС-синдром и кровоточивость;
• нарушения перфузии почек, печени, сердца и легких;
• гипертермия как следствие активации гипоталамуса;
• гипогликемия и формирование состояния дисметаболизма головного мозга;
• повсеместная активация эндотелиальной выстилки сосудов;
• существенное уменьшение массы тела и развитие кахексии.
Системные эффекты цитокинов, относимых к семейству факторов некроза опухолей, являются ведущими в патогенезе септического шока.
В процессе формирования и углубления полиорганных расстройств клетки различных органов гибнут в результате прямого повреждения факторами вторичной альтерации. Собственно процесс острой гибели клеток реализуется механизмом некробиоза: либо гипоксического, либо свободнорадикального [4]. Причиной их гибели может быть также процесс самоуничтожения – апоптоз [30, 64]. Он инициируется повреждающими воздействиями недостаточной интенсивности и/или является результатом влияния регуляторных факторов его инициации [36, 65, 75, 79, 81, 87]. При СВО и ПОН наиболее сильными активаторами апоптоза лимфоцитов, а также других клеток являются TNF-α и глюкокортикоиды [36, 62, 65, 79, 81, 87]. Однако практически все цитокины, избыточно продуцируемые активированными мононуклеарными клетками при СВО, включая интерлейкины и интерфероны, могут быть индукторами апоптоза иммунокомпетентных клеток. Причем в клетках одного типа тот или иной цитокин запускает апоптоз, а в других клетках его ингибирует. Так, при остром повреждении легких в очагах нейтрофильного воспаления в пространствах альвеол отмечены такие явления, как задержка апоптоза нейтрофилов и одновременное ускорение апоптоза эпителиальных клеток [75].
Клетки также погибают от различных цитотоксических воздействий, осуществляемых с участием иммунных факторов: аутофагоцитоза и экстрацеллюлярной цитотоксичности; комплементзависимой цитотоксичности; цитотоксичности, реализуемой специализированными киллерными клетками – NK, LAK, CTL [8, 11, 35].
При гибели клеток под влиянием механизмов некробиоза, а также при реализации эффекторными клетками экстрацеллюлярной цитотоксичности в межклеточные пространства в избытке попадают гидролитические ферменты лизосом: нейтральные и кислые протеазы, липазы, гликозидазы, фосфотазы. Лизосомальные гидролитические ферменты разрушают погибшие клетки, но могут участвовать и в повреждении цитоплазматических мембран нормальных клеток и межклеточного вещества тканей.
В качестве факторов вторичной альтерации при системном воспалении [4] выступают также маркерные гидролазы тучных клеток и базофилов – триптаза, активирующая кининовую систему, и химаза, разрушающая хондроитинсульфаты сосудистой стенки и усиливающая проявления генерализованного васкулита. Подобным эффектом обладают катионные антибиотические белки тканевых макрофагов и нейтрофилов, в избытке выделяющиеся этими клетками при осуществлении экзоцитоза и при их гибели. Химаза потенцирует также эффекты перфоринов, которые вырабатываются цитотоксическими лимфоцитами. Данные бактерицидные субстанции способны резко увеличивать и сосудистую проницаемость.
Таким образом, существуют многочисленные и различающиеся непосредственным механизмом повреждения варианты альтерации, которые реализуются при тяжелом сепсисе. Эти механизмы обусловливают те патологические изменения на молекулярном, субклеточном, клеточном и тканевом уровнях, которые при их накапливании и генерализации основных процессов лежат в основе формирования патологических изменений во многих органах как сути феномена полиорганной дисфункции, а также ее наиболее тяжелой формы – ПОН. Многие из этих факторов и механизмов имеют иммунную природу. При этом иммунная система, изначально являющаяся системой интегративной регуляции и защиты, превращается в исполнителя и одновременно в жертву ею же образуемых факторов и ей же подчиняющихся механизмов реализации биологической активности этих факторов, которые выходят из-под контроля и становятся источником повреждения многих органных систем. Естественно, что подобный биологический хаос не может не затрагивать и саму иммунную систему, формируя в ее звеньях значимые расстройства структурно-морфологической организации и нарушая основные функции.
Роль эндотелиальной дисфункции при СВО и ПОН. Эндотелиальная выстилка сосудов различных органов в последние десятилетия уже не рассматривается как инертный физический барьер, отделяющий кровь от подлежащей ткани. Несомненно, что эндотелий является высокоактивной морфофункциональной системой, которая имеет уникальный метаболизм и активно вовлекается во многие процессы гомеостаза, включая механизмы поддержания крови в жидком состоянии, контроль вазомоторного тонуса, механизмы переноса нутриентов, миграцию лейкоцитов из крови в ткани, процессы рециркуляции клеток мононуклеарной природы. Эндотелиальные клетки (особенно при активации цитокинами, биогенными аминами, кининами и тромбином) экспрессируют богатую гамму молекул межклеточных взаимодействий и рецепторов для множества цитокинов [35]. Эндотелиальные клетки выделяют также прокоагулянтные молекулы – фактор Виллебранда и ингибитор активации плазминогена І типа. Помимо этого, эндотелиоциты экспрессируют рецепторы для тканевого фактора и тромбина, комплексов факторов коагуляции, а также участвуют в привлечении тромбоцитов и моноцитов к участкам активированного эндотелия. Роль эндотелиоцитов велика и в реализации антикоагуляционных процессов. Эти клетки выделяют сульфат гепарина, простациклин, тромбомодулин, тканевый активатор плазминогена, ингибитор тканевого фактора и эндотелиальной iNOS, тем самым противодействуя коагулопатии [4, 16, 34].
В норме эндотелий способен поддерживать баланс системы гемостаза при выпадении динамической и прочих функций микроциркуляторных сегментов сосудистого русла. При сепсисе эндотелий вовлекается в патологический процесс, активируя коагуляцию и угнетение фибринолиза [16, 33, 34]. Активированные эндотелиоциты способны также быть клетками – продуцентами классических провоспалительных цитокинов, что превращает их в непременных участников генерализованной воспалительной реакции. Выделяемые эндотелиоцитами провоспалительные цитокины (в наибольшей степени TNF-α) принимают самое деятельное участие в процессах, сопутствующих генерализованным формам воспаления [16, 27, 31, 59, 61, 69, 74, 90]. Это предопределяет возникновение органной дисфункции, а при прогрессировании сепсиса и развитии септического шока – формирование ПОН.
В условиях коагулопатии и нарушения процессов фибринолиза возрастающая активация многих типов клеток и эндотелия сосудов при избыточной продукции классических провоспалительных цитокинов, а также других медиаторов воспаления сопровождается генерализацией системного воспаления по типу «цитокинового пожара» с ранним развитием ПОН [59].
Методология определения и трактовки стадийности развития СВО. Клинически СВО проявляется классическими SIRS-критериями. Определены также дополнительные (лабораторные) диагностические критерии СВО: повышение концентрации прокальцитонина (>2 нг/мл), возрастание в сыворотке крови уровня белков – реактантов острой фазы воспаления (СРБ, фибронектин и другие белки-адаптогены) и многих цитокинов, из которых наибольшее значение имеют IL-6 и IL-8 [17, 37, 58-60, 74, 77-79].
В начальных стадиях СВО в структуре основных событий патогенеза инфекционный компонент может отсутствовать, следовательно, этот симптомокомплекс может иметь и неинфекционный генез. Симптомы ССВО отмечены при травматических повреждениях различной этиологии, деструктивном панкреатите, тяжелой ишемии тканей жизненно важных органов, геморрагическом шоке, альтерации тканей с участием иммунных факторов в процессах ауто- и гиперсенсибилизации. В отличие от сепсиса, в течение первых 8-24 ч развития СВО не наблюдается возрастания в плазме крови уровня С3а-компонента комплемента.
Результаты многолетнего опыта применения критериев SIRS в целях клинической диагностики сепсиса продемонстрировали тенденцию к расширению практики диагностики данного заболевания. Именно поэтому в 2001 г. на согласительной конференции в Вашингтоне были приняты уточняющие дефиниции [70] (табл. 2). В настоящее время рекомендуется определять стадийность развития септического процесса, руководствуясь этими расширенными критериями. До их появления диагноз «сепсис» был правомочен при наличии очага инфекции и двух критериев SIRS. Диагноз «тяжелый сепсис» может быть установлен при констатации признаков органной дисфункции (хотя бы по одной органной системе), что сопровождается снижением тканевой перфузии. Септический шок подразумевает наличие артериальной гипотензии длительностью не менее 1 ч; снижение систолического АД от его начального уровня на 40 мм рт. ст. и более, или наличие систолического АД <90, или АД_ср <60 мм рт. ст., когда отсутствуют другие причины артериальной гипотензии (например, гипотензия вследствие приема медикаментов, при инфаркте миокарда, кровопотере, травме). При септическом шоке данное состояние сохраняется в условиях проведения адекватной инфузионной терапии, а также после водной нагрузки кристаллоидами (обычно используют режим введения растворов кристаллоидов из расчета >20 мл раствора/кг внутривенно струйно). Констатация этого состояния требует вазопрессорной поддержки.
О резком уменьшении периферического кровотока могут свидетельствовать повышение уровня лактата в крови, олигурия или нарушение сознания. Возможны и другие проявления. Пациенты, получающие инотропную или сосудистую поддержку, могут иметь признаки периферической гипоперфузии при АД, достигшем в результате терапии нормального уровня [7, 16].

Общая (системная) иммунодепрессия при сепсисе
Не менее важным компонентом патогенеза сепсиса является многофакторная иммунодепрессия, которая на поздних этапах патологического процесса по значимости превосходит активационную роль СВО и во многом предопределяет формирование поздней (инфекционной или септической) ПОН. ПОН этого типа обычно формируется после латентного периода относительного благополучия и может рассматриваться как вариант классической вторичной органной недостаточности [9-12].
Как и СВО, общая иммунодепрессия является системным патологическим процессом. Это приводит к угнетению многих структурных компонентов иммунной системы и сопровождается ее несостоятельностью в выполнении регуляторных и эффекторных функций [1, 10, 15, 50, 53, 63, 72, 91, 97, 98]. Усугубление сопутствующих сепсису иммунных расстройств оказывается следствием нескольких основных причин и реализуется при кооперативном взаимодействии следующих процессов [9, 11]. Во-первых, прогрессивно уменьшается количество клеток, необходимых для осуществления адекватной работы защитных систем иммунитета, из-за некробиотических воздействий и при интенсификации процесса самоликвидации клеток. В частности, известно, что при сепсисе резко возрастает интенсивность гибели лимфоцитов вследствие апоптоза [19, 20, 65, 87]. Изменения процессов апоптоза описаны также для моноцитов и нейтрофилов [62]. Во-вторых, дисфункция иммунной системы оказывается следствием регуляторного (цитокинового) и субпопуляционного (фенотипического) дисбаланса клеточных компонентов и молекулярных факторов иммунореактивности. В-третьих, развивается функциональная несостоятельность (анергия) клеток как по функциям распознавания и презентации антигенов, так и по другим эффекторным, а также регуляторным функциям [19-21, 53, 98].
При сепсисе общая иммунодепрессия имеет различные клинические проявления, определяемые тяжестью основных патологических процессов, и может быть установлена при помощи лабораторных методов [10, 11].
Клинические признаки общей иммунодепрессии: возрастание уровня эндо(ауто)токсикоза, возникновение вторичных септических очагов или развитие висцеральных инфекционных осложнений, таких как нозокомиальные пневмонии.
Микробиологические признаки общей иммунодепрессии: изменение микробного пейзажа с преобладанием условно-патогенной флоры или ее последовательной заменой госпитальными штаммами.
Лабораторные признаки общей иммунодепрессии: панцитопения, лейкопения, лимфопения, возрастание лейкоцитарного индекса интоксикации и повышение в плазме крови концентрации пептидов средней массы, а также противовоспалительных цитокинов и других иммуносупрессорных факторов (глюкокортикоиды, PGE2, TGFβ1, IL-1Ra, IL-4, IL-6, IL-10) [10, 11, 53, 91, 97].
В условиях общей иммунодепрессии инвазия возбудителей становится неконтролируемой. Тяжелые формы иммунодепрессии самостоятельно компенсироваться не могут, что диктует необходимость обязательного использования у таких больных современных иммуноактивных препаратов (как правило, средств заместительной иммунотерапии) и соответствующих иммуноориентированных медицинских технологий.
Факторы иммуносупрессорной природы и механизмы развития общей иммунодепрессии могут быть взаимосвязаны с генерализованной воспалительной реакцией (так называемый синдром компенсаторного противовоспалительного ответа – CARS [compensatory anti-inflammatory response syndrome]) или формироваться независимо от генерализации воспаления. Подобная закономерность объясняется многокомпонентным характером общей иммунодепрессии, которой, так же как и СВО, присущи характеристики системного состояния [10, 11].

Тяжелый сепсис: полиорганная дисфункция и недостаточность. Современные критерии и методология диагностики
Тяжелый сепсис – это сепсис, осложненный развитием полиорганной недостаточности, что резко утяжеляет клиническую картину и имеет неблагоприятный прогноз [2, 3, 7, 16, 25, 43, 48]. Рис. 2 иллюстрирует частоту развития сепсиса, осложненного ПОН, у больных с различными формами хирургической инфекции. Видно, что наиболее часто тяжелый сепсис развивается при хирургических заболеваниях, требующих объемных операций на органах брюшной полости. Поэтому абдоминальный сепсис считают одной из наиболее опасных клинических форм тяжелого сепсиса.
Полиорганная недостаточность. При формировании ПОН все органы и ткани организма [2, 3, 45, 52, 56, 73, 82] поражаются вследствие воздействия агрессивных медиаторов и чрезмерно активированных клеток, включая клетки, использующие иммунные механизмы потенциала альтерации. Механизмы повреждения тканей универсальны и, как правило, лишены тканевой и органной специфичности. В их генезе значимы эффекты свободных радикалов, способных инициировать в клетках процессы свободнорадикального некробиоза и апоптоза [4, 42]. Роль избыточного апоптоза клеток в инициации повреждения жизненно важных органов у находящихся в критическом состоянии пациентов может быть весьма значительной [75, 79, 81].
Последовательность вовлечения в этот процесс органных систем определяется лишь временным преобладанием симптомов той или иной органной дисфункции – легочной, сердечной, почечной или любой другой. Если развитие патологических процессов – последствий как первичной, так и вторичной альтерации – не компенсируется защитно-приспособительными реакциями, то функция жизненно важных органов нарушается и развивается сначала моноорганная, а затем полиорганная недостаточность.
Обычно ПОН оценивается критериями синдрома полиорганной дисфункции (СПОД – MODS [Multiple Organ Dysfunction Syndrome]) [40, 41, 45, 48, 82]. Манифестация признаков ПОН означает формирование качественно нового и крайне опасного для жизни больного патологического состояния, ибо при этом в течение определенного времени возникают и углубляются дисфункции органов и систем в различных вариантах. Далее ситуация развивается по сценарию неуправляемого системного кризиса, сопровождаемого расстройствами интегративной и целевой цитокиновой регуляции, в генезе которых роль иммунной системы очевидна. Следовательно, ПОН – это состояние, характеризующееся значительными изменениями функций нескольких внутренних органов у тяжелых больных, состояние гомеостаза которых не может поддерживаться без внешнего вмешательства. Летальный исход как при ранней (или активационной), так и при поздней (или септической) ПОН [56, 57, 81, 84] имеет высокую степень вероятности. Гибель пациента неизбежна также в случае отсутствия адекватного лечения.
Смертность при формировании ПОН колеблется от 35 до 75% и более [3, 7, 25, 40, 45, 56]. Показатель летальности напрямую зависит от количества вовлеченных в развитие дисфункции органных систем. Вовлечение в ПОН новой органной системы повышает для пациента риск смертельного исхода в 2 раза [7, 23]. Так как в определении уровня летальности в качестве важнейшего прогностического критерия выступает количество задействованных в формировании этого патологического состояния органно-функциональных систем [56, 57], то своевременное выявление признаков органной дисфункции по всем жизненно важным системам организма является кардинальным вопросом диагностики. Это диктует необходимость дальнейшего поиска критериев диагностики ПОН по признакам дисфункции системы регуляторной интеграции и отдельных органно-функциональных систем, включая иммунную, а также разработки принципов профилактики ПОН и современной стратегии опережающей интенсивной терапии.
Маркеры выживаемости пациентов с ПОН. Определены некоторые маркеры выживаемости пациентов с ПОН. К ним обычно относят [3, 7, 16, 69]:
• уровень лактата в артериальной крови;
• уровни билирубина и креатинина в сыворотке крови;
• значение коэффициента оксигенации (РаО₂/FiO₂) – основного критерия степени повреждения легких.
Выявление маркеров ПОН по другим органным системам и определение их прогностической ценности по-прежнему остается одной из самых актуальных задач диагностики [70, 85].
Прогнозирование летальности пациентов с тяжелым сепсисом. На практике определение количества вовлеченных в патогенез ПОН органов и систем, а также оценка продолжительности состояния ПОН у пациента позволяют достаточно точно прогнозировать вероятность летального исхода. А.В. Руднов (2000) [23] приводит следующие данные по статистике летальности среди больных, находящихся в критическом состоянии. При констатации у пациентов дисфункции одной системы регистрировали летальность на уровне 15%, двух – 32%, трех – 59,4%, четырех и более – 91,4%.
Таким образом, формирование недостаточности очередной органной системы при тяжелом сепсисе резко повышает вероятность летального исхода. Поэтому в качестве обязательного дополнения к диагнозу «тяжелый сепсис» необходимо описывать у пациента структуру органной дисфункции.
Диагностика тяжелого сепсиса. Как уже отмечалось, тяжелым признается сепсис (в англоязычной медицинской литературе – «сепсис-синдром»), при котором течение септического процесса осложняется развитием полиорганной (полисистемной) недостаточности, поэтому методология оценки выраженности ПОН оказывается краеугольным камнем в диагностике данного состояния. Согласно консолидированному мнению большинства специалистов, тяжесть ПОН должна оцениваться по совокупности (наличие или отсутствие конкретного показателя) критериев MODS (табл. 3), разработка которых явилась итогом нескольких международных согласительных конференций, посвященных этому вопросу, на протяжении последнего десятилетия ХХ в. [7, 16, 70].
Методология клинической оценки тяжести ПОН при тяжелом сепсисе. сегодня в клинической практике для оценки выраженности ПОН достаточно широко используют также различные шкалы оценки, которые отличаются по пороговым значениям физиологических переменных и по количеству включенных параметров. Наличие различных методик и их предпочтительное применение в практической деятельности тех или иных стационаров являются следствием отсутствия единой и общепринятой системы оценок. Так, тяжесть состояния больных с ПОН оценивают с помощью шкал APACHE (I, II, III) [66, 67], используя упрощенную физиологическую шкалу (SAPS) [68], модель вероятной летальности (МРМ) [88], а также по специфическим шкалам оценки органных дисфункций (MODS – шкала нарушения функции нескольких органов, SOFA – шкала оценки недостаточности функции органов при сепсисе [73, 93, 94], LODS – логическая шкала оценки нарушения функции органов).
Перечисленные шкалы дают возможность оценивать наличие или отсутствие дисфункций органов, а также определять их степень по принципу ступенчатой оценки. Используя их, можно количественно определить не только тяжесть дисфункции конкретной органно-функциональной системы, но и степень тяжести общей (полиорганной) дисфункции. Эти шкалы можно также применять для прогнозирования летальности находящихся в критическом состоянии больных. Результаты подобной оценки довольно часто совпадают с реальными показателями смертности пациентов, клиническое состояние которых осложнилось развитием ПОН.
Системы оценки АPACHE и SAPS высокоспецифичны (90%) в отношении прогноза благоприятного исхода, но менее чувствительны (50-70%) относительно прогноза летального исхода. Более того, эти системы приемлемы для прогноза исхода и сравнительного анализа групп больных, но не очень эффективны для оценки индивидуального состояния пациентов. Именно поэтому они не рекомендованы для прогностической оценки у конкретного больного и не могут быть рутинной основой для принятия решения в клинической практике, что было отмечено на согласительной конференции Европейского общества интенсивной медицины в 1998 г.
Цель использования методик оценки ПОН по шкалам MODS и SOFA – другая, а именно описание дисфункции органа, причем с индивидуализацией для конкретного пациента. Ориентированные на оценку динамики изменения функции жизненно важных органов и систем методики (SOFA, MODS) позволяют также оценивать эффективность проводимого лечения, но их прогностические возможности вероятности летального исхода и развития осложнений ограничены.
Участники российской согласительной конференции (Москва, октябрь 2001 г.) и последней международной конференции экспертов (Вашингтон, декабрь 2001 г.) рекомендовали для оценки выраженности ПОН у больных с тяжелым сепсисом применять шкалу SOFA [70].
Диагностическая ценность шкалы SOFA. Несмотря на минимум параметров, подлежащих оценке, шкала SOFA (Sepsis-related Organ Failure Assessment) имеет высокую диагностическую ценность [93]. Она может использоваться для оценки любых критических состояний, а не только тяжелого сепсиса. В последнее время аббревиатуру SOFA расшифровывают как Sequential Organ Failure Assessment, подчеркивая возможность оценки с ее помощью состояния тяжелых пациентов в динамике. Другая оценочная шкала, предложенная группой канадских специалистов [73], очень похожа на SOFA. При ее использовании необходимо дополнительно измерять центральное венозное давление.
На основании простого сложения баллов для каждого из приводимых в перечисленных выше оценочных шкалах параметров можно прослеживать также изменения состояния пациентов в динамике и при проведении лечения.

Септический шок: клиника, патогенез, дифференциальная диагностика
Состояние шока у септических больных развивается из-за неадекватной перфузии внутренних органов, которая является следствием острой циркуляторной недостаточности. Нарушение кровоснабжения тканей сопровождается развитием тканевой гипоксии. В этой ситуации даже интенсивная инфузионная терапия не способна поддерживать АД выше критического уровня, и требуется постоянное введение пациентам вазопрессорных лекарственных препаратов.
Патогенез и клиническая характеристика септического шока. В основе расстройств гемодинамики, развивающихся при септическом шоке, лежат не столько нарушения центральных механизмов вазомоторной регуляции, что характерно для травматического шока, сколько изменения в системе периферической микроциркуляции [33, 34]. Клинически развитие шока характеризуется резким снижением АД, тахикардией, пульсом слабого наполнения, холодным потом, одышкой, олигурией. Эти признаки быстро прогрессируют. Факт развития шока подтверждается снижением показателей гематокрита [3, 7, 16, 21, 25, 48]. Прогноз при септическом шоке часто фатальный, особенно при развитии ДВС-синдрома. Его присоединение – всегда катастрофа, так как потеря кровью жидкостных свойств, а также нарушение ее циркуляции в капиллярах не совместимы с жизнью. Развитие ДВС-синдрома знаменует вступление пациента в декомпенсированную фазу шока [5, 32]. Кардинально нарушенная гемодинамика и гемореологические расстройства приводят к резкому дефициту кислорода в тканях, субстратов тканевого дыхания и питательных веществ. Прогрессирует тканевая гипоксия, нарушаются основные метаболические процессы, изменяется кислотно-основное равновесие, возрастает ацидоз. Септический шок с исходом в ДВС-синдром – наиболее частая причина летальности при сепсисе [32].
Правомочно выделение следующих четырех ключевых признаков септического шока:
1) клинические доказательства наличия инфекции;
2) признаки ССВО (два и более SIRS-критерия);
3) артериальная гипотензия, не компенсируемая с помощью инфузии, или необходимость постоянного использования вазопрессоров для поддержания АД на уровне выше критического;
4) клинико-лабораторные признаки (индикаторы) органной гипоперфузии.
Диагноз «септический шок» обоснован при наличии всех без исключения указанных признаков. Однако для правильной постановки диагноза определяющими являются факт предшествующей инфекции и наличие критериев СВО. К другим причинам артериальной гипотензии, которые необходимо исключать, относятся: прием соответствующих медикаментов, обширный инфаркт миокарда, массивная кровопотеря и тяжелые травматические повреждения органов и тканей.
Резкое нарушение кровоснабжения тканей и возрастающая тканевая гипоксия формируют прогрессирующую ПОН со множественным поражением органов. В первую очередь развиваются РДСВ и острая почечная недостаточность. Для септического шока характерно также нарушение свертывающей функции крови, что приводит к множественным геморрагиям, в том числе с органной локализацией. Септический шок и органная дисфункция расцениваются как утяжеляющие состояние пациента стадийные осложнения сепсиса, имеющие крайне неблагоприятный для его жизни прогноз.
В расстройствах кровообращения при септическом шоке обычно можно проследить несколько фаз [34]. В начальной – гиперкинетической фазе общее периферическое сопротивление сосудов снижено, а значения сердечного выброса нормальны или даже несколько увеличены. При этом артериальное и венозное давление резко снижается. На протяжении следующей – гипокинетической фазы уменьшается как периферическое сопротивление, так и значения сердечного выброса. В последней – терминальной фазе возрастает выраженность явлений сердечной недостаточности, прогрессируют гипоксия, ацидоз и нарушения водно-солевого баланса.
Генерализованные инфекционные осложнения у больных хирургического профиля могут клинически сразу протекать как септический шок. Это возможно в том случае, когда вирулентные возбудители массово поступают в общий кровоток, минуя естественные барьеры неспецифической резистентности макроорганизма. Подобная клиническая манифестация может наблюдаться также при травматическом эндо(ауто)токсикозе [22, 61] и в случае массовой гибели грамотрицательных возбудителей с выделением большого количества бактериального липополисахарида, выполняющего функции эндотоксина, с мощным гипотензивным эффектом [38, 54, 86]. Если инфекция развивается у находящегося в критическом состоянии пациента и имеются системные нарушения микроциркуляции, то сепсис сразу может протекать как тяжелый, возможен септический шок.
Особенности диагностики септического шока и молниеносно протекающего сепсиса. Несмотря на установившееся мнение о стадийном развитии инфекционного процесса при сепсисе, традиционное деление сепсиса на молниеносный, острый и подострый сохраняет несомненную клиническую целесообразность, так как позволяет формулировать реальный прогноз развития клинической ситуации и правильно выбирать терапевтическую тактику. В свете современной концепции СВО к сепсису можно отнести молниеносные и острые клинические формы по старой терминологии. Принципы диагностики септического шока и сепсиса, клинически протекающего молниеносно, существенно отличаются от таковых при других формах сепсиса.
Диагностика тяжести септического состояния адекватна в том случае, когда она в первую очередь основывается на клинической картине. Это объясняется, с одной стороны, наличием четких клинических симптомов, по которым можно отслеживать тяжесть состояния пациентов, а с другой – необходимостью диагностировать эти виды сепсиса и начинать лечение не позднее первых 6-8 ч после появления клинических признаков; в противном случае эффективность лечебных мероприятий резко снижается. Обе формы могут возникнуть в любой стадии инфекционного процесса. При этом ориентация на формальные признаки септического шока, предложенные R. Bone (1991) [43]: «септический шок» = ССВО + ПОН + артериальная гипотензия или «тяжелый сепсис» + артериальная гипотензия, может оказаться недостаточной по нескольким причинам. Во-первых, эти признаки часто совпадают для обеих (молниеносной и острой) форм инфекционного процесса; во-вторых, из-за стремительности развития совокупности патологических реакций их трудно уловить; в-третьих, они могут появиться на фоне относительного благополучия клинического состояния пациента без предшествовавших надвигающейся катастрофе признаков сепсиса [22].
Дифференциальная диагностика эндотоксического шока и синдрома токсического шока. С.А. Рожков и соавт. (2005) справедливо отмечают [22], что дифференциальная диагностика септического (эндотоксического) шока и синдрома токсического шока, вызываемого грамположительными микроорганизмами, абсолютно необходима, так как некоторые направления адекватной патогенетической терапии при этих состояниях прямо противоположны.
Развитие септического (эндотоксического, инфекционно-токсического) шока проявляется картиной первичного нарушения микроциркуляции, которую можно оценить по состоянию как периферического, так и центрального кровообращения [34, 69]. Характерны следующие симптомы: мраморность кожи, коллаптоидные пятна, снижение АД, нитевидный исчезающий пульс, чистые и ясные (нередко громкие) тоны сердца. Исходно высокая температура тела быстро снижается до нормы. Психическое состояние пациентов характеризуется эйфорией, которая затем сменяется заторможенностью. Некоторыми авторами это состояние обозначается как молниеносный грамотрицательный (менингококковый, сальмонеллезный, эшерихиозный, псевдомонадный) сепсис. Этиологическим фактором септического шока являются, как правило, грамотрицательные микроорганизмы. Однако в условиях длительного существования обширного гнойного очага клиническая картина септического шока может не зависеть от вида возбудителя, определенного в гемокультуре.
Шок инфекционной природы может развиться и без сепсиса при бактериальной (брюшной тиф) или вирусной (грипп) инфекции, а также по причине одномоментного поступления в организм большого количества бактериальных экзотоксинов (кишечные токсикоинфекции). Например, подобный шок может быть индуцирован энтеротоксином Е золотистого стафилококка или же дифтерийным токсином [18]. В этих случаях шок обусловлен как микробными (TSST-1, энтеротоксин F) токсинами грамположительных микроорганизмов [80], так и продуктами аутолиза поврежденных тканей, которые запускают сложный каскад цитотоксических иммунных реакций с преимущественным поражением эндотелия сосудов.
Золотистый стафилококк – частая, но не единственная причина синдрома токсического шока. Аналогичные системные реакции могут быть обусловлены инфицированием S. pyogenes и коагулазоотрицательными стафилококками, продуцирующими экзотоксины со свойствами суперантигенов [18, 55, 80]. Циркуляторные расстройства, усиливающиеся при воздействии этих факторов, приводят ко вторичному увеличению проницаемости кишечного барьера и дополнительному поступлению в общий кровоток эндотоксинов из пищеварительного тракта. В хирургической практике развитие синдрома токсического шока чаще всего связано с раневыми инфекциями, послеоперационными осложнениями, маститом, послеродовым эндометритом.
Основным звеном патогенеза как эндотоксического септического шока, так и синдрома токсического шока является негативное воздействие на микроциркуляцию бактериальных токсинов [18, 27, 34]. Поэтому без устранения этиологического фактора, с помощью только эффективной этиотропной терапии невозможно добиться позитивных сдвигов в состоянии больных, даже интенсивно осуществляя противошоковые мероприятия. При септическом шоке воздействие на процессы микроциркуляции патогенетически абсолютно оправдано, однако на практике это приводит лишь к временным улучшениям клинической ситуации.
В основе патогенеза молниеносного сепсиса, возбудителем которого является грамположительная (обычно стафилококковая) микрофлора, лежат первичное поражение сердца и снижение его сократительной способности (первичное нарушение центральной гемодинамики), обусловленные эффектами стафилококкового экзотоксина, который является кардиотропным ядом. Для молниеносного сепсиса характерна следующая триада клинических симптомов [22]:
• резкое повышение температуры тела до 39-41 ^oС;
• раннее развитие острой левожелудочковой недостаточности (сердечная астма, отек легких, расширение границ сердца, глухость сердечных тонов);
• страх смерти.
Следовательно, в основе тактики лечения пациентов с молниеносным (грамположительным, обычно стафилококковым) сепсисом должно лежать устранение сердечной недостаточности и немедленное проведение мероприятий неспецифической и специфической детоксикации (нейтрализации) стафилококковых экзотоксинов.

Заключение
При сепсисе любого генеза развитие септического процесса начинается с появления и резкого возрастания концентрации в системной циркуляции антигенов, одновременно являющихся факторами вирулентности со свойствами активаторов плазменных систем каскадного протеолиза, а также активаторами иммунокомпетентных и других клеток, способных к продукции провоспалительных медиаторов. Развивается генерализованная форма воспаления – СВО. Далее ситуация развивается по сценарию неуправляемого системного кризиса, сопровождающегося расстройствами интегративной и целевой цитокиновой регуляции, в генезе которого роль иммунной системы очевидна. Остро или постепенно формируется полиорганная дисфункция, а в крайних формах – полиорганная недостаточность, манифестируемая совокупностью соответствующих клинико-лабораторных признаков – СПОД. В настоящее время предложены алгоритмы оценки выраженности ПОН, алгоритмы оценки тяжести состояния пациентов по различным шкалам, алгоритмы прогнозирования исхода тяжелого сепсиса. Однако по-прежнему фатальный исход как при ранней (активационной), так и при поздней (септической) ПОН имеет высокую степень вероятности, что диктует необходимость дальнейшего поиска критериев диагностики ПОН по признакам дисфункции системы регуляторной интеграции, а также отдельных органно-функциональных систем, включая иммунную.
Выраженные иммунные нарушения, в том числе расстройства депрессивной направленности, отмечаются уже во время ранней ПОН, а при формировании септической ПОН становятся определяющими. Критерии дисфункции иммунной системы, в частности такой ее формы как общая иммунодепрессия, по информативности не должны уступать прочим критериям органно-функциональных дисфункций, поэтому необходима взвешенная оценка возможности их использования в качестве вероятных информативных при