Рецептори, що активують проліферацію пероксисом, як можлива мішень у лікуванні алергійних захворювань

Нині проблема алергійної захворюваності надзвичайно актуальна в усьому цивілізованому світі. Зростання поширеності алергійних хвороб пов’язують з багатьма чинниками, починаючи від збільшення кількості ксенобіотиків, зміни спектра інфекційної захворюваності та закінчуючи зміною способу життя. Паралельно до збільшення кількості хворих на алергію зростає і кількість пацієнтів із метаболічним синдромом, цукровим діабетом і артеріальною гіпертензією. Тому не дивно, що проводять дослідження взаємозв’язку цих захворювань, спільних ланок патогенезу, результати яких дадуть змогу сформувати підходи до обґрунтованої ефективної терапії. Важливість такого напрямку визначається масштабністю проблеми, необхідністю залучення клініцистів різних спеціальностей – кардіологів, ендокринологів, клінічних імунологів, алергологів і терапевтів.
У пропонованій статті спробуємо пов’язати широко відомі дані про патогенез метаболічного синдрому, що розвивається на ґрунті інсулінорезистентності за участі особливої групи ядерних факторів – рецепторів, які активують проліферацію пероксисом (ППАР), з механізмом алергійного запалення, що недостатньо висвітлено в літературі.
Нині в структурі алергійної патології значна частка належить алергійній астмі, атопічному риніту, атопічному дерматиту та харчовій алергії. Всі ці захворювання схожі за етіологією та патогенезом і часто, особливо у дітей, можуть бути послідовними ланками єдиного процесу, так званим атопічним маршем.
Метою публікації є не конкретизування особливостей окремих захворювань, а виділення загальних елементів ланок патогенезу для всіх алергійних захворювань, пов’язаних з метаболічною патологією. Тому ми розпочнемо з найбільш ґрунтовно вивченої патології – алергійної астми.
Алергійну астму зазвичай асоціюють з гіперреактивністю дихальних шляхів, залученням клітин, які реалізують запалення, особливо еозинофілів, та накопиченням слизу в результаті метаплазії клітин легеневого епітелію [18].
Такі патологічні зміни пов’язані з підвищеною продукцією IgE внаслідок переважання потужної Тх2-відповіді, що виявляється в продукції інтерлейкінів (ІЛ): ІЛ-4, ІЛ-5 та ІЛ-13 [1]. Еозинофіли залучаються з кісткового мозку та диференціюються в тканинах під дією ІЛ-5 і еотоксинів – ССL-11, 24 та 26, які взаємодіють з їх специфічними рецепторами ІЛ-5Р та ССR-3. Після надходження до ділянок запалення еозинофіли активуються за допомогою багатьох рецепторів, зокрема рецепторів до IgE, мономерного або секреторного IgА. Активація еозинофілів призводить до секреції цитотоксичних медіаторів, таких як еозинофільна пероксидаза, еозинофільний катіонний білок, основний білок (МВР), активні кисневі радикали, які ушкоджують не лише чужорідні мішені – паразитів, бактерії тощо, а і власні тканини: альвеолярний епітелій, серцеві або нервові клітини [10].

Основні відомості про рецептори, що активують проліферацію пероксисом
Більшість запальних реакцій призводить до активації ядерного фактора NF-kB, який є основним в ініціації продукції прозапальних цитокінів, за допомогою кількох взаємопов’язаних шляхів. Серед чисельних регуляторів цих каскадів чільне місце посідають ядерні рецептори, зокрема ППАР. ППАР є транскрипційними факторами, що активуються лігандами, вони належать до надродини ядерних рецепторів, які утворюють димери з ретиноїдними Х-рецепторами [3]. Нині визначено три субтипи ППАР (α, β/δ та γ). Ці рецептори активуються жирними кислотами та такими метаболітами, як лейкотрієн В4, котрий взаємодіє переважно з ППАР-α, ППАР-β/δ, зв’язує простациклін (ПГJ₂). У той самий час ППАР-γ активується окремими ейкозаноїдами: 13-гідроксиоктадекадієновою та 15-гідроксиейкозатетраєновою кислотами та 15-деокси-Δ^12,14-простагландином J₂ (15d – PGJ₂), метаболітом простагландину D₂ [8, 31]. ППАР-α та ППАР-γ здійснюють негативний регуляторний вплив на перебіг запального процесу та впливають на функціонування Т-лімфоцитів, моноцитів/макрофагів, дендритних і опасистих клітин [11, 12].
Функціонування ППАР-γ
ППАР-γ існує у формі гетеродимера з ретиноїдним Х-рецептором. Кілька корепресорних молекул супресують активність ППАР. Серед цих корепресорів важливе місце посідають ядерний рецепторний корепресор (NCoR) і мовчазний медіатор ретиноїдних рецепторів і рецепторів тиреоїдних гормонів. За наявності ППАР-лігандів корепресорні молекули скидаються з мембрани після асоціації з коактиваторними молекулами, такими як коактиватор стероїдних рецепторів 1 (SRC1) та елементзв’язувальний білок сАМР відповіді (СВР)/р300. Зв’язування цього комплексу (ППАР-γ; SRC1; CBP/p300; RXR) з елементами специфічної ППАР-відповіді (PPRE) призводить до транскрипції багатьох генів [5].
ППАР-γ значно експресують у жировій тканині, а також відіграють провідну роль у диференціюванні адипоцитів. Вони є важливим регулятором транскрипції генів, які беруть участь у метаболізмі глюкози та жирів. Чисельні популяції лейкоцитів (моноцити/макрофаги, лімфоцити та дендритні клітини) експресують ППАР-γ, що обумовлює роль цих рецепторів у регуляції імунної відповіді. У макрофагах кісткового мозку та моноцитах, які циркулюють у крові, відмічено невисокі рівні ППАР-γ. Напроти, в макрофагах, ізольованих із запальної перитонеальної рідини, вони експресовані у великих кількостях. Це свідчить про те, що запальні фактори стимулюють експресію ППАР-γ.
Нині відомі чисельні синтетичні та природні ліганди ППАР-γ:
• синтетичні – тіазолідиндіони (розиглітазон, піоглітазон, троглітазон, циглітазон);
• нестероїдні протизапальні засоби (індометацин, ібупрофен);
• природні – поліненасичені жирні кислоти (лінолева, дігомо-γ-лінолева, арахідонова), ейкозаноїди (PGD, 15-d-PGJ₂, 15-HETE, 9/13-HODE) [16].

Зв’язок між розвитком алергійних захворювань і порушенням обміну речовин
Існування зв’язку між розвитком алергійних захворювань і порушенням обміну речовин, у яких важливу роль відіграє зміна експресії та поліморфізм ППАР-γ, доведено спеціальними дослідженнями поширеності алергійних захворювань у осіб з надлишковою масою тіла. В декількох дослідженнях було встановлено кореляцію між надлишковою масою тіла та наявністю таких об’єктивних маркерів алергійної астми, як гіперреактивність бронхів і атопії, хоча глибинні механізми цього явища до кінця не з’ясовано [22, 34]. Крім того, отримані дані про те, що під час зниження маси тіла відбувається поліпшення стану хворих на алергійну астму [17].
У Данії проведені численні дослідження серед популяції дітей-близнюків (усього в групу дослідження увійшло 29 183 дітей), у яких фіксували ріст, масу тіла тощо. В результаті встановлено підвищений ризик розвитку алергійної астми у пацієнтів з надлишковою масою тіла, який був вираженіший у жінок і, можливо, мав зв’язок з ділянками хромосом і хромосомами в цілому [38]. Існує думка, що підвищений ризик розвитку алергійних захворювань у пацієнтів з надлишковою масою тіла може бути пов’язаний зі зміненою імунологічною толерантністю й індукованими адипокінами (лептин, адипонектин та ін.) і цитокінами – ІЛ-6, ФНП-α, що продукуються жировою тканиною. ІЛ-6 і лептин здатні пригнічувати активність Т-регуляторних клітин. У той самий час адипонектин, вміст якого знижується пропорційно до збільшення маси тіла, гальмує секрецію ІЛ-10 макрофагами й адипоцитами. Такі зміни продукції ІЛ-6, лептину та ІЛ-10 зменшують регуляторний ефект Т-регуляторних клітин [20].
Протизапальна функціональна активність ППАР
Протизапальна функціональна активність ППАР-γ привертає увагу фахівців різних напрямків медицини. В дослідах in vivo ППАР-γ продемонстрували здатність зменшувати тяжкість перебігу експериментального коліту, артриту, зменшувати продукцію IgМ [9, 23]. У дослідженнях, у яких брали участь хворі на алергійну астму, доведено, що при цьому захворюванні експресія ППАР-γ підвищена в підслизовому шарі бронхів, клітинах епітелію дихальних шляхів і гладеньких м’язів [25]. Останнім часом у літературі з’явилися повідомлення про вплив активації ППАР-γ на перебіг алергійного запалення.
У декількох дослідженнях виявлено роль ППАР-γ у розвитку запального процесу: експресія цього рецептора змінювалася під впливом прозапальних цитокінів [21]. У подальшому встановлено, що активація ППАР-γ може впливати на зменшення вираженості шкірних уражень після дії специфічних агоністів, які належать до тіазолідиндіонів [13]. Крім цього, під час моделювання алергійної астми у мишей тіазолідиндіони виявляли імунорегуляторний ефект при Тх2-опосередкованих алергійних захворюваннях [29, 39]. Опубліковано дані про те, що один з тіазолідиндіонів – циглітазон – пригнічував алергійну імунну відповідь шляхом гальмування продукції IgE і прозапальних цитокінів як in vitro, так і in vivo [33]. Результати наукових досліджень останніх років показали, що у хворих на атопічний дерматит підвищена експресія ППАР-γ₁ на моноцитах і CD4+-Т-лімфоцитах. При цьому експресія ППАР-γ1 регулюється прозапальними цитокінами – ІЛ-4, ІЛ-13 та інтерфероном-γ (ІНФ-γ).

Вважають, що підвищена експресія ППАР-γ на моноцитах і CD4+-Т-лімфоцитах обумовлює доцільність лікування атопічних порушень за допомогою лігандів ППАР-γ [7].

Встановлено, що і ППАР-α, і ППАР-γ здатні безпосередньо впливати на функції еозинофілів in vitro, регулювати кількість еозинофілів in vivo в умовах моделювання алергійної астми на мишах. Останні повідомлення про недостатність монотерапії, спрямованої на регулювання кількості та функціонального стану еозинофілів (такої як анти-ІЛ-5) в умовах еозинофілії, алергійної астми, гіперреактивності бронхів, обумовлюють доцільність застосування препаратів, які активують ППАР, як альтернативну мішень у лікуванні цих патологій [27]. Агоністи ППАР-α та ППАР-γ зменшують прояви антигеніндукованої гіперчутливості бронхів, легеневого запалення, еозинофілії, продукції цитокінів, експресію GATA-3 і рівень антигенспецифічного IgE. ППАР-γ регулює імунну відповідь, а також бере участь у регуляції репарації тканин. Ці рецептори експресуються альвеолярними макрофагами та нейтрофілами. Лігандзалежна активація їх призводить до пригнічення ефекторних функцій лейкоцитів, продукції цитокінів, активних кисневих і азотних радикалів. ППАР-γ регулюють чисельні процеси в клітинах строми та паренхіми легенів: ріст, диференціювання й апоптоз [30].
Важливо, що активація ППАР-γ під час зв’язування з лігандами в моноцитах призводить до пригнічення продукції прозапальних цитокінів – ФНП-α, ІЛ-1, ІЛ-6, матриксних металопротеїназ та оксиду азоту [35].
ППАР-γ беруть участь у регуляції функцій альвеолярних макрофагів, які активно експресують ППАР-γ і сам білок (переважно ізотоп ППАР-γ₂). Варто зазначити, що експресія ППАР-γ посилюється під дією протизапального ІЛ-4. Тіазолідиндіони блокують продукцію ліпополісахаридіндукованими (ЛПС-індукованими) макрофагами ФНП-α, ІЛ-12, індуцибельної NOS і пригнічують «дихальний вибух». За цих умов зростає експресія CD36 – скавенджер-рецептора, що забезпечує видалення апоптичних нейтрофілів з дихальних шляхів [39].
Агоністи ППАР-γ здатні безпосередньо пригнічувати міграцію моноцитів, еозинофілів і нейтрофілів у відповідь на дію ендогенних хемоатрактантів. Під впливом ППАР-γ нейтрофіли зменшують продукцію ІЛ-12, ІЛ-8, ФНП-α у відповідь на дію ЛПС. Ці ефекти не можна пояснити цитотоксичною або проапоптичною дією.
Функція клітин дихальних шляхів (структурні легеневі клітини) також активно регулюється за допомогою ППАР-γ. Стимуляція цих клітин 15d-PGJ₂ або тіазолідиндіонами призводить до пригнічення транскрипційної активності NF-kB, зниження продукції цитокінів і хемокінів [4].
Важливим структурним компонентом є легеневі фібробласти, які відповідають на ушкодження фібропроліферацією. Ознаками такої фібропроліферації є накопичення стромальних клітин, зокрема фібробластів, і диференціювання фібробластів у міофібробласти. Деякі автори стверджують, що агоністи ППАР-γ (15d-PGJ₂ та тіазолідиндіони) пригнічують α-актин гладеньких м’язів, синтез колагену І типу, інгібують проліферацію, спричинену TGF-b, та експресію цикліна D. Крім того, агоністи ППАР-γ блокують диференціювання фібробластів у міофібробласти. Усі ці дані свідчать, що ППАР-γ є негативним регулятором проліферації фібробластів і їх диференціювання [26].
Встановлено важливу роль ППАР-γ у разі гострого ураження легенів (ГУЛ). Альвеолярні макрофаги при ГУЛ експресують високий рівень ППАР-γ. У мезенхімальних клітинах, отриманих під час проведення бронхоальвеолярного лаважу (БАЛ) таких пацієнтів, під дією троглітазону зменшувався рівень проліферації. Підвищені рівні ППАР-γ також були визначені в нейтрофілах і моноцитах периферичної крові пацієнтів із сепсисом і ГУЛ (або без нього), що передбачає участь ППАР-γ у процесі дезактивації лейкоцитів при сепсисі [14].

ППАР-γ може бути основним регулятором алергійного запалення дихальних шляхів [2, 19, 24].

За експериментальної астми аерозольне введення циглітазону сприяло зниженню антигеніндукованої гіперреактивності бронхів, інтенсивності запалення, кількості еозинофілів у бронхоальвелярному змиві під час проведення діагностичного БАЛ, продукції Тх2-цитокінів і рівня специфічного IgE. Інкубація in vitro з агоністами ППАР-γ зменшувала хемотаксис і антитілозалежну клітинну цитотоксичність еозинофілів. Підсилену експресію ППАР-γ виявлено в дихальному епітелії, підслизовому шарі бронхів і гладеньких м’язів у біоптатах пацієнтів з алергійною астмою. Ці дані підтверджують, що ППАР-γ можуть брати участь у процесах ремоделювання дихальних шляхів у пацієнтів, які страждають на бронхіальну астму [37].
Важливість функціонування ППАР-γ для нейтрофілів, еозинофілів і лімфоцитів не викликає сумнівів. Але чільне місце в переліку мішеней ППАР-γ посідають і дендритні клітини (ДК). Деривати жирних кислот відіграють важливу роль у їх міграції. LTC4 та PGE₂ посилюють хемокінактивовану міграцію ДК. Навпаки, PGD₂ шляхом активації D простаноїдного рецептора 1 (DР1) запобігає їх міграції зі шкіри та легенів до дренуючих лімфатичних вузлів [40]. Відомо, що PGD₂ метаболізується до 15d-PGJ₂, який є агоністом ППАР-γ. ППАР-γ експресується і ДК [36], а також здатний пригнічувати міграцію епідермальних клітин Лангерганса, активовану ФНП-α, та спонтанну міграцію легеневих ДК.
У дослідженні [15] отримано дані про вплив ППАР-γ-агоністів на дозрівання ДК людини шляхом зменшення експресії деяких костимуляторних молекул. Активація ППАР-γ селективним агоністом сприяє пригніченню міграції інтратрахеально введених ДК кісткового мозку з легенів до лімфовузлів середостіння, ймовірно, шляхом зниження експресії ССК7-рецептора, необхідного для міграції в дренуючі лімфовузли. Це доводить важливість додаткового супресорного ефекту ППАР-γ на ДК під час розвитку сенсибілізації до інгаляційних антигенів [31].
Важливі результати вивчення специфічності протизапальної дії ППАР-γ отримано під час використання синтетичних селективних лігандів ППАР-γ. Доведено, що агоністи ППАР-α та γ, але не ППАР-δ, призводять до селективного пригнічення алергеніндукованого збільшення кількості еозинофілів і лімфоцитів на моделі OVA-індукованої астми у мишей. Натомість, жоден з антагоністів не впливав на інфільтрацію дихальних шляхів нейтрофілами [25].

Механізми реалізації протизапальної активності ППАР
Супресивна дія ППАР-γ є комплексною та частково опосередкована антагонізмом з іншими транскрипційними факторами: NF-kB, активаторним білком та Stat-1. Наприклад, лігандопосередкована активація ППАР-γ інгібує сигнальну трансдукцію кількома шляхами:
1) споживання коактиваторних молекул, необхідних для активації NF-kB;
2) прямого зв’язування та вилучення з ядра субодиниць NF-kB (Rel A/p65); 
3) регуляції експресії/фосфорилювання kB-інгібітора;
4) інгібування кіназ, необхідних для активації мітогенактивованих протеїнкіназ (MAPK) [41].
ППАР-γ регулює фосфатидил-інозитол-3-кіназний сигнальний каскад шляхом модулювання експресії фосфатазного гомолога, розташованого на 10 хромосомі (PTEN) [37]. Підвищення експресії PTEN гальмує розвиток алергійної астми [6]. Отримано дані, що активація ППАР-γ їх агоністами призводить до підсилення експресії як ППАР-γ, так і PTEN, що сприяє гальмуванню еозинофільного запалення на моделі OVA-індукованої астми у мишей. Одночасно [28] спостерігали зниження продукції ECP, ІЛ-4, ІЛ-5, ІЛ-13. Численні медіатори запалення спричинюють хемотаксис і активацію еозинофілів за допомогою фосфатидилінозитол-3-кінази. PTEN функціонує як ліпідна фосфатаза, що регулює важливий сигнальний шлях, опосередкований РІР₃. PTEN також регулює виживання клітин через РІК₃/Akt-шлях. PTEN протидіє впливу РІК₃ завдяки фосфорилюванню сигнального ліпіда РІР₃. Під час алергеніндукованої астми – підсилена активність РІК₃ на тлі зниженої активності PTEN. Агоністи ППАР-γ знижують експресію NF-kB.
З огляду на виклади, дуже важливим є той факт, що активація Akt (серин-треонінова протеїнкіназа) підсилює деградацію kB (інгібіторних kB) та кооперується з іншими факторами для індукції NF-kB-опосередкованої активації [32]. Активація PTEN призводить до пригнічення активності Akt. Таким чином, агоністи ППАР-γ інгібують NF-kB-сигнальний шлях завдяки зниженню зв’язуючої активності NF-kB з промоторними ділянками багатьох генів.

Перспективи застосування агоністів ППАР у лікуванні алергійних захворювань
Надзвичайно важливе дослідження виконано групою французьких учених [18]. Вони встановили, що експресія ППАР-γ бере участь в активації, диференціюванні, проліферації та/або апоптозі клітин. Експресія ППАР-γ зменшена в підслизовій оболонці бронхів, епітелії дихальних шляхів і гладеньких м’язах у хворих на бронхіальну астму, які не застосовували стероїди. Ці зміни були пов’язані з підсиленою проліферацією й апоптозом епітеліальних і субмукозальних клітин та ознаками ремоделювання дихальних шляхів – потовщенням базальної мембрани та відкладенням колагену. Інтенсивність експресії ППАР-γ в епітелії, підслизовій оболонці та гладеньких м’язах негативно корелювала з FEV₁. Інгаляції кортикостероїдів та/або введення пероральних стероїдів знижувало експресію ППАР-γ.

Таким чином, підвищена експресія ППАР-γ є індикатором запалення дихальних шляхів і їх ремоделювання при бронхіальній астмі – відкладення позаклітинного матриксу та проліферація субмукозальних клітин.

Дані світової літератури можна узагальнити у вигляді таких тез:
• ППАР-γ мають численні ендогенні (жирні кислоти, простагландини та їх метаболіти тощо) й екзогенні ліганди (нестероїдні протизапальні засоби, тіазолідинодіони (переважно застосовують у лікуванні цукрового діабету 2 типу), статини);
• ППАР-γ експресуються в багатьох тканинах і клітинах, але в різній кількості (адипоцити, моноцити, макрофаги, лімфоцити, ДК, клітини респіраторного епітелію, гладенькі міоцити тощо);
• активація ППАР-γ призводить до:
• пригнічення міграції ДК, лейкоцитів, яка була спричинена ендогенними хематрактантами;
• зниження функціональної активності та чисельності еозинофілів, секреторної активності нейтрофілів (продукції цитокінів, кисневих та азотних радикалів);
• зменшення продукції прозапальних цитокінів та імуноглобуліну Е;
• зменшення уражень шкіри при Тх2-опосередкованих алергійних захворюваннях;
• зниження алергеніндукованої гіперчутливості бронхів;
• регуляції росту, диференціювання й апоптозу клітин строми та паренхіми легенів.
На сьогодні все ще продовжують вивчати роль ППАР-γ у патогенезі алергійних захворювань легенів і шкіри. Разом з тим доведено, що ППАР-γ виступають важливою мішенню терапевтичного впливу не лише при алергійних, а й при автоімунних захворюваннях.
Зважаючи на дані літератури, доцільним є застосування активаторів ППАР у пацієнтів, які страждають на алергійні захворювання на тлі метаболічного синдрому та цукрового діабету 2 типу.

Література
1. Asada K., Sasaki S., Suda I. et al. Antiinflammatory roles of peroxisome proliferator-activated receptor г in human alveolar macrophages // Am. J. Respir. Crit. Care Med. – 2004. – Vol. 169. – P. 195-200.
2. Benayon L., Letuve S., Druilhe A. et al. Regulation of peroxisome proliferator-activated receptor g expression in human asthmatic airways // Am. J. Respir. Crit. Care Med. – 2001. – Vol. 164. – P. 1487-1494.
3. Bishop-Baily D. Peroxisome proliferator-activated receptors in the cardiovascular system // Br. J. Pharmacol. – 2000. – Vol. 129. – P. 823-834.
4. Burgess H.A., Daugherty L.E., Thatcher T.H. et al. PPAR gamma agonists inhibit TGF-beta induced pulmonary myofibroblast differentiation and collagen production: implications for therapy of lung fibrosis // Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. – 2005. – Vol. 288. – P. 1146-1153.
5. Chung S.L., Kond B.K., Kim S.H. et al. Oxidized low density lipoprotein inhibits interleukin-12 production in lipopolysacharide-activated mouse macrophages via direct interactions between peroxisome proliferator-activated receptor-г and nuclear factor kB // J. Biol. Chem. – 2000. – Vol. 275. – P. 32681-32687.
6. Сlark R.B., Bishop-Bailey D., Estrada-Hernandez T. et al. The nuclear receptor PPAR gamma and immunoregulation: PPAR gamma mediates inhibition of helper T cell responses // J. Immunol. – 2000. – Vol. 164. – P. 1364-1371.
7. Dahten A., Mergemeier S., Worm M. PPAR-г expression profile and its cytokine driven regulation in atopic dermatitis // Allergy. – 2007. – Vol. 62, ? 8. – P. 926-933.
8. Dayes R.A., Jones D.S. Emerging roles of PPARs in inflammation and immunity // Nat. Revs. Immunol. – 2002. – Vol. 2. – P. 748-759.
9. Delerive P., Gervois P., Fruchart J.C. et al. Induction of 1kBa expression as a mechanism contributing to the anti-inflammatory activities of peroxisome proliferators-activated receptor-a activators // J. Biol. Chem. – 2000. – Vol. 275. – P. 36703-36707.
10. Desreumaus P., Dubuquoy L., Nutten S. et al. Attenuation of colon inflammation through activators of retinoid X receptor (RXR) / peroxisome proliferator activated receptor г (PPAR-г) heterodimer. A base for new therapeutic strategies // J. Exp. Med. – 2001. – Vol. 193. – P. 827-838.
11. Desvergne B., Wahli W. Peroxisome proliferator-activated receptors: nuclear control of metabolism // Endocr. Rev. – 1999. – Vol. 20. – P. 649-688.
12. Dobrowicz D., Capron M. Eosinophils, allergy and parasites // Curr. Opin. Immun. – 2001. – Vol. 13. – P. 716-720.
13. Ellis C.N., Varani J., Fisher G.J. et al. Troglitazone improves psoriasis and normalizes models of proliferative skin disease: ligands for peroxisome proliferator-activated receptor – gamma inhibit keratinocyte proliferation // Arch. Dermatol. – 2000. – Vol. 136. – P. 609-616.
14. Foitilieff A., Bench A., Hanley M. et al. PPAR-б and г but not д agonists inhibit airwayinflammation in a murine model of asthma: in vitro evidence for an NF-kB-independent effect // Br. J. Pharmacol. – 2003. – Vol. 139. – P. 163-171.
15. Forman B.M., Tontoz P., Chen I. et al. 15-Deoxy-delta 12, 14-prostaglandin J2 is a ligand for the adipocyte determination factor PPAR gamma // Cell. – 1995. – Vol. 83. – P. 803-812.
16. Gosset P., Charbonnier A.S., Delerive P. et al. Peroxisome proliferator-activated receptor gamma activators affect the maturation of human monocyte-derived dendritic cells // Eur. J. Immunol. – 2001. – Vol. 31. – P. 2857-2865.
17. Hakala K., Stenius-Aarniala B., Sovijarvi A. Effects of weight loss on peak flow variability, airways obstruction, and lung volumes in obese patients with asthma // Chest. – 2000. – Vol. 118. – P. 1315-1321.
18. Hammad H., de Heer H.J., Soullie T. et al. Activation of by peroxisome proliferators-activated receptor г in dendritic cells inhibits the development of eosinophilic airway inflammation in a mouse model of asthma // Am. J. Pathol. – 2004. – Vol. 164, № 1. – Р. 263-271.
19. Hammad H., de Heer H.J., Soullie T. et al. Prostaglandin D2 inhibits airway dendritic cell migration and functuin in steady state conditions by selective activation of the D prostanoid receptor 1 // J. Immunol. – 2003. – Vol. 171. – P. 3936-3940.
20. Hersoug L.-G., Linneberg A. The link between the epidemics of obesity and allergic diseases: does obesity induce decreased immune tolerance? // Allergy. – 2007. – Vol. 62. – P. 1205-1213.
21. Huang J.T., Welch M.R., Ricote M. et al. IL-4 dependent production of PPAR-г ligands in macrophages by 12/15 lipooxygenase // Nature. – 1999. – Vol. 400. – P. 378-382.
22. Huang S.L., Shiao G., Chou P. Association between body mass index and allergy in teenage girls in Taiwan // Clin. Exp. Allergy. – 1999. – Vol. 29. –P. 323-329.
23. Kane L.P., Shapiro V.S., Stokoe D. еt al. Weiss Induction of NF-kB by the Akt/PKB kinase // Curr. Biol. – 1999. – Vol. 9. – P. 601-604.
24. Keshamouni V.G., Arenberg D.A., Reddy R.C. et al. PPAR-g activation inhibits angiogenesis by blocking ELR+CXC chemokine production in non small cell lung cancer // Neoplasia. – 2005. – Vol. 7. – P. 294-301.
25. Kwak Y.G., Song C.H., Yi H.K. et al. Involvment of PTEN in airway hyperresponsiveness and inflammation in bronchial asthma // J. Clin Invest. – 2003. – Vol. 111. – P. 1083-1092.
26. Lee K.S., Park S.J., Hwang P.H. et al. PPAR-gamma modulates allergic inflammation through up-regulation of PTEN // FASEB J. – 2005. – № 5. – P. 870-879.
27. Maddox L., Schwartz D.A. The pathophysiology of asthma // Annu. Rev. Med. – 2002. – Vol. 53. – P. 477-498.
28. Moore K.J., Rosen E.D., Fitzgerald M.L. et al. The role of PPAR gamma in macrophage differentiation and cholesterol uptake // Nat. Med. – 2001. – Vol. 7. – P. 41-47.
29. Mueller C., Weaver V., Vanden Heuvel J.P. et al. Peroxisome proliferator-activated receptor gamma ligands attenuate immunological symtoms of experimental allergic asthma // Arch. Biochem. Biophys. – 2003. – Vol. 418. – P. 186-196.
30. Nagy L., Tontonoz P., Alvarez I.G. et al. Oxidized LDL regulates macrophage gene еxpression through ligand activation of PPAR gamma // Cell. – 1998. – Vol. 93. – P. 229-240.
31. Nencioni A., Grunebach F., Zobywlaski A. et al. Dendritic cell immunogenicity is regulated by peroxisome proliferators-activated receptor gamma // J. Immunol. – 2002. – Vol. 169. – P. 1228-1235.
32. Patel L., Pass I., Coxon P. et al. Tumor Supressor and anti-inflammatory actions of PPAR-г agonists are mediated via upregulation of PTEN // Curr. Biol. – 2001. – Vol. 11. – P. 764-768.
33. Ruhl R., Dahten A., Schweigert et al. Inhibition of IgE-production by peroxisome proliferator-activated receptor gamma ligands // J. Invest. Dermatol. – 2003. – Vol. 121. – P. 757-764.
34. Schachter L.M., Salome C.M., Peat J.K. et al. Obesity is a risk for asthma and wheeze but not airway hyperresponsiveness // Tharax. – 2001. – Vol. 56. – P. 4-8.
35. Setoguchi K., Misaki Y., Terauchi Y. et al. Peroxisome proliferator-activated receptor-gamma haploinsufficiency enhances B cell proliferative responses and exacerbates experimentally induced arthritis // J. Clin. Invest. – 2001. – Vol. 108. – P. 1667-1675.
36. Shibata T., Kondo M., Osawa T. et al. 15-deoxy prostaglandin J2 // J. Biol. Chem. – 2002. – Vol. 277. – P. 10459-10466.
37. Standiford T., Keshamouni V.G., Reddy R.C. Peroxisome proliferator-activated receptors-г as a regulator of lung inflammation and repair // Proc. Am. Thorac. Soc. – 2005. – Vol. 2. – P. 226-231.
38. Thomsen S.F., Ulzik C.S., Kyvik K.O. et al. Association between obesity and asthma in a twin cohort // Allergy. – 2007. – Vol. 62. – P. 1199-1204.
39. Trifilieff A., Bench A., Hanley M. et al. PPAR-alpha and -gamma but not -delta agonists inhibit airway inflammation in a murine model of asthma: in vitro evidence for an NF-kappa B-independent effect // Br. J. Pharmacol. – 2003. – Vol. 139. – P. 163-171.
40. Wills-Karp M. Immunologic basis of antigen-induced airway hyperresponsiveness // Annu. Rev. Immunol. – 1999. – Vol. 17. – P. 255-281.
41. Woerly G., Honda K., Loyens M. et al. Peroxisome proliferator-activated receptors б and г down-regulate allergic inflammation and eosinophil activation // J. Exp. Med. – 2003. – Vol. 198, № 3. – P. 411-421.