Поллиноз и перекрестная пищевая реактивность: диагностика, лечение, профилактика

Актуальность темы поллиноза (ПЛ) и перекрестной пищевой реактивности (ППР) подтверждается статистическими данными: для 40-70% больных ПЛ характерно наличие пищевой аллергии. Под перекрестной реакцией понимают неадекватный иммунный ответ не только на один аллерген (АГ), но и на аналогичные по своему составу АГ из других источников. Они могут поражать как одну, так и несколько систем органов, с которыми контактировали.
Существует три основных механизма перекрестных реакций между аеро- и пищевыми АГ:
• полная идентичность между вдыхаемым и пищевым АГ;
• аллергенная идентичность: виновный протеин присутствует, но скрыт в пище;
• общие эпитопы в пище и вдыхаемых частицах различного происхождения.
Эта проблема недостаточно изучена и заслуживает особого внимания в связи с необходимостью выработки тактики правильной диагностики и лечения пациентов с данной патологией.
Распространенность пыльцевой аллергии
Распространенность пыльцевой аллергии зависит от природно-климатических, экологических и этнографических особенностей. В разных странах мира ПЛ страдают от 9,5 до 40,9% населения. Чаще всего болеют лица от 10 до 40 лет, у детей до 3 лет заболеваемость встречается редко. По статистике, 50% больных ПЛ заболевают до 15 лет, 90% – до 30. Среди горожан заболеваемость в 4-6 раз выше, чем среди сельских жителей.
Патогенез ПЛ:
• 1-е звено: проникновение пыльцы в организм, что обусловлено наличием в структуре пыльцы «фактора проницаемости», способствующего ее проникновению через эпителий слизистых оболочек, нарушением защитных, барьерных функций верхних дыхательных путей. У больных ПЛ «дефекты защиты» обусловлены наследственной предрасположенностью;
• 2-е звено: иммунологическая фаза патогенеза, индуцированная проникновением пыльцы;
• 3-е звено: патохимическая и патофизиологическая фазы атопической реакции – отек слизистых оболочек, повышение продукции слизи, спазм гладких мышц.
Эти патофизиологические реакции определяют клиническую симптоматику ПЛ.
Распространенность пищевой аллергии (ПА)
Эпидемиология ПА является неуточненной из-за большого количества потенциальных АГ и мультифакторного характера заболевания.
В недавно проведенном эпидемиологическом исследовании установлено, что ПА страдают до 10% детей и 2% взрослых. Кроме того, в результате ПА развиваются 6% рекурентных идиопатических анафилаксий.
При заболеваниях пищеварительного тракта и гепатобилиарной системы распространенность аллергии к продуктам питания составляет 35-50%.
У лиц, страдающих атопическими заболеваниями, аллергические реакции на пищевые продукты развиваются чаще: при атопическом дерматите (АД) – в 48% случаев, при ПЛ – в 45%, при бронхиальной астме (БА) и аллергическом рините (АР) – в 15%.
Среди иммунологически опосредованных реакций на пищевые продукты можно выделить два основных вида ПА:
• истинная пищевая аллергия (ИПА);
• ложная пищевая аллергия (ЛПА), или псевдоаллергия.
ИПА протекает по механизму гиперчувствительности немедленного и замедленного типа. Пищевой АГ обладает способностью индуцировать функцию Т-хелперов и угнетать активность Т-супрессоров, что приводит к усилению продукции IgE.
ЛПА развивается по механизму псевдоаллергических реакций, в основе которых лежит неспецифическое высвобождение медиаторов (в основном гистамина) из клеток-мишеней.
Патогенез IgE-зависимой ПА аналогичен иммунологическому механизму при ПЛ – реакция немедленного типа. При первичном воздействии пищевого АГ IgE прикрепляется к поверхности базофилов и тучных клеток пищеварительного и респираторного тракта, кожи. Повторная экспозиция АГ приводит к связыванию IgE-молекул на поверхности тучной клетки или базофила, что обусловливает высвобождение гистамина и других медиаторов воспаления.
При смешанных и IgE-независимых реакциях происходит инфильтрация стенок пищеварительного тракта эозинофилами, лимфоцитами и другими воспалительными клетками. Возможна реакция гиперчувствительности II и IV типов (не исключается III типа).
Из истории исследований ПА
Гиппократ (460-370 ВС) впервые обнаружил побочную реакцию на коровье молоко в виде гастроинтестинальных и кожных нарушений.
Гален (131-210 АD) впервые отметил реакции, подобные аллергическим, у ребенка после употребления козьего молока.
В 1656 г. Пьер Борел (Франция) впервые применил кожный тест с яичным белком.
В 1902 г. Ричет с коллегами впервые описал пищевую анафилаксию.
В 1905 г. Склосмен и Финкельштайн описали фатальную анафилаксию в ответ на употребление коровьего молока. Финкельштайн первым предложил метод пероральной иммунотерапии.
В 1912 г. Склосс предложил проведение скарификационных тестов при диагностике ПА.
В 1919 г. Чарльз Ричет с соавторами подытожили накопившиеся знания в монографии «Пищевая анафилаксия».
В начале 30-х гг. прошлого столетия Роу (США) выдвинул гипотезу, согласно которой ПА следует рассматривать как клиническое единство. Ринкель предложил использовать элиминационную диету и провокационные тесты, которые не получили одобрения коллег.
Работы Бернарда Халперна и Джилберта Лагру 1963 г. продемонстрировали разницу между «кишечной проницаемостью» для непереваренных пищевых протеинов у здоровых детей и у детей с гастроэнтеритом.
В 1967 г. в США и Швеции одновременно был выделен IgE.
В 1972 г. Томази описал иммунную систему кишечника, известную как GALT «Gut Associated Lymphoid Tissue».
ППР между аэро- и пищевыми АГ изначально описана между пыльцой и пищевыми продуктами (фруктами и овощами; табл. 1).
Наиболее частые клинические проявления перекрестной ПА (табл. 2)
Хроническая крапивница у детей, в отличие от взрослых, редко связана с пищевой гиперчувствительностью, вместе с тем у пациентов детского возраста, страдающих другими аллергическими заболеваниями, желательно проводить аллергодиагностику.
АД. Доказательная оценка эффективности диетотерапии при АД получена в результате 14 клинических исследований за период с 1975 по 2003 г. В исследовании приняли участие 823 ребенка в возрасте до 18 лет. У 137 детей проявления АД были тяжелыми, у 142 – рефрактерного характера. У 544 детей тяжесть и характер проявлений не были конкретизированы. У детей с тяжелыми или рефрактерными проявлениями АД диетотерапия была эффективной, причем наиболее эффективной – у детей первого года жизни (52-80% случаев). Для взрослых АД как проявление ППР менее характерен.
Герпетиформный дерматит связан с целиакией и гиперчувствительностью к глютену.
Клинические проявления поражения пищеварительного тракта, которые занимают второе место среди проявлений ПА, обычно развиваются в комплексе с поражением кожи и манифестируют в виде различных симптомов (рвота, тошнота, боль, диарея). К реакциям на пищевые продукты относятся: целиакия и индуцированные пищевыми белками энтероколит, проктит, проктоколит, энтеропатия.
Энтеропатия, индуцированная пищевыми белками, проявляется у детей раннего возраста диареей, рвотой и недостаточным приростом массы тела. Гиперчувствительность к молоку встречается наиболее часто, но может сочетаться с сенсибилизацией к сое, яйцам, пшенице и другим продуктам. Следует отметить, что у большинства больных развивается толерантность к молоку по достижении 1-3-летнего возраста. Имеются лишь отдельные сообщения о наличии данного заболевания у детей старшего возраста.
Целиакия представляет собой энтеропатию, индуцированную пищевым белком – глиадином, который содержится в пшенице, овсе, рисе, ячмене. Клинически проявляется потерей массы тела, хронической диареей, стеатореей, полифекалией, псевдоасцитом, прогрессирующим истощением и задержкой роста, а также симптомами витаминной и минеральной недостаточности и т. д. Возможно развитие оральных язв.
Симптомами энтероколита, индуцированного пищевыми белками, являются рвота и профузная диарея с развитием тяжелого шокоподобного состояния. Продуктами, наиболее часто вызывающими энтероколит у детей первого года жизни, являются коровье молоко и соя, в то время как у детей старшего возраста – яйцо, пшеница, рис, кукуруза, горох.
ПА является одной из причин ректальных кровотечений у детей раннего возраста. Проктит, индуцированный пищевыми белками, обнаруживается у детей первых месяцев жизни и характеризуется появлением примеси крови в кале на фоне нормального самочувствия. Средний возраст детей, в котором возникает проктит, – приблизительно 60 дней, однако кровотечение обычно наблюдается в течение нескольких недель до установления правильного диагноза. Наиболее частыми триггерами являются смеси на основе сои и коровьего молока. При этом заболевание может развиться и у детей, находящихся исключительно на грудном вскармливании.
Эозинофильный гастроэнтерит может поражать больных любого возраста. Он проявляется множеством симптомов: абдоминальными болями, диареей, потерей массы тела, меленой и т. д. В биоптате слизистой оболочки желудка и кишечника выявляется эозинофильная инфильтрация. Возможна эозинофилия в периферической крови.
Симптомы эозинофильного эзофагита аналогичны таковым при гастроэзофагеальном рефлюксе, но не отвечают на антирефлюксную терапию. Наиболее частыми симптомами заболевания являются рвота и абдоминальные боли.
Заболевания органов дыхания выявляются значительно реже по сравнению с болезнями кожи и пищеварительного тракта. Наиболее частой патологией органов дыхания при ПА являются БА и АР. Изолированные назальные и бронхиальные реакции на пищевые продукты встречаются достаточно редко, более характерно их сочетание с атопическим поражением кожи и пищеварительного тракта. Среди широкого спектра пищевых продуктов, способных индуцировать бронхоспазм, особое внимание уделяется арахису, лесному ореху.
Анафилаксия. Наиболее часто ее связывают с употреблением куриного яйца, коровьего молока, арахиса, сои, рыбы, морепродуктов (моллюски, крабы, лобстеры, устрицы), различных орехов (лесной, грецкий, кешью, фисташки, миндаль). ПА является наиболее частой причиной анафилаксии, требующей реанимационных мероприятий, и составляет приблизительно одну треть или четверть всех случаев. В США у 100 человек в год отмечается анафилаксия со смертельным исходом, вызванная пищевыми продуктами. В последние десятилетия отмечается рост распространенности пищевой анафилаксии, что предположительно обусловлено увеличением чувствительности к пыльце, латексу, фруктам, орехам, овощам, «скрытым» АГ. Знание особенностей клинических манифестаций ПА позволяет определить профиль диагностических мероприятий и оптимизировать терапевтическую помощь.
Более подробно остановимся на оральном аллергическом синдроме, т. к. это зачастую первое и наиболее распространенное проявление ППР.
Оральным аллергическим синдромом (табл. 3) могут страдать как дети, так и взрослые. У детей заболевание преимущественно ассоциировано с АГ куриного яйца, рыбы, орехов, бобовых. У взрослых к этому ряду продуктов присоединяются овощи и фрукты. Симптомы ограничены поражением орофарингеальной области и проявляются зудом, чувством дискомфорта, ангиоотеком губ, языка, неба, которые, как правило, возникают в течение нескольких минут после контакта с соответствующими продуктами и обычно непродолжительны.
Индуцированная пищей IgE-опосредованная гастроинтестинальная аллергия может проявляться в виде различных симптомов, включая оральный аллергический синдром и немедленную гастроинтестинальную гиперчувствительность. Небольшая подгруппа этих синдромов – аллергический эозинофильный гастроэнтерит – вызывается смешанной IgE-опосредованной и не-IgE-опосредованной гиперчувствительностью. Интересно, что у пациентов с АР, вызванным пыльцевыми аэроаллергенами (особенно амброзией и пыльцой березы), часто имеется сочетанный оральный аллергический синдром. У пациентов с аллергией на амброзию этот синдром может проявляться после употребления в пищу обычной дыни (водяной, мускусной, мускатной) и бананов. У пациентов с аллергией к пыльце березы такие симптомы часто появляются после употребления сырого картофеля, моркови, сельдерея, яблок и лесных орехов.
Диагноз орального аллергического синдрома основан на анамнезе и позитивных кожных (инъекционных) тестах с причинно-значимыми АГ фруктов и овощей.
Диагностика ПЛ и ППР – общее в диагностике
1. Аллергоанамнез (тщательно собранный анамнез – 50% успеха в установлении правильного диагноза).
2. Семейный анамнез.
3. Кожное тестирование.
4. Лабораторные и иммунологические тесты.
Кожные и внутрикожные тесты проводят по показаниям, вне периода обострения заболевания. Кожные тесты с пищевыми АГ следует обязательно включать в план обследования больных с ПА. Однако их информативность и диагностическая ценность проявляются лишь при истинной ПА, протекающей по IgE-опосредованному механизму. При ПА, течение которой обусловлено аллергическими реакциями других гуморальных типов, кожные тесты с пищевыми АГ оказываются отрицательными. Информативность внутрикожных тестов, проводимых с целью диагностики ПА, протекающей по механизмам гиперчувствительности замедленного (клеточного, IV типа), весьма спорна. Не исключена возможность получения ложноположительных и ложноотрицательных результатов кожного тестирования с пищевыми АГ.
При ПА с клиническими проявлениями АР, конъюнктивита, респираторных симптомов в секретах из носа, глаз, бронхов можно обнаружить эозинофилы в 4-90% случаев. В норме в носовом секрете содержание эозинофилов не превышает 2%, а в мокроте – 10%.
К наиболее достоверным методам диагностики аллергии относят провокационные тесты. Учитывая, что эти тесты могут привести к развитию тяжелой системной реакции, их рекомендуется проводить только в условиях стационара или амбулаторно, в аллергологическом кабинете, существующем на базе многопрофильного стационара с отделением интенсивной терапии. Для диагностики ПА часто используют оральный провокационный тест. За 2 нед до проведения провокационного теста назначается элиминационная диета с исключением предполагаемых причинных пищевых АГ. Оральный провокационный тест проводится утром, натощак, на фоне хорошего общего самочувствия больного. В качестве пищевых АГ могут использоваться сухие или лиофилизированные пищевые продукты (сухое молоко, яичный порошок, мука, орехи, мясо и т. д.).
Гораздо чаще проводятся следующие информативные исследования, позволяющие выявлять пищевую аллергию: радиоаллергосорбентный тест (РАСТ), иммуноферментный анализ (ИФА), а также тест с использованием САР-system, MAST-CLA-system и др.
Основные принципы лечения ПА:
• комплексность;
• этапность;
• элиминация пищевого АГ;
• адекватное рациональное питание.
При истинной ПА применяются специфические и неспецифические методы лечения.
Специфическая иммунотерапия (СИТ) при ПА проводится лишь в том случае, когда в основе заболевания лежит реагиновый механизм, а пищевой продукт является жизненно необходимым.
В процессе проведения СИТ:
• увеличивается синтез блокирующих IgG-антител;
• уменьшается синтез общих и специфических IgE-антител;
• происходит смещение профиля лимфоидных клеток от Th2- в сторону Th1-клеток;
• понижается чувствительность мембран базофилов и тучных клеток к гистамину.
В большинстве международных согласительных документов рекомендуется использовать СИТ при неэффективности фармакотерапии или развитии побочных эффектов лекарственных средств, т. е. у так называемых трудных пациентов. Традиции отечественной школы аллергологов и данные о положительном влиянии иммунотерапии на естественное течение аллергических болезней свидетельствуют о целесообразности назначения СИТ на ранних этапах развития ПА. Следует отметить, что такая возможность допускается в новой версии Международного консенсуса по диагностике и лечению АР.
Растущий интерес вызывают регуляторные Т-клетки, которые уменьшают Th1- и Th2-ответ через продуцирование IL-10 и/или трансформирующего фактора роста (TGF-β). IL-10 и TGF-β уменьшают продукцию IgE и, соответственно, увеличивают продукцию IgG4 и IgA. Оба цитокина уменьшают высвобождение провоспалительных медиаторов, снижая IgE-зависимую активацию базофилов и мастоцитов и уменьшая продолжительность жизни и активацию эозинофилов. IL-10 и TGF-β также ингибируют продукцию таких Th-цитокинов, как IL-4 и IL-5. Дополнительно Т-клетки оказывают прямое ингибирующее действие на Th1 и Th2 через контакт «клетка–клетка» или уменьшают антигенпрезентирующую функцию дендритных клеток. Во время СИТ подавляющая активность Т-регуляторных клеток является аллерген-специфической. Целью СИТ является восстановление толерантности путем изменения Т-клеточного ответа с Th2 на T-Reg.
Методики СИТ:
• инъекционная;
• пероральная;
• сублингвальная (уровень доказательной медицины);
• назальная (уровень доказательной медицины);
• ингаляционная;
• монокомпонентная и поликомпонентная СИТ (в зависимости от количества лечебных АГ).
В сублингвальной СИТ (СЛИТ) используется преимущество механизма оральной толерантности. Он обеспечивает иммунную толерантность к различным антигенным стимулам из окружающей среды, пище и простейшим бактериям. Во время СЛИТ АГ подхватывается местно (в слизистой ротовой полости) дендритными клетками типа клеток Лангерганса, после чего происходит либо фагоцитоз, макропиноцитоз, либо опосредованный рецепторами эндоцитоз. После подхватывания АГ дендритные клетки достигают зрелости и мигрируют к проксимальным дренирующим лимфоузлам. Эти лимфоузлы представляют собой микросреды, благоприятствующие толерантности слизистой оболочки через продукцию блокирующих IgG-антител и индуцирование Т-лимфоцитов с супрессивной функцией.
Сублингвальное назначение АГ во время десенсибилизации приводит одновременно к системному и защитному для слизистой оболочки иммунным ответам.
В Киевском аллергоцентре накоплен позитивный опыт лечения пациентов с ПЛ и ППР с помощью комбинированной инъекционной СИТ и СЛИТ.
Выявленные нарушения иммунитета у больных ПЛ и ППР являются основанием для специфического иммунологического лечения с применением СЛИТ. Благодаря разным механизмам действия инъекционной СИТ и СЛИТ увеличивается иммуномодулирующая и клиническая эффективность лечения, уменьшается объем фармакотерапии. При комбинированном применении СИТ и СЛИТ установлено также уменьшение тяжести обострений.
Рекомендуем следующую схему медикаментозного лечение ППР:
• лекарственные средства с преимущественным влиянием на иммунологическую стадию (анти-IgE-антитела): противоаллергический иммуноглобулин;
• препараты, тормозящие развитие патохимической стадии (стабилизаторы клеточных мембран);
• лекарственные средства, оказывающие действие на патофизиологическую стадию:
• антагонисты медиаторов аллергии – антигистаминные препараты (АГП);
• антилейкотриеновые препараты;
• полифункциональные лекарственные средства: глюкокортикоиды (ГКС), цитостатики, ферменты, пробиотики и др.
Одним из важнейших медиаторов, ответственных за развитие клинических симптомов непереносимости пищевых продуктов, является гистамин. Широкий спектр фармакологического действия гистамина определяет разнообразие клинических проявлений, связанных с его высвобождением из тучных клеток и базофилов и вовлечением в реакцию разных тканей, органов и систем. Вследствие важности гистамина в развитии как истинной, так и ложной ПА особая роль в лечении заболевания отводится АГП. При острых системных проявлениях ПА (ИПА, ЛПА) АГП I поколения (тавегил, супрастин) вводят парентерально. При клинических симптомах легкой и средней степени тяжести чаще применяют препараты новой генерации и их генерики: эбастин (кестин), цетиризин (зиртек, аллертек и др.), лоратадин (кларитин и др.), дезлоратадин (эриус), фексофенадин (телфаст). Принципы назначения, схемы и способы введения АГП при ПА те же, что и при других формах аллергопатологии.
Преимущества антагонистов Н₁-рецепторов нового поколения:
• высокая специфичность и высокое сродство к Н₁-рецепторам;
• быстрое начало действия;
• достаточная продолжительность терапевтического эффекта;
• отсутствие проницаемости через гематоэнцефалический барьер;
• отсутствие седации;
• абсорбция препарата не зависит от приема пищи;
• отсутствие тахифилаксии;
• не требуется коррекции дозы у больных с заболеваниями печени и почек;
• возможно одновременное назначение с препаратами, снижающими активность системы цитохрома Р450.
При данной патологии представляет интерес использование Эриуса (дезлоратадина). Это высокоселективный антагонист периферических Н₁-рецепторов. По антигистаминной активности препарат существенно (в 10-50 раз) превосходит лоратадин, цетиризин, фексофенадин и др.
Эриус действует на ряд медиаторов «аллергического каскада» – подавляет высвобождение из тучных клеток и базофильных гранулоцитов гистамина, триптазы, лейкотриенов (LTC4) и простагландинов (PG2), угнетает выделение провоспалительных хемокинов (RANTES) (Agrawal D.K., 2001; Du Buske L.M., 2001) и других факторов, то есть комплексно воздействует на различные звенья патологического процесса.
В отличие от большинства других АГП, Эриус действует не только на раннюю, но и на позднюю стадию аллергической реакции.
Такой комплексный механизм обеспечивает быстрый (уже после приема первой дозы) и выраженный эффект в отношении как кожных проявлений аллергии, так и симптомов аллергического ринита, включая значительное (сравнимое с псевдоэфедрином) уменьшение заложенности носа. Это позволяет с успехом использовать Эриус именно при сочетании ПЛ и ППР.
Высокий профиль безопасности Эриуса (отсутствие проникновения через ГЭБ, холинергических эффектов) дает возможность применять Эриус у взрослых и детей уже с 6-месячного возраста.
Эриус – самый мощный блокатор Н₁-рецепторов (см. рисунок).
В случаях, когда необходимо назначение топических ГКС, мы рекомендуем использование Назонекса. Он обладает наиболее выраженным среди топических ГКС противовоспалительным действием, оказывает влияние на раннюю и позднюю фазы аллергического воспалительного ответа. Показаниями к применению Назонекса являются лечение и профилактика сезонного и круглогодичного ринита, синусита у взрослых и детей с 2 лет. Применяется 1 раз в день.

Для купирования симптомов АР, в том числе и в сочетании с ППР, мометазона фуроат (Назонекс) рекомендуется как препарат первого ряда.

Препарат действует быстро, эффект проявляется уже через 7-12 ч, что выгодно отличает его от других топических ГКС (табл. 4).
Назонекс обладает отличной переносимостью и высокой безопасностью (табл. 5). Крайне низкая биодоступность (<0,1%) обусловливает отсутствие системного действия даже при 20-кратном увеличении дозы. Уровень кортизола плазмы при применении Назонекса даже в дозе 4 000 мкг соответствует таковому при приеме плацебо (M.D. Brannow et al). Согласно данным Schenkel et al., длительное применение Назонекса (более 12 мес) не снижает темпов роста детей. Высокая безопасность определяет возможность применения препарата у детей с 2-летнего возраста.
Важным достоинством препарата является также местная безопасность мометазона фуроата. Назонекс не только не вызывает характерной для ГКС атрофии слизистой оболочки носа, но и способствует восстановлению назального эпителия. По результатам цитологического исследования, на фоне лечения Назонексом частота выявления клеток воспаления (эозинофилов) в биоптатах снижается в 3 раза.
Назонекс – единственный интраназальный ГКС, содержащий глицерин в качестве увлажнителя. Он является препаратом выбора для лечения АР и синуситов не только у взрослых, но и у детей с 2 лет благодаря:
• доказанной высокой эффективности;
• быстрому началу действия (часы, а не дни);
• отсутствию системного влияния;
• отличной местной переносимости: частота побочных эффектов – на уровне плацебо;
• удобству и простоте применения – 1 раз в день.
Таким образом, мы рекомендуем в случае перекрестной пыльцевой и ПА проводить СИТ; применять поликомпонентное (симптоматическое) лечение при проявлениях ПА (также имеет значение лечение сопутствующей патологии); в случае тяжелой аллергической реакции на пищевые продукты, проявляющейся анафилаксией (орехи, семечки, мед, морепродукты и др.), исключить «виновный» продукт из рациона.