Імунобіологічна терапія: реалії та перспективи

Яке місто найромантичніше в Україні? Безумовно, Львів. Місто, де збереглося понад 120 історичних пам’яток, де шанують українські звичаї та обряди.
Учасникам конференції з міжнародною участю «Імунотерапія: реалії та перспективи (Різдвяні читання)», що відбулася 20-21 грудня 2007 р., пощастило відвідати Львів, особливо привабливий у святковому вбранні. Гостинними господарями Різдвяних читань були співробітники кафедри клінічної імунології Львівського державного медичного університету імені Данила Галицького на чолі з професором Валентиною Чоп’як, головним клінічним імунологом МОЗ України, які створили затишну домашню атмосферу, що сприяла обговоренню серйозних питань конференції. Разом з генеральним спонсором – компанією «Хоффман-Ла Рош Лтд» (Швейцарія) – вони запросили на відкриття заходу музикантів-віртуозів театру імені Марії Заньковецької, а на вечерю – Різдвяний вертеп і «Святого Миколая», який усім присутнім приніс подарунки та створив святковий настрій.
Генеральний інформаційний спонсор конференції – «Видавничий дім «Здоров’я України»: журнал «Клінічна імунологія. Алергологія. Інфектологія» та «Медична газета «Здоров’я України» – нагородив доповідачів цінними призами за кращі доповіді та дискусії з правом публікації на сторінках видань. Усі учасники Різдвяних читань отримали безкоштовну передплату на журнал та газету на 2008 р.
Лікарі різних спеціальностей мали змогу ознайомитися з досягненнями одного з найсучасніших напрямків медицини – імунології, з досвідом провідних учених та отримати практичні поради щодо ведення важких пацієнтів.

Професор Валентина Чоп’як (Україна, Львів):
– Ще в 50-х рр. минулого століття професор С.М. Мартинів започаткував викладання клінічної імунології у Львівському медінституті. У своїх роботах він зазначав: «Імунологія формує глибоке лікарське мислення, розвиває професійний інтерес до пізнання. За нею – майбутнє». У 1981 р. завдяки його зусиллям вперше в Україні у Львові було відкрито курс клінічної імунології та введено посаду позаштатного клінічного імунолога. Ці традиції підтримував і професор І.М. Ганджа. В 1970 р., будучи головним терапевтом МОЗ України, він писав: «Імунотерапія – це новий напрямок у терапевтичній практиці, який потребує відповідної підготовки спеціалістів».
У 1993 р. були введені спеціальності клінічного імунолога, дитячого імунолога, лікаря лаборанта-імунолога. Поступово була сформована імунологічна служба в обласних центрах. Нині в Україні – 67 імунологів (108 посад), 129 позаштатних клінічних імунологів, 207 (275 посад) імунологів-лаборантів, 25 головних спеціалістів. У структурі імунологічної допомоги – 2 регіональних і 13 обласних центрів, 60 імунологічних кабінетів, 154 стаціонарні ліжка, 2 імунологічні відділення, 1 реабілітаційне відділення, 73 імунологічні лабораторії/відділи. Діяльність імунологічної служби регламентують такі нормативні документи МОЗ України: наказ № 185 від 19.03.1993 р. (спеціальності), наказ № 33 від 20.02.2000 р. (штати), наказ № 102 від 28.04.1998 р. і наказ № 422 від 19.11.2002 р. (структура), наказ № 626 від 8.10.2007 р. (19 протоколів).
Оскільки клінічна імунологія – «молода спеціальність», вважаю доцільним оголосити функціональні обов’язки лікаря – клінічного імунолога:
• діагностика та лікування імунодефіцитів (D80-84.7 за МКХ-10);
• діагностика, верифікація та лікування імунодефіцитних порушень (вірусологічних, медикаментозних, променевих тощо; D84.8 за МКХ-10);
• консультативна допомога у визначенні обсягу імуноцитологічних, імунофлюоресцентних, імунохімічних, імуногенетичних, імуногістохімічних обстежень імуноскомпрометованих хворих і рекомендації щодо призначення імунотерапії;
• імунологічний моніторинг хворих, які перебувають на тривалій імуносупресивній, імунобіологічній, вакцинальній терапії, цитотерапії та рекомендації щодо їх ведення;
• діагностика есенціальних і супутніх вторинних імунопатологічних синдромів та рекомендації з їх імунотерапії.
До імунологічних методів діагностики, спрямованих на уніфікацію патології та раннє виявлення імунодефіцитів, відносять:
• загальні імунологічні методи:
• лейкограма;
• протеїнограма;
• С-реактивний протеїн;
• спеціальні імунологічні методи (на рівні обласних імунологічних центрів):
• фагоцитарний показник;
• тест відновлення тетразолію нітросинього (НСТ-тест, спонтанний і стимульований);
• загальний комплемент;
• лімфограма (CD3, CD4, CD8, CD20, CD16);
• імуноглобуліни (M, G, A, E);
• циркулюючі імунні комплекси (ЦІК);
• імуноморфологічні, імуногенетичні, молекулярно-генетичні методи.
Основні види імунотерапії:
• специфічна імунотерапія – введення специфічних антигенів (АГ) та антитіл (АТ):
• активна стимулювальна (вакцини, анатоксини, АГ);
• активна пригнічувальна (алерговакцини – СІТ);
• адаптивна (специфічні трансфер-фактори, і-РНК);
• пасивна замісна (специфічні сироватки, Ig);
• пасивна пригнічувальна (специфічні АТ застосовують при сероконфліктах; моноклональні антитіла (МКА) – в онкології, онкогематології, ревматології, гастроентерології);
• неспецифічна імунотерапія – неспецифічний вплив на функцію імунної системи:
• активна стимулювальна (біологічні, хімічні, фізичні засоби);
• активна пригнічувальна (АІА, гістамін);
• адаптивна стимулювальна (гормони тимуса, інтерферони, фактори росту, інтерлейкіни);
• пасивна замісна (трансплантація кісткового мозку, стовбурових клітин, інфузія препаратів крові, cироватки);
• пасивна пригнічувальна (глюкокортикостероїди, цитостатики).
Необхідно розставити акценти щодо імунотропних препаратів. Некероване, неприцільне патогенетичне застосування імуностимуляторів у складі імунотерапії компрометує їх та завдає шкоди пацієнтові.
Класифікація імунотропних препаратів:
1. Імуностимулятори:
1.1. Бактеріальні, грибкові та рослинні:
• BCG, піцибаніл, ісміжен;
• ІРС 19;
• ліпополісахариди (ендотоксини);
• полісахариди (лентінан, глюкан, крестин, леван);
• РНК-нуклеотиди (нуклеїнат натрію);
• пробіотики (біфіформ);
• флаваноїди, глікозиди (протефлазид, ехінацея, алое, омела біла).
1.2. Синтетичні, що імітують елементи бактерій, вірусів і грибів:
• олігодезоксинуклеотиди;
• полінуклеотиди;
• мураміловий дипептид (лікопід);
• пептиди (бестатин).
1.3. Низькомолекулярні синтетичні стимулятори:
• левамізол, бензимідазол, імутіол;
• інозин пранобекс (ізопринозин);
• талідомід;
• ретиноїди;
• іміквімод;
• синтетичні пептиди (імунофан).
1.4. Замісні імуностимулятори природного походження:
• IL2, IL1, TNFα (застосовують в онкології, онкогематології);
• INFα, β, γ (застосовують у неврології, урології тощо);
• фактори росту – моноцитарний, гранулоцитарний (GM-CSF, G-CSF; призначають при панцитопенічних станах);
• гормони (пептиди тимуса);
• полівалентні імуноглобуліни;
• тафтсин.
2. Імуносупресори:
2.1. Глюкокортикостероїди (медроли).
2.2. Низькомолекулярні інгібітори:
• інгібітори Са-неврину (циклоспорин, такролімус);
• інгібітори mTOR-кінази (сіролімус, рапаміцин);
• інгібітори ДНК (азатіоприн, метотрексат, циклоспорин, мікофенолат);
• інгібітори IL2 та інших прозапальних цитокінів (лефлуномід, азаспіран, гусперімус).
2.3. Рослинні кортикостероїди (лікорице).
2.4. Рослинні інгібітори TNF (зинаксин).
2.5. Антитіла й інфузійні білки (природні та гібридомні):
• анти-СD 20 (МабТера). В Європі накопичено значний досвід їх використання в гематологічній і ревматологічній практиці;
• анти-СD ICAM;
• анти-TNFa;
• анти-IL2R;
• Ig-поліклональний (веноглобін) застосовують для лікування важких хворих у відділеннях реанімації та при автоімунній патології;
• антилімфоцитарні глобуліни (використовують в онкогематології);
• антимоноцитарні глобуліни (застосовують в онкогематології).
Імунопрофілактичні заходи:
• профілактичні щеплення;
• застосування вакцин при рецидивних бактеріальних і вірусних інфекціях (ісміжен);
• імунотерапія алергенами (СІТ; широко використовують в алергології);
• профілактика серологічних конфліктів;
• профілактика відторгнення трансплантата;
• застосування неспецифічних імунотропних препаратів (протефлазид).
Сучасним напрямком імунотерапії є застосування МКА. На сьогодні пройшли клінічні випробування 4-го рівня 48 видів МКА. В 1984 р. за технологію виготовлення МКА R. Kochler, M. Milsten отримали Нобелівську премію.
МКА – це специфічні імуноглобуліни (Ig), що продукуються В-лімфоцитами за участі мієлоїдних клітин, які забезпечують безперервну продукцію Ig одного класу. Через інкубацію В-лімфоцитів і мієлоїдних клітин формується гібридома, тобто пухлина – продуцент специфічних МКА. Останні виявляють крапковий вплив на певну клітину-мішень через її рецептори, завдяки чому модулюють імунну відповідь у потрібному напрямку. Рекомбінантні технології дають змогу отримувати химерні (мишино-людські) та гуманізовані (людські) МКА.
Особливу увагу спеціалістів привертає препарат ритуксимаб (МабТера) – МКА до рецепторів СД-20 В-лімфоцитів. За кордоном було проведено багато клінічних досліджень ефективності застосування ритуксимабу в онкогематології та ревматології. В Україні він добре відомий гематологам, ревматологи ж лише починають його використання. Завдяки проведенню трайлових досліджень на нашій клінічній базі ми маємо власний позитивний досвід його застосування.
Обов’язковою умовою ефективності імунотропних препаратів при імунодефіцитах є адекватна етіотропна терапія, що знижує антигенне навантаження інфекційних чинників і дає можливість фізіологічно працювати імунній системі. Тому дуже важливо грамотно застосовувати сучасні противірусні, антибактеріальні, протипротозойні препарати. Це знайшло своє відображення в протоколах діагностики та лікування імунодефіцитів.
Таким чином, для вироблення сучасних підходів до ведення важких хворих необхідна співпраця різних спеціалістів. Розробка терапевтами, клінічними імунологами, ревматологами, алергологами, гематологами спільної Національної програми «Високотехнологічні імунодіагностичні та імунотерапевтичні методи в клінічній практиці» конче необхідна, оскільки ці методи є високо вартісними. Тільки завдяки державній підтримці можна забезпечити елементарний рівень імунодіагностики та дати можливість хворим (хоча б молодого віку) на імунодефіцити, автоімунні, алергійні, імунопроліферативні захворювання отримувати сучасні імунотропні препарати.

Професор Олександр Ліла (Росія, Санкт-Петербург):
– Серед ревматологічної патології ревматоїдний артрит (РА) займає особливе місце. Раніше вважали, що РА не впливає на тривалість життя. В останні 10-15 років експериментально доведено, що у хворих на РА тривалість життя нижча, ніж у популяції. Це пов’язано з підвищеним ризиком серцево-судинних захворювань (на рівні пацієнтів з «трьохсудинним» ураженням), уражень легень, очей, остеопорозу (за тривалої терапії глюкокортикостероїдами).
За варіантами перебігу розрізняють повільнопрогресуючий та швидкопрогресуючий РА. Останній характеризується неефективністю базисної терапії (відсутність відповіді на два базисні препарати, зазвичай метотрексат і сульфасалазин). У дослідженні DAS за участю 187 пацієнтів доведено, що зв’язок між активністю РА і його рентгенологічним прогресуванням відсутній. Так, було встановлено, що за наявності клініко-лабораторної ремісії відбувається прогресування захворювання згідно з динамікою рентгенологічної картини суглобів. Тому необхідне розроблення нових підходів до лікування РА, спрямованих на профілактику функціональної недостатності та прогресування захворювання:
1. Рання діагностика та лікування РА.
2. Виявлення хворих зі швидкопрогресуючим РА.
3. Інтенсифікація лікування хворих з несприятливим прогнозом.
До критеріїв «раннього» РА відносять:
• ураження трьох і більше суглобів;
• ураження п’ястково-фалангових (плесно-фалангових) суглобів – позитивний «симптом стискання»;
• вранішня скутість більше ніж 30 хв;
• ШОЕ – більше 30 мм/год;
• виявлення антиперинуклеарного фактора (анти-ССР);
• УЗД-ознаки та МРТ-ознаки синовіїту: випіт у порожнину суглоба, ерозії контурів суглобів, які можуть не виявлятися під час рентгенологічного дослідження.
Нині сформовано нову парадигму лікування РА:
1. Раннє інтенсивне лікування є ефективнішим.
2. Необхідно досягнути швидкого та стійкого пригнічення запалення.
3. Застосування метотрексату – «золотого стандарту» базисної терапії РА – в комбінації з біологічними препаратами дає швидкий та виражений ефект.
До біологічних агентів терапії ревматологічних хвороб відносять:
1. Нейтралізацію ФНП-α:
• інфліксимаб (химерні антитіла);
• адалімумаб (людські антитіла);
• голімумаб (людські антитіла);
• етанерцепт (розчинні рецептори р75).
2. Нейтралізацію активності ІЛ-1:
• анакіра (антагоністи рецепторів ІЛ-1);
• рилонацепт (розчинні рецептори до ІЛ-1).
3. Анти-В-клітинну терапію:
• ритуксимаб (МабТера).
4. Гальмування взаємодії ІКК:
• абатацепт;
• алефасепт.
В Росії існує три Державні програми, завдяки яким пацієнти, що мають інвалідність, отримують необхідні препарати безкоштовно. Тому ми маємо значний досвід застосування біологічних агентів, особливо інфліксимабу та ритуксимабу (МабТери). Їх використання сприяє не лише припиненню прогресування РА, а і заміщенню кісткових дефектів.
Проте під час лікування інгібіторами ФНП-α слід враховувати побічні реакції, які вони можуть спричиняти:
• виникнення інфекцій, наприклад, туберкульозу (необхідними є рентгенологічний контроль легень, проба Манту, ПЛР з туберкульозними АГ під час лікування);
• розвиток злоякісних пухлин, наприклад, лімфом – гетерогенної групи пухлин імунної системи позакістковомозкового походження, субстратом яких є клітини лімфатичної системи різного рівня диференціювання. У разі застосування інгібіторів ФНП-α в більшості випадків виявляють неходжкинські лімфоми (НЛ; в середньому через 10-21 міс терапії);
• інфузійні/ін’єкційні реакції;
• інші:
• імуногенність;
• демієлінізуючі захворювання;
• застійна серцева недостатність;
• гематологічні порушення;
• ураження печінки.
У 1997 р. ритуксимаб (МабТера) вперше було запропоновано саме для лікування хворих на індолентні НЛ, і лише згодом, у 2006 р., Комітет з медичних продуктів ЄС рекомендував препарат для лікування РА у пацієнтів з неадекватною відповіддю на проведену комплексну терапію та в разі непереносимості базисних препаратів (включаючи інгібітори ФНП-α).
Ми провели власне клінічне дослідження ефективності застосування ритуксимабу (МабТери) в лікуванні хворих ревматологічного профілю. В нього було включено 6 хворих на РА (у 3 було констатовано неефективність базисної терапії, в інших 3 – неефективність інфліксимабу), 3 пацієнтів із системним червоним вовчаком (СЧВ; з високою активністю, ураженням легень, серця, люпус-нефритом), 1 пацієнта з хворобою Шегрена (ХШ; з високою активністю, рецидивним іридоциклітом).
Застосування МабТери супроводжувалося:
• у хворих на РА – клінічним покращанням перебігу захворювання з вираженим зниженням показників імунозапальної активності;
• у хворих на СЧВ з активним люпус-нефритом, резистентним до базисних препаратів, – купіруванням нефротичного синдрому та стабілізацією перебігу нефриту;
• у хворих з ХШ, яка супроводжувалася високою активністю, – покращанням клініко-лабораторних показників.
Щодо безпечності застосування ритуксимабу слід зазначити:
• частота та тяжкість післяінфузійних реакцій знижується в разі проведення повторних курсів лікування. Обов’язковими є премедикація та виконання інструкції щодо швидкості введення препарату. Можливі дві методики введення: 1000 мг в/в 1 раз на 2 тиж або 500 мг в/в кожного тижня (за схильності до алергійних реакцій). Інтервал між курсами – 12 міс;
• можливість застосування у пацієнтів з туберкульозом і лімфопроліферативними захворюваннями;
• доказів виникнення кумулятивної токсичності в разі повторних курсів лікування немає. Можливе застосування навіть при нефротичному синдромі та хронічній нирковій недостатності І ст.
З нашої точки зору, ритуксимаб (МабТера) – препарат, який можна призначати за неефективності не лише попередньої терапії інгібіторами ФНП-α, а і послідовного або комбінованого застосування 2-3 препаратів базисної терапії. Ми можемо рекомендувати ритуксимаб як препарат першого ряду серед біологічних агентів.

Професор Неоніла Шуба (Україна, Київ):
– Якщо у XX ст. метою лікування РА було зменшення вираженості болю, підвищення якості життя, збереження працездатності, сповільнення прогресування деструкції суглобів, то в XХІ ст. – ремісія, вилікування, збільшення тривалості життя до популяційного рівня.
Зміна підходів до лікування РА стала можливою завдяки відкриттю нових аспектів його патогенезу. Так, було встановлено роль В-клітин, які беруть участь у регуляції активації Т-клітин, у прогресуванні захворювання. У свою чергу, В-клітини, активовані Т-клітинами, синтезують прозапальні цитокіни, в т. ч. ФНП-α, які активують макрофаги. Вони також синтезують прозапальні цитокіни, що спричинюють запалення та деструкцію суглобів, як і цитокіни, синтезовані В-клітинами. Останні синтезують автоантитіла, такі як ревматоїдний фактор (РФ) та АТ до цитрулінового пептиду. РФ відіграє роль постійного стимулятора автоактивації В-клітин, а також непередбачуваної активації Т-клітин. Тому «виснаження» В-клітин розриває хибне коло прогресування РА. СD-20 – ідеальна мішень В-клітин, оскільки вона має найвищу експресію серед усіх субпопуляцій В-клітин. МКА до рецепторів СД-20 В-лімфоцитів (ритуксимаб (МабТера) здатні впливати саме на цю ланку патогенезу завдяки своєму механізму дії:
• ритуксимаб забезпечує принципово новий підхід до лікування РА, впливаючи на В-лімфоцити, які відіграють ключову роль у його імунопатогенезі;
• ритуксимаб селективно блокує лише В-лімфоцити, що експресують CD-20 рецептори, залишаючи інтактними стовбурові клітини, про-В-лімфоцити і плазматичні клітини;
• зменшення кількості В-клітин відбувається за допомогою трьох механізмів:
• комплементопосередкованої цитотоксичності. Шляхом зв’язування CD-20 МабТера взаємодіє з C1q (білком системи комплементу), що призводить до активації системи комплементу та лізису В-клітин унаслідок утворення пор у мембрані;
• клітинноопосередкованої цитотоксичності. Зв’язування з ефекторними клітинами (макрофагами, природними кілерами та цитотоксичними Т-клітинами) спричинює екскрецію ними гранул, які містять перфорини й інші медіатори, що призводять до лізису В-клітин;
• апоптозу. У разі зв’язування МабТери з CD-20 сигнал спрямовується в В-клітини, що призводить до програмованої смерті клітини внаслідок апоптозу, який є природною формою саморуйнування.
У дослідженнях DANCER та REFLEX було показано, що:
• МабТера забезпечує досягнення стійкої ремісії вже після першого курсу лікування (2 інфузії);
• МабТера сповільнює прогресування деструктивних змін у суглобах вже після першого курсу терапії, що підтверджується рентгенологічно;
• за повторного введення ефективність препарату залишається на тому самому рівні або збільшується;
• у разі повторного введення МабТери випадків кумулятивної активності не спостерігали.
Таким чином, ритуксимаб (МабТера) зумовлює трансформацію тяжкого «деструктивного» ревматоїдного запалення у більш легке, «не деструктивне», особливо за умови раннього застосування препарату.

Сергій Клименко (Україна, Київ):
– Спектр застосування МКА в онкології дуже широкий. Багато лімфопроліферативних захворювань можливо лікувати ритуксимабом. Потенційними мішенями для лікування раку АТ можуть бути:
• судини пухлини;
• фактори росту судин, наприклад VEGF;
• дифузні клітини, наприклад лейкемічні;
• клітини солідної пухлини;
• туморасоційована строма.
У 1980 р. МКА вперше були використані для лікування НЛ. Успіх МабТери визначив розвиток цього напрямку в цілому. В пілотному дослідженні ефективності монорежиму застосування МабТери (McLaughlin et al.) було показано, що препарат швидко виснажує пул B-клітин.
У разі приєднання МабТери до стандартної схеми CHOP відмічали:
• швидку B-клітинну деплецію:
• CD-20 не визначалися на 10-му тижні терапії у 29 лікованих та 29 нелікованих хворих з агресивною лімфомою;
• CD-19 не визначалися на 10-му тижні у 27 лікованих та 29 нелікованих хворих з агресивною лімфомою;
• В-клітинне відновлення на 12-му міс:
• 15 лікованих та 21 нелікований хворий з агресивною лімфомою (71%) відновилися до 100% вихідного рівня на 24-му місяці після закінчення лікування.
Безперечно, основним показником успіху лікування є показник загальної виживаності пацієнтів з лімфомами. Він становив 93% у разі комбінованого застосування МабТери та схеми СНОР (413 хворих) і 84% – при СНОР-терапії (410 хворих, MINT). Безпечність застосування в обох випадках була порівняна, в разі комбінації СНОР з МабТерою відмічали меншу кількість інфекційних ускладнень.

Професор Лешек Щепанський (Польща):
– На відміну від Східної школи, Західна має значний досвід успішного застосування ритуксимабу (МабТери) в лікуванні таких ревматичних захворювань, як:
• РА;
• СЧВ;
• хронічна ідіопатична тромбоцитопенія;
• дерматоміозит;
• синдром Шегрена (супроводжує NHL);
• гранулематоз Вегенера;
• змішана кріоглобулінемія ІІ типу;
• мyastenia gravis;
• автоімунна гемолітична анемія;
• полінейропатія, спричинена антитілами IgM;
• антифосфоліпідний синдром з гемолітичною анемією.
Ми маємо власний 8-річний досвід застосування МабТери. Найбільше дослідження за участі 465 хворих на РА було проведено нами в 2005 р. Отримані результати продемонстрували високу ефективність і безпечність препарату. Було зроблено висновки:
• для ефективного лікування хворих з РА вистачає низької дози МабТери (2 х 500 мг);
• кращі результати досягаються в лікуванні серопозитивних хворих;
• лікування великими дозами глюкокортикостероїдів не посилює ефективність ритуксимабу;
• післяін’єкційні ускладнення є незначними, але виникають рідше, якщо хворий попередньо отримував стероїди;
• синтез АТ НАСА виникає рідко (2-5% випадків);
• ритуксимаб є ефективнішим і дешевшим від препаратів антицитокінової терапії;
• після двох уведень покращання утримується 0,5-1 рік, іноді довше;
• застосування ритуксимабу не супроводжується ризиком зараження мікобактеріями туберкульозу.
Особисто я за 8 років пролікував МабТерою 70 хворих на РА. Якщо пацієнти регулярно, кожні 6-12 міс, проходили курс терапії ритуксимабом, вони почували себе добре і були працездатними. За період спостереження не було виявлено жодного випадку туберкульозу. Під нашим спостереженням було 80 жінок, які під час лікування МКА завагітніли, не зважаючи на наші застереження. За результатами генетичних досліджень, частота природжених вад не була вищою, ніж у здорових жінок.

Матеріал підготувала Оксана Недзельська