Н1-блокаторы рецепторов гистамина: современные аспекты применения в педиатрической практике

Антигистаминные препараты (АГП) служат человечеству уже около 70 лет. Они всегда были востребованы медициной. При этом в последнее время АГП применяются пациентами без назначения врача, что не может не настораживать.
Наиболее часто АГП используют для лечения аллергических заболеваний (АЗ), но нередко их применяют и в комплексной терапии другой патологии: ОРВИ, бронхита, пневмонии, аутоиммунных процессов, что противоречит современным знаниям об их происхождении.
Аллергию, принявшую в конце ХХ ст. характер эпидемии, по праву называют «наследницей и болезнью цивилизации» [10, 12]. Особо опасной тенденцией последних десятилетий является повсеместный неуклонный рост заболеваемости и значительное «омоложение» аллергической патологии у детей. В течение длительного времени АГП используются в педиатрии для лечения атопического дерматита, острой и хронической крапивницы, отека Квинке, аллергического риноконъюнктивита, инсектной аллергии (реакция на укусы и ужаления насекомых), а также для профилактики осложнений специфической иммунотерапии и иммунопрофилактики детских инфекций, устранения проявлений псевдоаллергических реакций [7, 8, 9].
Около 10 млн жителей Украины имеют различные проявления аллергии, требующие назначения АГП. К сожалению, 80% пациентов используют АГП І поколения, имеющие широкий спектр побочных действий и не соответствующие современным требованиям, предъявляемым к антиаллергическим препаратам [13].
История создания АГП является примером целенаправленного поиска средства фармакологического контроля аллергии. В 1907 г. был осуществлен синтез гистамина, в 1910 г. установлено значение его как важного физиологического медиатора [3, 4]. С 1937 г. началось внедрение АГП в клиническую практику. В 1940 г. в аптеках Западной Европы появился первый АГП – фенбензамин. В 1957 г. один из его создателей, Дэниэл Бовет, был удостоен Нобелевской премии. В дальнейшем интенсивные научные исследования ознаменовались созданием новых и усовершенствованием существующих антигистаминов, получивших позднее название АГП І поколения, или классических антигистаминов [1, 3, 4]. В 1966 г. получены доказательства неоднородности клеточных рецепторов гистамина, а затем сформулировано положение о гистаминовых рецепторах 1-го и 2-го типов (Н₁- и Н₂-рецепторах). Было установлено, что стимуляция Н₂-рецепторов приводит к повышению секреции желудочного сока. Позже были описаны и Н₃-рецепторы, представленные в основном в ЦНС. Классические АГП не обладали избирательностью действия в отношении различных рецепторов гистамина, что проявлялось большим количеством побочных реакций [2, 3, 4].
В конце 70-х гг. начался период клинической апробации и применения АГП нового, ІІ поколения. Первым таким препаратом был терфенадин (1977 г.). Кардинальные отличия новых антигистаминов заключались в высокой избирательности (селективности) блокады Н₁-рецепторов гистамина при исключении блокады других его рецепторов, в невозможности прохождения через гематоэнцефалический барьер и, таким образом, отсутствии седативного и снотворного эффектов.
В дальнейшем совершенствование АГП продолжалось в направлении создания активных метаболитов Н₁-антагонистов ІІ поколения, что позволило избавиться от их побочных действий. Во второй половине 90-х гг. в клиническую практику был внедрен первый такой препарат – фексофенадин, а позднее – норастемизол, левоцетиризин, дезлоратадин [2, 4]. В Украине зарегистрированы дезлоратадин (эриус) и фексофенадин (телфаст, фексофаст и алтива).
В настоящее время существует три поколения антигистаминов (табл. 1), хотя некоторые авторы предлагают считать новейшие АГП средствами ІІ генерации, поскольку антигистамины ІІ и ІІІ поколения родственны по исходному продукту.

АГП применяются для устранения симптомов аллергических реакций І типа, лежащих в основе развития многих АЗ (см. рисунок). Аллергическое воспаление проявляется инфильтрацией эозинофилами, тучными клетками, Т-лимфоцитами и моноцитами [8]. Реакции с участием одинаковых медиаторов (гистамина, лейкотриенов, простагландинов), цитокинов Th₂-лимфоцитов (ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13, GM-CSF), хемокинов (RANTES, эотаксина), молекул адгезии характерны для патогенеза атопической патологии [8].
Действие АГП связано преимущественно с конкурентным ингибированием Н₁-рецепторов гистамина. Большинство Н₁-антагонистов уже через 1-2 ч после однократного приема вызывает ощутимую блокаду Н₁-рецепторов, которая сохраняется до 12-24 ч [5, 15]. Н₁-рецепторы гистамина участвуют в формировании аллергического воспаления и непосредственно определяют основные клинические проявления АЗ. Уровень продукции гистамина в значительной степени обусловливается циркадным ритмом, достигая наибольших значений в утренние часы, что следует учитывать при выборе времени приема Н₁-блокаторов.
АГП имеют различный фармакодинамический и фармакокинетический профиль. Большинство из них хорошо абсорбируется при применении внутрь. Многие АГП трансформируются в активные метаболиты с помощью цитохромной Р450-системы печени [4, 8].

Следует отметить, что повышение концентрации гистамина в результате дегрануляции тучных клеток и базофилов происходит и под влиянием неиммунных механизмов (адренокортикотропного гормона гипофиза, химотрипсина, катионного белка нейтрофилов, пероксидазы, свободных радикалов, некоторых лекарственных препаратов – новокаина, кодеина, рентгенконтрастных веществ и др.). Эти реакции называются псевдоаллергическими, и они также могут быть купированы АГП [11].

Современные требования, предъявляемые к Н₁-антигистаминным препаратам (ЕААСІ/ARIA) [6]:
1. Способность селективно блокировать Н₁-рецепторы.
2. Наличие дополнительной противоаллергической активности: стабилизация мембран тучных клеток, ингибирование высвобождения биологически активных веществ, угнетение миграции и адгезии эозинофилов.
3. Отсутствие взаимодействия с другими лекарственными средствами и продуктами питания; отсутствие влияния на кишечный транспорт белков.
4. Отсутствие седативного эффекта и токсических реакций, возможность назначения препарата при наличии сопутствующих заболеваний.
5. Быстрота развития клинического эффекта и длительное действие (в течение 24 ч), что позволяет назначать препарат один раз в сутки.
6. Низкая вероятность развития тахифилаксии (снижение терапевтической эффективности препарата при его длительном использовании).
7. Высокая степень безопасности (отсутствие взаимодействия с цитохромом Р450 печени).
АГП І поколения во многом не отвечают требованиям времени, что следует из ниже приведенных данных [3, 5].
Свойства Н₁-антагонистов І поколения и их побочные действия:
• неселективное и неполное (30%) связывание Н₁-рецепторов в терапевтических дозах;
• кратковременность действия;
• относительно высокие терапевтические дозы;
• связывание М-холинорецепторов, 5-НТ-рецепторов, α-адренорецепторов, D-рецепторов;
• кокаиноподобное (местноанестезирующее) действие;
• хинидиноподобное действие;
• седативное действие и другие эффекты со стороны ЦНС (нарушение координации, головокружение, вялость, снижение концентрации внимания, снижение когнитивной (познавательной) функции, что особенно важно для детей);
• стимуляция аппетита, увеличение массы тела;
• дисфункция пищеварительного тракта (сухость во рту, тошнота, рвота, понос или запор, потеря аппетита, неприятные ощущения в эпигастральной области);
• нарушение зрения;
• нарушение мочеиспускания;
• нарушение сердечного ритма (тахикардия);
• развитие тахифилаксии;
• кратковременность действия и многократность применения в течение суток;
• быстрое развитие привыкания к препарату (через 7-12 сут).
Кроме блокады Н₁-рецепторов АГП І поколения обладают также выраженным антихолинергическим действием, что нежелательно в раннем детском возрасте в связи с повышением вязкости назального и бронхиального секретов, а также затруднением его эвакуации [9]. Классические антигистамины І генерации и некоторые препараты ІІ поколения (терфенадин, астемизол) могут приводить к фатальной кардиотоксичности при передозировке или в сочетании с другими препаратами (кетоконазол, макролиды), замедляющими обмен этих АГП, а также вызывать удлинение интервала QT [3, 5], что ограничивает их применение у детей. К тому же АГП І генерации купируют не все симптомы аллергии: они незначительно влияют на заложенность носа при аллергическом рините и малоэффективны при бронхиальной астме, поскольку действуют лишь на один компонент «аллергического каскада».
К сожалению, большинство детских врачей не расценивает описанные симптомы как клинические проявления побочных реакций АГП І поколения. С признаками нежелательного воздействия этих препаратов могут столкнуться и узкие специалисты:
• реаниматолог (травмы в результате дорожно-транспортных происшествий, тяжелые нарушения сердечного ритма);
• невролог (сонливость, нарушения сна, координации движения и концентрации внимания, атаксия, вялость или возбуждение, тремор, расстройство мочеиспускания);
• гастроэнтеролог (боли в животе, тошнота, рвота, потеря аппетита, понос, запор);
• кардиолог (нарушения сердечного ритма, брадикардия).
По данным Государственного фармакологического центра МЗ Украины, 59,5% побочных реакций при применении АГП обусловлены препаратами І поколения [3]. Именно поэтому вопросам безопасности применения антигистаминов в настоящее время придается большое значение.
Наличие многочисленных и многовекторных побочных реакций АГП I генерации определяет широкий спектр ограничений и противопоказаний к их применению [1, 3]:
• язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, заболевания сердечно-сосудистой системы, астенодепрессивный синдром, глаукома;
• нарушение моторной функции органов пищеварительного тракта с преобладанием спастического компонента;
• атония кишечника и мочевого пузыря;
• все виды деятельности, требующие психической и двигательной активности, концентрации внимания и быстрой реакции;
• прием жирной и соленой пищи, соков (в частности грейпфрутового);
• применение в сочетании с седативными, снотворными и противосудорожными препаратами, общими анестетиками, нейролептиками, антидепрессантами, М-холиноблокаторами, ингибиторами МАО, противодиабетическими средствами, анальгетиками центрального действия.

Современным критериям эффективности и безопасности соответствуют новые Н₁-блокаторы – АГП ІІ и ІІІ поколения, обладающие целым комплексом уникальных свойств [4, 5].

Фармакологические особенности АГП ІІ-ІІІ поколения:
• высокая специфичность и сродство к H₁-гистаминорецепторам, влияние на различные звенья патогенеза;
• отсутствие М-холинолитического эффекта;
• отсутствие седативного и снотворного действия (в терапевтических дозах не проникают через гематоэнцефалический барьер);
• возможность приема в любое время суток (в том числе в первой половине дня);
• хорошее всасывание из пищеварительного тракта;
• выраженная продолжительность основного эффекта (до 24 ч), что позволяет принимать препарат один раз в сутки;
• отсутствие взаимодействия между препаратами и пищей;
• возможность применения у детей раннего возраста.
Кроме селективной блокады Н₁-рецепторов, новейшие АГП подавляют высвобождение эйкозаноидов из тучных клеток и макрофагов, снижают экспрессию молекул адгезии IСАМ-1, селектина Р, уменьшают клеточную инфильтрацию в ранней и поздней фазах аллергической реакции, замедляют продукцию простагландинов и лейкотриенов [15, 18]. Н₁-антагонисты последнего поколения проявляют эффекты стабилизации тучных клеток, антагонизма лейкотриенов или фактора активации тромбоцитов, улучшают регуляцию β₂-адренорецепторов, ингибируют процесс накопления эозинофилов.
Благодаря длительному периоду полувыведения (27 ч) и, как следствие, поддержанию постоянной концентрации в крови (появляются в плазме через 30 мин после приема, достигают максимальной концентрации через 3 ч), кратность приема АГП III генерации сведена к минимуму – одному разу в сутки [6].
Современные АГП ІІ и ІІІ поколения можно применять у детей разного возраста (табл. 2).

Как видно из табл. 2, наиболее оптимальными для лечения детей с проявлениями симптомов аллергии, особенно в раннем возрасте, являются дезлоратадин (эриус) и цетиризин (зодак).
Особенности фармакокинетики, многовекторность фармакодинамики, хорошая переносимость, солидная доказательная база изучения эффективности и безопасности, широкий спектр действия, наличие удобных лекарственных форм делают неседативные АГП ІІ и ІІІ поколения предпочтительными в фармакотерапии АЗ у детей.
Во многих странах АГП І генерации используют значительно реже, чем в Украине. К сожалению, в нашей стране частота применения АГП ІІ поколения в 4 раза ниже по сравнению с препаратами І генерации [3]. В настоящее время в связи с неуклонным ростом заболеваемости АЗ, наличием на фармацевтическом рынке различных Н₁-блокаторов и широким их применением в педиатрической практике назрела потребность определения места АГП разных поколений в терапии АЗ.
Показания к назначению АГП І поколения в педиатрической практике значительно сузились и ограничиваются следующими состояниями:
• анафилактический шок;
• острая крапивница и отек Квинке;
• отек гортани (ложный круп различного генеза);
• мучительный зуд, для быстрого купирования которого необходимы седативный и снотворный эффекты; в последнем случае классические антигистамины применяются в течение 1-2 дней одновременно с АГП ІІ-ІІІ поколения [7, 8, 9].

Лечение АГП І генерации проводится только короткими (7-10 дней) курсами.

Таким образом, использование классических антигистаминов у детей должно значительно сократиться. Вместе с тем, по прогнозам ученых, в ближайшем будущем они будут представлены на фармацевтическом рынке. Это связано, во-первых, с накопленным богатым опытом их применения и традиционной верой родителей и маленьких пациентов в эффективность их действия; во-вторых, с побочными реакциями, которые в определенных клинических ситуациях могут иногда оказаться желательными (в частности, наличие антисеротониновой активности, седативного эффекта или местноанестезирующего действия); в-третьих, с наличием инъекционных лекарственных форм, абсолютно необходимых для неотложного лечения острых или кризисных аллергических состояний; в-четвертых, с их относительно более низкой стоимостью по сравнению с таковой АГП последнего поколения [1, 4, 5].

3 июля 2007 г. в Киеве состоялся «круглый стол», в проведении которого приняли участие ведущие специалисты Украины по лечению АЗ. В центре внимания были насущные вопросы применения АГП в клинической практике. В результате обсуждения этих злободневных проблем была принята РЕЗОЛЮЦИЯ, положениями которой следует руководствоваться врачам различных специальностей в своей практической деятельности:
1. АГП необходимо назначать при заболеваниях, протекающих по гистаминовому пути развития, – ІgE-зависимых АЗ и псевдоаллергических реакциях с увеличением концентрации гистамина различного генеза. При АЗ, в патогенезе которых гистамин не имеет существенного значения, в частности при состояниях, обусловленных аллергическими реакциями ІІ, ІІІ и ІV типов по классификации Джелла и Кумбса (1968), их назначение нецелесообразно. Вместе с тем, АГП при этих состояниях могут быть применены в случае проявления гистамининдуцированных реакций.
2. Следует ограничить назначение АГП І поколения лишь случаями оказания неотложной помощи при анафилактическом шоке (протекающем без существенного снижения артериального давления), отеке Квинке и острой крапивнице, из-за многочисленных побочных реакций при использовании данных препаратов и отсутствия доказательной базы эффективности их применения.
3. При наличии у ребенка нарушения сердечного ритма и/или функции печени целесообразно назначение АГП, являющихся исключительно активными метаболитами АГП ІІ поколения.
4. Ключевыми критериями в выборе АГП являются:
• время начала их действия от момента поступлення в организм и период полувыведения;
• эффективность при определенных аллергических синдромах (заложенность носа при аллергическом рините, влияние на кожные высыпания и зуд при атопическом дерматите и т. д.);
• безопасность.

Н₁-блокаторы рецепторов гистамина за последние два десятилетия были кардинальным образом усовершенствованы. Результатом этого явилось создание целой серии новых Н₁-антагонистов. На фармацевтическом рынке Украины они представлены препаратами ІІ поколения (терфенадин, астемизол, цетиризин, лоратадин, эбастин) и недавно появившимися препаратами ІІІ генерации (фексофенадин и дезлоратадин). Отсутствие нежелательных побочных действий, свойственных первым АГП, позволяет значительно расширить список показаний к назначению современных Н₁-антагонистов.
Проведенный анализ клинической эффективности Н₁-блокаторов нового поколения свидетельствует, что эти препараты проявляют приблизительно сходную степень терапевтического действия при лечении АЗ у детей. Поэтому выбор конкретного АГП должен базироваться на индивидуальной чувствительности пациента к действию данного антиаллергического средства. Другим фактором выбора является оценка потенциального риска развития нежелательных побочных реакций со стороны ЦНС и сердечно-сосудистой системы. Без внимания не должны оставаться и особенности фармакокинетики и фармакодинамики (например, разница в быстроте наступления антигистаминного действия у разных представителей АГП). Понятно, что доступность и стоимость являются подчас определяющими факторами в выборе препарата.
Нет сомнений в том, что будущее принадлежит АГП последнего поколения. Однако Н₁-антагонисты І генерации, во всяком случае в ближайшие годы, останутся в арсенале врача. Вместе с тем, неблагоприятный профиль безопасности, сложный режим применения, развитие привыкания, а также многочисленные ограничения относительно их использования лимитируют широкое и повсеместное применение АГП І поколения.
Отсутствие седативного эффекта, безопасность, удобство применения, возможность назначения в самом раннем возрасте и безопасность комбинации с другими медикаментозными средствами определяют приоритетность использования современных АГП в педиатрии. Практические врачи получили реальную возможность оптимального выбора для конкретного ребенка Н₁-антигистамина в зависимости от клинических симптомов аллергии и фармакологических особенностей препарата. Антигистамины ІІ-IIІ поколения, особенно разрешенные для применения у детей раннего возраста, открывают новые возможности в предупреждении прогрессирования клинических проявлений аллергического «марша» и перспективны в предотвращении формирования бронхиальной астмы.

Использование антигистаминных препаратов нового поколения значительно повышает эффективность лечения аллергической патологии и снижает риск развития побочных реакций.

Литература
1. Безопасность применения современных антигистаминных препаратов // Клінічна імунологія. Алергологія. Інфектологія. – 2006. – № 3 (04). – С. 54-57.
2. Беш Л.В. Алергологія дитячого віку: проблеми і перспективи // Мат. наук.-практ. конф., присвяч. 5-й річниці Львівського міського дитячого алергологічного центру. – Львів, 2005. – С. 5-14.
3. Викторов А.П. Побочные действия современных противогистаминных лекарственных средств // Doctor. – 2006. – № 2. – С. 22-24.
4. Гущин И.С. Антигистаминные препараты: Пособие для врачей. – М., 2000. – 64 с.
5. Гущин И.С. Аллергическое воспаление и его фармакологический контроль. – М.: Фармарус Принт, 1998. – С. 252.
6. 25-й ежегодный Конгресс ЕААСІ (Вена, Австрия, 10-14 июня 2006 г.) Аллергический ринит // Клінічна імунологія. Алергологія. Інфектологія. – 2006. – № 2 (03). – С. 62-64.
7. Значение антигистаминных препаратов первого поколения в лечении детей с аллергодерматозами / О. Ласица, А. Ревуцкая, Е. Охотникова и др. // Ліки України – 2002. – № 6. – C. 19-21.
8. Ласиця О.І., Ласиця Т.С., Недельска С.М. Алергологія дитячого віку. – К.: Книга плюс, 2004. – 367 с.
9. Ласица О.И., Охотникова Е.Н., Гудзий М.Ю. Выбор антигистаминного препарата для лечения аллергических заболеваний у детей раннего возраста // Современная педиатрия. – 2006. – № (12). – С. 56-61.
10. Маркова Т.П. Диагностика, профилактика и лечение аллергических заболеваний // Рус. мед. журн. – 2006. – Т. 14, № 7. – С. 548-553.
11. Мирошникова М.И., Казмирчук В.Е. Антигистаминные препараты в лечении аллергии // Новости медицины и фармации. – 2006. – № 13 (195). – С. 23-25.
12. Недельская С.Н., Бессикало Т.Г. Аллергия и антигистаминные препараты // Новости медицины и фармации. – 2007. – № 8 (12). – С. 3-4.
13. Пухлик Б.М. Алергологія в Україні: актуальні проблеми // Укр. мед. газета. – 2006. – № 7-8. – С. 24-25.
14. Современные представления об аллергии. Зиртек в лечении аллергических заболеваний // Клінічна імунологія. Алергологія. Інфектологія. – 2007. - № 3 (08). – С. 58-66.
15. Du Buske L., Fitchburg М., Mass J. Клиническое сравнение антагонистов Н₁-антигистаминных рецепторов // Allegry. Clin. Immunol. – 1996. – № 98. – P. 307-18.
16. Lippert U., Moller A., Welker P. et al. Inhibition of cytokine secretion from human leukemic mast cells and basophils by HI– and H2–receptor antagonists // Exp. Dermatol. – 2000. – № 9. – Р. 118–124.
17. Renwick A.G. Метаболизм и лекарственные взаимодействия антигистаминных препаратов: роль ферментов цитохрома Р450 // Клінічна імунологія. Алергологія. Інфектологія. – 2007. – № 3 (08). – С. 97-102.
18. Worldwide variation in prevalence of symptoms of asthma, allergic rhinoconjunctivitis and atopic eczema: ISSAC – International Study of Asthma and Allergies in Childhood Steering Committee // Lancet. – 1998. – № 351, suppl. 9111. – P. 1225–1232.