Особенности течения аллергических заболеваний на фоне патологии пищеварительного тракта

В последние годы во всем мире отмечается тенденция к увеличению частоты сочетанных аллергических заболеваний (АЗ). Более чем в 80% случаев сочетанная аллергическая патология связана с поражением органов пищеварения, что приводит к всасыванию не полностью расщепленных компонентов пищи, формированию гиперчувствительности к пищевым, бытовым, эпидермальным, пыльцевым аллергенам (АГ) [6, 7, 12].
Развитию АЗ способствует повышение уровня гистамина в крови вследствие избыточного поступления (при употреблении пищевых продуктов, богатых гистамином, тирамином, гистаминолибераторами) или образования его в просвете кишечника (избыточное образование гистамина из пищевого субстрата, избыточный синтез тирамина кишечной микрофлорой), повышенного всасывания гистамина при функциональной недостаточности слизистой оболочки пищеварительного тракта (ПТ) [6, 7, 12].
Нарушение инактивации гистамина происходит вследствие снижения секреции мукопротеинов, принимающих участие в инактивации гистамина при воспалительных заболеваниях ПТ. При холестазе и некоторых заболеваниях печени резко снижается образование моноаминооксидазы, приводящее к повышению уровня гистамина в крови [12].
Тучные клетки являются первичными иммуноэффекторными клетками при аллергических реакциях; это основной источник медиаторов аллергии: гистамина, цитокинов, простагландинов/лейкотриенов. Дегрануляция тучных клеток под влиянием как иммунологических, так и неиммунологических механизмов приводит к запуску аллергических реакций І типа и клиническим проявлениям аллергии (рис. 1, 2) [7, 12].
У здоровых лиц большая часть пищевых антигенов включается в комплекс с sIgA и блокируется. При нарушении процессов ферментативного гидролиза снижается резистентность слизистых оболочек (снижается уровень sIgA), образуются иммунные комплексы с IgG и IgM, приводящие к активации комплемента, а он, в свою очередь, способствует процессу дегрануляции тучных клеток (см. рис. 2) [6, 7].
Продукты питания также могут вызвать развитие АЗ, как по механизму истинной аллергической реакции, так и по псевдоаллергическому пути. Наиболее часто на пищевые продукты реагируют лица с признаками атопии. Ряд продуктов имеет выраженные гистаминолибераторные свойства. Некоторые пищевые продукты – клубника, земляника, виноград, яблоки, персики, абрикосы, сливы, картофель, томаты, огурцы, морковь, бананы, зеленый горошек – содержат салицилаты, которые вызывают высвобождение лейкотриенов [7].
У лиц с сопутствующей патологией ПТ (особенно при наличии панкреатической недостаточности и дисбактериоза) при употреблении в пищу ряда продуктов могут образовываться гистаминоподобные вещества, которые приводят к развитию клиники АЗ без дегрануляции тучных клеток. К таким продуктам относятся квашеная капуста, молодое вино, пиво, пивные дрожжи, тесто (дрожжевое), твердые сыры, маринованая рыба, алкоголь, а также продукты, богатые крахмалом (они усиливают в кишечнике бродильные процессы с дальнейшей гиперпродукцией гистамина кишечной флорой) [6].
В норме пищевые продукты расщепляются до веществ, не имеющих сенсибилизирущих свойств (аминокислоты и другие не антигенные структуры), а кишечная стенка непроницаема для нерасщепленных продуктов, которые имеют или могут иметь сенсибилизирующие свойства либо способность вызывать псевдоаллергические реакции, однако при панкреатической недостаточности этот процесс нарушается [6, 7].
В патогенезе аллергических и псевдоаллергических проявлений значительная роль принадлежит холестазу и вторичной панкреатической недостаточности.
Холестаз – это уменьшение поступления в двенадцатиперстную кишку (ДПК) желчи вследствие нарушения ее образования, экскреции и/или выведения. Патологический процесс может локализоваться на любом участке, от синусоидальной мембраны гепатоцита до дуоденального сосочка. При холестазе наблюдаются уменьшение канальцевого тока желчи, печеночной экскреции воды и/или органических анионов (билирубина, желчных кислот (ЖК), накопление желчи в гепатоцитах и желчевыводящих путях, задержка компонентов желчи в крови (ЖК, липидов, билирубина) [10].
В большинстве случаев при АЗ холестаз связан с аномалиями развития желчевыводящих путей (перегибы, перетяжки желчного пузыря (ЖП); стеноз, атрезия общего желчного протока), холециститом (преимущественно бескаменным). При аллергологической патологии нарушение оттока желчи связано с нарушением функции ЖП. При этом в начале заболевания преобладают гиперкинетические формы дискинезии ЖП, а при длительном течении вследствие дисбаланса адаптивных возможностей двигательная и секреторная функции его ухудшаются и превалируют гипокинетические формы дискинезии. Основу формирования функциональных расстройств билиарной системы составляет нарушение взаимодействия нервной и паракринной систем, контролирующих последовательность сокращения и расслабления ЖП и системы сфинктеров Одди, Люткенса, Мирицци, что обусловливает дискоординацию их деятельности и нарушение пассажа желчи в кишечник [10, 13] .
Сократительная способность ЖП находится под контролем ЦНС, поэтому любые невротические состояния и стрессовые ситуации способствуют возникновению дискинетических изменений ЖП. Распространенной причиной холестаза являются нарушения функции желчевыводящих путей на фоне нарушения режима питания, применения лекарственных средств, глистной инвазии, перенесенного гепатита. Функциональные расстройства билиарной системы относят к функциональным заболеваниям, ибо при этом не выявляют органических изменений и признаков воспалительного процесса. Однако нарушение пассажа желчи обусловливает ее стаз, замедление эвакуации и в дальнейшем – воспаление ЖП и холелитиаз, причем холестаз является обязательным звеном в патогенезе этих состояний. Некоторые ЖК, обладающие выраженными поверхностно-активными свойствами, накапливаясь при холестазе, могут вызывать повреждения клеток печени и усиливать холестаз. Токсичность ЖК зависит от степени их липофильности (и соответственно гидрофобности). К гепатотоксичным относят хенодезоксихолевую (первичную ЖК, синтезирующуюся в печени из холестерина), а также литохолевую и дезоксихолевую кислоты (вторичные кислоты, образующиеся в кишечнике из первичных под действием бактерий). Основным звеном в развитии некроза гепатоцитов считают повреждение мембран митохондрий ЖК, что приводит к уменьшению синтеза АТФ в клетке, повышению внутриклеточной концентрации кальция, стимуляции кальцийзависимых гидролаз, повреждающих цитоскелет гепатоцита [10, 13].
С влиянием ЖК связывают также апоптоз гепатоцитов – «запрограммированную смерть клетки» (происходит повышение внутриклеточной концентрации магния с последующей активацией магнийзависимых трипсиноподобных ядерных протеаз-эндонуклеаз и деградация ДНК), а также аберрантную, в норме не наблюдаемую, экспрессию антигенов HLA I класса на гепатоцитах и HLA II класса на эпителиальных клетках желчных протоков, которая может быть фактором развития аутоиммунных реакций против гепатоцитов и желчных протоков [1, 3, 8].

Застой желчи вызывает нарушение барьерной и детоксикационной функции печени, что увеличивает антигенную нагрузку на иммунную систему и приводит к поражению ее компонентов токсическими соединениями, которые поступают из ПТ.

Печень состоит не только из гепатоцитов, но и из клеток, формирующих строму и относящихся к иммунной системе, – фиксированных макрофагов (клеток Купфера). Следует отметить, что клетки Купфера относятся к макрофагам, которые играют основную роль в презентации антигена. Эндотелиальные же клетки печени способны продуцировать медиаторы воспаления и иммунитета (ИЛ-1, ИЛ-6). Гепатоциты под действием внешних стимулов синтезируют и секретируют некоторые компоненты системы комплемента (С3, В-фактор), а также интерлейкины (ИЛ-6, ИЛ-8). Под действием цитокинов гепатоциты продуцируют белки острой фазы воспаления, которые являются факторами механизма гомеостаза и направлены на защиту организма от патогенных агентов и различных чужеродных компонентов. К белкам острой фазы воспаления, прежде всего, принадлежит С-реактивный белок (СРБ). При поражении тканей его продукция резко повышается под действием ИЛ-1. Многочисленные исследования показали, что СРБ характеризуется полифункциональностью, играет важную роль в возникновении воспалительных и иммунологических реакций, стимулирует и регулирует классический и альтернативный пути активации комплемента, регулирует функцию тромбоцитов, стимулирует продукцию цитокинов, опсонизирует мертвые клетки, усиливает клеточную цитотоксичность, объединяясь с хроматином, который высвобождается поврежденными клетками, удаляя его с поврежденных участков.

Печень играет основную роль в регуляции уровня антигенов, которые поступают из просвета кишечника или других органов в системный кровоток, а из него – в лимфоидные органы. Таким образом, клетки печени ассоциированы с широким спектром биологически активных молекул, которые играют важную роль в процессах воспаления и иммунитета.

Вследствие уменьшения поступления ЖК в дуоденальный просвет при холестазе тормозится двигательная активность тонкого и толстого кишечника, что приводит к дуоденостазу и нарушению оттока панкреатического секрета. Это вызывает внутрипротоковую гипертензию, длительное существование которой приводит к хроническому панкреатиту [3, 4, 7].
Типы патогенетических взаимоотношений холестаза и внешнесекреторной панкреатической недостаточности:
• І тип – вначале развивается холестаз и как следствие – панкреатическая недостаточность;
• ІІ тип – первичная панкреатическая недостаточность, приводящая к патологии печени;
• ІІІ тип – холестаз и патология ПЖ [4].
Роль холестаза в развитии панкреатической недостаточности отражена на рис. 3.

Для понимания всей глубины негативного влияния застоя желчи при АЗ необходимо вспомнить функции ЖК:
• участие в процессе переваривания жиров;
• стимуляция синтеза регуляторных пептидов (холецистокинин-панкреозимина и др.);
• обеспечение всасывания жирорастворимых витаминов;
• поддержание общего пула ЖК;
• регуляция желчеобразования;
• регуляция поверхностного натяжения в энтеральной среде;
• участие в регуляции перистальтики пищеварительного тракта;
• бактериостатическая;
• регуляция синтеза холестерина;
• секреторная.
При холестазе вследствие уменьшения поступления ЖК в дуоденальный просвет тормозится двигательная активность тонкого и толстого кишечника, в частности ДПК. У пациентов развивается дуоденостаз, приводящий к нарушению оттока панкреатического секрета, внутрипротоковой гипертензии поджелудочной железы и, в конечном счете, к хроническому панкреатиту и первичной панкреатической недостаточности [1, 4, 11].
«Выпадение» или снижение бактериостатической функции ЖК при холестазе также играет существенную роль в развитии вторичной панкреатической недостаточности, как гепатогенной, хологенной, так и энтерогенной.
При дефиците панкреатических ферментов в просвете кишечника определенная часть нутриентов пищи оказывается нерасщепленной, из-за чего пул первичных нутриентов уменьшается. В результате возрастает бактериальный пул в кишечнике, снижается бактерицидная роль панкреатических ферментов. Недорасщепленные нутриенты являются отличной питательной средой для кишечной микрофлоры, что увеличивает пул бактериальных метаболитов, поступающих в кровь. При панкреатической недостаточности в сочетании с холестазом отмечается снижение бактериостатической роли панкреатических ферментов и ЖК. Это приводит к прогрессированию синдрома избыточного бактериального роста и обсеменению тонкого кишечника, что способствует повышению проницаемости кишечного барьера и риску бактериальных осложнений [4].
Во-первых, снижается бактерицидная роль панкреатических ферментов (их просто меньше, чем необходимо в просвете кишечника), и, во-вторых, недорасщепленные нутриенты служат питательной средой для кишечной флоры. Кишечная флора участвует в гидролизе нутриентов, и пул вторичных нутриентов, подготовленных к всасыванию в кишке, у больных с хроническим панкреатитом больше, чем у здоровых. Параллельно увеличивается пул бактериальных метаболитов, поступающих в кровь. Однако ферменты бактерий все же не обеспечивают гидролиз нутриентов до необходимого состояния, как это происходит при наличии достаточного количества панкреатических ферментов в кишечнике у здоровых. При холестазе, то есть при дефиците ЖК, в просвете кишки недостаточно активируются панкреатические ферменты, а также снижается бактериостатическая функция ЖК, приводящая к еще большему росту кишечного бактериального пула, прогрессированию синдрома избыточного бактериального роста, мальдигестии и мальабсорбции. Это, безусловно, способствует повышению проницаемости кишечного барьера под действием бактериальных метаболитов, и в условиях панкреатической недостаточности, как первичной, так и вторичной, повышает риск развития бактериальных осложнений цирроза печени как причины холестаза [3-5].
Синдром избыточного бактериального роста и обсеменение тонкого кишечника создает «порочный круг», который поддерживает течение АЗ за счет:
• накопления в просвете кишечника провоспалительных интерлейкинов и проникновения их в кровоток;
• образования лейкотриенов С4, D4, Е4 и простагландина Е2 (медиаторов поздней фазы аллергического воспаления);
• усиления проницаемости кишечника, что приводит к гистаминолиберации тучных клеток [5, 6, 10].
Также избыточный бактериальный рост в кишечнике вызывает повреждение мембранных ферментов микробными токсинами, вследствие чего развивается нарушение мембранного пищеварения. Увеличение содержания непереваренных нутриентов в кишечнике, как уже отмечалось, способствует увеличению количества кишечной микрофлоры, что приводит к ранней деконъюгации ЖК, еще больше нарушает переваривание жиров, снижает поверхностное натяжение и вызывает избыточное газообразование (рис. 4) [4, 9, 13].
Исходя из вышеизложенного, становится понятным, что в патогенетической терапии АЗ важнейшую роль играет лечение сопутствующего холестаза и вторичной панкреатической недостаточности.
Назначение желчегонных и ферментных препаратов является ключевым моментом, разрывающим патогенетическое «кольцо» развития вторичной панкреатической недостаточности при холестазе и уменьшающим аллергические проявления различной локализации [1, 2, 8, 11].
Выделяют три группы желчегонных препаратов:
1) холеретические – усиливают образование желчи (аллохол – 1-2 драже 3 раза в день после еды; холагол – 5-10 капель на кусочек сахара за 30 мин до еды и др.);
2) холекинетические – способствуют выделению желчи из ЖП в кишечник, назначаются при хроническом холецистите и гипокинетической дискинезии желчевыводящих путей (экстракт кукурузных рыльцев жидкий – 30-40 капель 2-3 раза в день до еды; экстракт бессмертника сухой – 1 г 3 раза в день; фламин – 0,05 г 3 раза в день за 30 мин до еды);
3) комплексные – имеют гепатопротекторное, холеретическое и холекинетическое действие (хофитол – 2-3 драже или 3-5 мл раствора 3 раза в сутки до еды на протяжении 20-30 дней и др.).
При лечении сопутствующих заболеваний у больных АЗ отдают предпочтение хофитолу благодаря:
• отсутствию побочных эффектов при продолжительном применении;
• хорошей переносимости;
• широкому терапевтическому диапазону;
• возможности применения для амбулаторного лечения без строгого контроля врача.
Препарат повышает выработку коферментов гепатоцитами и влияет на метаболизм липидов, холестерина и кетоновых тел. Он также стимулирует биосинтез белков, холестерола и фосфолипидов, оказывает содействие восстановлению клеток печени. Хофитол снижает содержание конечных продуктов белкового и азотистого обмена в крови, имеет антитоксическое действие. В результате лечения данным препаратом улучшаются показатели цитолиза уже на 2-3-й неделе приема (АЛТ и АСТ, нормализуется уровень щелочной фосфатазы, билирубина). Кроме гепатопротекторного, холекинетического и холеретического действия хофитол обладает антиоксидантным, дезинтоксикационным, гипоазотемическим и липонормализующим действием, что делает его препаратом выбора у большинства пациентов.
Основные требования при выборе ферментного препарата:
• состав и количество активных ферментов должны обеспечивать расщепление нутриентов;
• форма выпуска препарата должна обеспечивать устойчивость к соляной кислоте и быстрое высвобождение в ДПК в интервале рН 5,0-7,0;
• у препарата должна быть хорошая переносимость и отсутствие побочных реакций.
Для устранения нарушений, обусловленных дефицитом продуктов внешнесекреторной функции поджелудочной железы, обязательно проводится заместительная терапия. В лечении экзокринной недостаточности ПЖ применяют панкреатические ферменты с высокой липазной активностью (10 000-30 000 ЕД). Такими высокоэффективными препаратами являются мезим форте 10 000 (одна таблетка мезима форте 10 000 содержит липазы 10 000 ОТ, амилазы 7 500 ОТ, протеазы 375 ОТ) и пангрол 20 000 (одна таблетка пангрола содержит липазы 20 000 ОТ, амилазы 12 000 и протеазы 900 ЕД). Как мезим форте 10 000, так и пангрол 20 000 применяют по 1-2 таблетке во время еды 3 раза в сутки на протяжении 2-4 нед в зависимости от степени экзокринной недостаточности ПЖ. Нужно отметить, что прием этих ферментных препаратов позволяет не только уменьшить клинические проявления АЗ, но и снизить или устранить диспептические явления и болевой синдром у таких больных.

Литература
1. Белоусова Е.А. Причины и механизмы нарушений пищеварения при билиарной патологии // Материалы симпозиума «Современные принципы коррекции нарушений пищеварения при патологии билиарного тракта». – М., 2003. – С. 3-8.
2. Боровик Т.Э., Сирота А.Б., Ревякина В.А., Митина Н.В. Функциональное состояние поджелудочной железы и кишечника у детей с пищевой аллергией // Педиатрия. – 1988. – № 2. – С. 77-79.
3. Болезни печени и желчевыводящих путей // Рук-во для врачей / Под ред. В.Т. Ивашкина. – М.: М-Вести, 2005. – С. 476-478.
4. Губергриц Н.Б., Лукашевич Г.М., Загоренко Ю.А. Внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы при нарушениях желчеотделения: патогенез и лечение // Therapia. – 2007. – № 7-8. – С. 11-18.
5. Ильченко А.А. Дисфункции билиарного тракта и их медикаментозная коррекция // Клин. перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. – 2002. – № 5. – С. 25-29.
6. Клиническая иммунология и аллергология / Под ред. Г. Лолора-мл., Т. Фишера, Д. Адельмана // Зарубежные практические руководства по медицине. – М.: Практика, 2000. – С. 168-202.
7. Клиническая аллергология: Рук-во для практических врачей / Под ред. акад. РАМН, проф. Р.М. Хаитова. – М.: МЕДекспресс-информ, 2002. – С. 208-230.
8. Кубергер М.Б., Чистяков Г.М., Соболева Е.А. и соавт. Сочетанные аллергические кожные и гастроинтестинальные поражения у детей // Педиатрия. – 1999. – № 9. – С. 64-67.
9. Коротько Г.Ф. Секреция поджелудочной железы. – М.: Триада X, 2002. – 224 с.
10. Лейншер У. Практическое руководство по заболеваниям желчных путей. – М.: ГЭОТАР Медицина, 2001. – С. 11-21, 107-108.
11. Охлобыстин Д.В., Баярмаа И. Применение пищеварительных ферментов в гастроэнтерологической практике // Рус. мед. журн. – 2001. – № 13-14. – С. 598-601.
12. Патерсон Р., Грэммер Л.К., Гринбергер П.А. Аллергические болезни: диагностика и лечение: Пер. с англ. / Под ред акад. РАМН А.Г. Чучалина. – М.: Медицина, 2000. – С. 454-483.
13. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей. – М.: ГЭОТАР Медицина, 1999. – 864 с.