Антибактериальная терапия внебольничных пневмоний: что нового?

Часть II

Новые антибиотики для лечения больных с внебольничными пневмониями (ВП) 

«Новые» макролиды
К «новым» макролидам относятся кларитромицин и азитромицин, вошедшие в клиническую практику в начале 90-х гг. XX в. На данный момент кларитромицин можно охарактеризовать как наиболее изученный антибиотик для лечения больных с ВП в амбулаторных условиях, поскольку до настоящего времени проведено четыре двойных слепых рандомизированных клинических исследования (РКИ) сравнительной эффективности этого препарата в лечении данной категории пациентов [1].
Азитромицин – представитель 15-членных макролидов – обладает уникальными фармакокинетическими свойствами. Длительный период полувыведения, наличие противовоспалительных свойств, способность накапливаться внутри клеток и в очаге воспаления и сохранять там на протяжении многих суток концентрацию, превышающую минимальные подавляющие концентрации (МПК) ключевых возбудителей ВП, позволяют сократить длительность антибактериальной терапии (АБТ) этого заболевания. При лечении больных с инфекциями нижних дыхательных путей (ИНДП) не выявлено достоверных различий эффективности азитромицина и других макролидов, пероральных пенициллинов и цефалоспоринов. Азитромицин, который назначался преимущественно в течение 3 (реже – 5) дней, как по клинической (82-98%), так и по бактериологической эффективности (52-100%) не уступал препаратам сравнения, продолжительность лечения которыми составляла 7-10 дней [2].
Эффективность азитромицина в терапии ИНДП была неоднократно подтверждена в ходе РКИ. По данным метаанализа 18 РКИ у больных с ВП (большинство исследований было открытыми, только три – двойными слепыми), лечение азитромицином по сравнению с другими антибиотиками (макролиды: эритромицин, кларитромицин, джозамицин, рокситромицин; пенициллины: пенициллин, амоксициллин/клавуланат; цефалоспорины: цефаклор) значительно, более чем на треть, снижало риск клинических неудач: относительный риск (ОР) – 0,63; 95% доверительный интервал (ДИ) – 0,41-0,95 [3]. В то же время, в ходе анализа результатов трех двойных слепых РКИ, доступных в момент публикации метаанализа, не выявлено превосходства азитромицина или препаратов сравнения: ОР – 1,12; 95% ДИ – 0,32-3,88. Заслуживает упоминания и хорошая переносимость азитромицина: только 0,7% пациентов, получавших этот антибиотик по поводу ИНДП, прекратили прием препарата из-за возникновения нежелательных побочных явлений [3].
В недавно проведенном метаанализе были обобщены результаты 14 РКИ (всего 2 416 больных), в которых азитромицин (1 350 пациентов) сравнивался с аминопенициллинами (1 066 человек) при лечении больных с ИНДП [4]. Установлена сопоставимая эффективность азитромицина и аминопенициллинов в достижении эрадикации возбудителей ИНДП. Частота клинических неудач спустя 10-14 дней после начала лечения при использовании сравниваемых антибиотиков также не различалась. В то же время, нежелательные побочные явления (НПЯ) в группе пациентов, принимавших азитромицин, встречались значительно реже.
«Респираторные» фторхинолоны
Основным недостатком «старых» фторхинолонов (норфлоксацин, ломефлоксацин, пефлоксацин, ципрофлоксацин и офлоксацин) с точки зрения лечения больных с ВП является низкая природная активность в отношении Streptococcus pneumoniae – ключевого возбудителя заболевания. С внедрением в клиническую практику в конце 90-х гг. XX в. «респираторных», или «новых», фторхинолонов III-IV поколения (левофлоксацин, моксифлоксацин, гатифлоксацин, гемифлоксацин) этот недостаток был устранен.
В метаанализе 13 РКИ эффективность «респираторных» фторхинолонов сравнивалась с таковой β-лактамов и макролидов [5]. В исследования включались взрослые пациенты с нетяжелой ВП (в основном моложе 60 лет), как правило, не имеющие сопутствующих заболеваний и способные принимать антибиотики внутрь. Общее количество включенных в метаанализ больных – 5 118. Клиническое превосходство фторхинолонов было установлено при анализе данных как пациентов, намеревавшихся лечиться (отношение шансов (ОШ) – 1,22; 95% ДИ – 1,02-1,47; p=0,03), так и доступных оценке больных (ОШ – 1,37; 95% ДИ – 1,11-1,68; p=0,003). Для предотвращения одной клинической неудачи (под ней понимали замедленное разрешение симптомов заболевания; случаев смерти от ВП зарегистрировано не было) следовало пролечить фторхинолонами 33–37 человек (в зависимости от избранного метода анализа) [5].
Таким образом, польза от применения «респираторных» фторхинолонов вместо макролидов и β-лактамов у больных с нетяжелыми ВП весьма незначительна. Во избежание быстрого развития резистентности возбудителей ВП к фторхинолонам их не следует назначать больным с нетяжелым течением заболевания и благоприятным прогнозом, особенно в отсутствие сопутствующих заболеваний.
Следует учитывать также то обстоятельство, что многие перспективные «респираторные» фторхинолоны (грепафлоксацин, тровафлоксацин, ситафлоксацин, клинафлоксацин) из-за возникновения серьезных побочных эффектов либо вовсе не вышли на фармацевтический рынок, либо были изъяты вскоре после выхода, или, как минимум, используются по ограниченным показаниям. В настоящее время наиболее изученными «респираторными» фторхинолонами, безопасность которых подтверждена результатами их клинического применения у десятков миллионов больных, являются левофлоксацин и моксифлоксацин.
Кетолиды
Единственным представителем нового класса антибиотиков – кетолидов – является телитромицин. Препарат проявляет активность в отношении большинства пневмококков, резистентных к пенициллину и макролидам. Перспективы его появления на рынке Украины весьма туманны, прежде всего, из-за проблем с безопасностью. К концу 2006 г. было зарегистрировано 53 случая гепатотоксических эффектов, часть из них завершилась гибелью пациентов. В середине февраля 2007 г. вопрос о телитромицине обсуждался на слушаниях в конгрессе США. За сутки до начала слушаний FDA (Комиссия по контролю качества продуктов питания и лекарственных средств США) отозвала два из трех зарегистрированных ранее показаний к применению этого антибиотика – острый бактериальный риносинусит и обострение хронического бронхита [6]. В то же время, по мнению экспертов FDA, возможная польза от применения телитромицина превосходит риск развития НПЯ, если антибиотик назначать по оставшемуся показанию (ВП) [7].

Какова длительность лечения больных с ВП в амбулаторных условиях?
Оптимальная продолжительность АБТ больных с ВП остается предметом дискуссий. Согласно действующим рекомендациям, лечение антибиотиками должно продолжаться в течение 3-5 дней после нормализации температуры тела – в среднем 7-10 дней [8]. Негативными последствиями неоправданно длительной терапии могут быть увеличение стоимости лечения, возрастание риска НПЯ и антибиотикорезистентности, снижение приверженности лечению – комплаентности.
Риск инфекции, вызванной резистентными микроорганизмами, связан с близким и длительным контактом с носителем инфекции, а также с недавней (менее 3 мес до возникновения данного заболевания) антимикробной терапией. Последнее обстоятельство связывают с «селективным давлением» антибиотиков, которое играет одну из наиболее важных ролей в развитии резистентности. В частности, использование β-лактамных антибиотиков рассматривается в качестве фактора риска колонизации и развития инфекции, вызванной пенициллиноустойчивыми штаммами. Так, у детей фарингеальное носительство пенициллинорезистентных пневмококков ассоциировалось с приемом β-лактамных антибиотиков в предшествующие 30 дней (ОШ – 3,0; 95% ДИ – 1,1-8,3), особенно если доза β-лактамов была ниже обычно рекомендуемой (ОШ – 5,9; 95% ДИ – 2,1-16,7) либо длительность лечения превышала 5 дней (ОШ – 3,5; 95% ДИ – 1,3-9,8) [9]. Данные о значении длительности АБТ подтверждены и в другом исследовании: при 5-дневном курсе лечения амоксициллином риск фарингеального носительства резистентных пневмококков в течение месяца после завершения терапии был ниже, чем при 10-дневном: ОР – 0,77; 95% ДИ – 0,60-0,97, p=0,03 [10].
Длительная АБТ угрожает не только возникновением и распространением резистентности среди клинически значимых патогенов, но и снижением приверженности больных назначенному лечению [11], что, в свою очередь, повышает риск клинических неудач и обусловливает потребность в дополнительных курсах АБТ. Наряду с длительностью АБТ на приверженность лечению влияет и кратность приема препаратов [12]. Справедливость данного утверждения для больных с ИНДП, принимавших антибиотики в течение непродолжительного периода времени, была убедительно продемонстрирована в недавнем проспективном рандомизированном одно-центровом исследовании [13]. 122 амбулаторных больных с обострениями хронического бронхита были рандомизированы в две группы. Пациенты 1-й группы получали кларитромицин в стандартной дозе – 250 мг 2 раза в сутки, 2-й – кларитромицин в лекарственной форме с постепенным высвобождением антибиотика по 500 мг 1 раз в сутки. Длительность терапии в обеих группах была одинаковой – 7 сут.
Приверженность терапии (комплаентность) оценивалась с помощью электронного мониторирования приема медикаментов. В окончательный анализ вошли 119 человек (58 – в группе однократного приема, 61 – в группе двукратного приема). Приверженность лечению по всем изученным параметрам была выше в группе однократного приема антибиотика: общая комплаентность – 93,7% по сравнению с 81,3% в группе двукратного приема (р<0,0001), количество дней, на протяжении которых больные принимали все предписанные дозы антибиотиков, – 80,3% по сравнению с 68,6% (р<0,0001), должные интервалы между приемом очередных доз – 74,4% по сравнению с 56,4% (р<0,001), средние интервалы между приемом очередных доз – 95,6% по сравнению со 106,3% от ожидавшихся величин (р<0,001) [13].
Таким образом, даже несмотря на непродолжительный срок АБТ, комплаентность была выше в случае приема антибиотика 1 раз в день. Этот эффект наблюдался как в отношении доз препарата, так и времени его приема. Следовательно, назначение антибиотиков 1 раз в сутки предпочтительнее при инфекциях дыхательных путей.
С учетом вышеизложенного, азитромицин представляет собой интригующую альтернативу традиционно используемым антибиотикам, поскольку не только официально разрешен к применению короткими курсами (3-5 дней), но и назначается 1 раз в сутки.
Эффективность коротких курсов АБТ больных с нетяжелой ВП нашла подтверждение в недавно опубликованном метаанализе [14]. В работе обобщаются результаты сравнительных исследований разных по длительности курсов монотерапии ВП у взрослых: 7 и менее дней и более 7 дней. В окончательный анализ вошли 15 РКИ, включавших 2 796 пациентов. В группе краткосрочной АБТ в 10 РКИ тестировался азитромицин, в 2 – β-лактамы, еще в 2 – фторхинолоны, в 1 – кетолиды. В группе традиционной, более длительной АБТ в 3 РКИ изучался тот же самый препарат, еще в 9 – антибиотик того же класса, что и в группе краткосрочной терапии. Результаты исследования свидетельствуют об отсутствии различий относительно показателей летальности, риска клинических неудач и частоты эрадикации (уничтожения) возбудителей при сравнении коротких и традиционных курсов АБТ у больных с нетяжелыми ВП. Более того, при анализе по подгруппам тенденция к благоприятной клинической эффективности установлена для всех классов антибиотиков при условии их использования короткими курсами [14]. К таким же выводам пришли авторы еще одной работы [15]. По их мнению, короткие курсы АБТ у больных с ВП сопоставимы по клинической и бактериологической эффективности с традиционными более длительными курсами (7-14 дней). При этом уменьшение экспозиции к антибиотикам ослабляет селективное давление и формирование резистентных штаммов, способствует повышению комплаентности и, вероятно, снижению риска НПЯ.
В отечественной литературе не найдено сообщений об исследованиях, посвященных сравнению эффективности и переносимости трех- и пятидневных курсов лечения азитромицином у больных с нетяжелой ВП в амбулаторных условиях. Соответствующее исследование было организовано по инициативе Украинской ассоциации за рациональное использование антибиотиков и получило название «Сравнение Эффективности различных режимов Лечения больных с Внебольничными Пневмониями (СЭЛВП-3)». Во избежание использования азитромицина, произведенного разными фармацевтическими компаниями, и, соответственно, получения результатов, которые было бы трудно (или невозможно) интерпретировать, тестировался антибиотик одного европейского производителя.
В исследовании, проходившем с октября 2006 г. по июнь 2007 г., приняли участие сотрудники Харьковской медицинской академии последипломного образования и шести амбулаторно-поликлинических учреждений г. Харькова [16].
Диагноз ВП устанавливали согласно инструкции по ВП у взрослых, утвержденной приказом МЗ Украины № 499 от 28.10.2003 г. [17]. Данная инструкция в части установления диагноза ВП полностью совпадает с ныне действующим протоколом оказания помощи больным с ВП, введенным в действие приказом МЗ Украины № 128 от 19.03.2007 г. [8].
Диагноз ВП считался определенным при наличии очаговой инфильтрации легочной ткани (по данным рентгенологического исследования органов грудной клетки) и не менее 2 из нижеследующих признаков:
• острое начало заболевания с температурой тела выше 38 ^оС;
• кашель с выделением мокроты;
• притупление звука/тупость при перкуссии, ослабленное, жесткое или бронхиальное дыхание, фокус звонких мелкопузырчатых хрипов и/или крепитация;
• лейкоцитоз (выше 10х10⁹/л) и/или палочкоядерный сдвиг (выше 10%) [17].
Все больные обследовались по общепринятому плану. В перечень обязательных диагностических мероприятий входили: сбор жалоб и анамнеза заболевания, объективное исследование, включая осмотр, перкуссию и аускультацию легких, клинико-лабораторные (определение количества лейкоцитов, нейтрофилов, СОЭ периферической крови, клинический анализ мокроты) и инструментальные (рентгенологическое исследование органов грудной клетки) методы исследования. Предварительная оценка эффективности проводилась через 48-72 ч от начала терапии. В случаях снижения температуры тела ниже 37,5 ^оС или на 1 и более градус по сравнению с исходной, уменьшения количества симптомов интоксикации и улучшения самочувствия пациента динамика заболевания расценивалась как положительная. При недостаточном снижении температуры тела вопрос о дальнейшей тактике лечения (госпитализация, изменение режима АБТ или продолжение прежней АБТ) решал лечащий врач. Повторная оценка перечисленных выше симптомов и признаков проводилась через 7±1 сут от начала лечения, окончательная – через 12±2 сут. Всем больным после завершения АБТ рекомендовалась повторная рентгенография органов грудной клетки, однако выполнение контрольного рентгенологического исследования не являлось строго обязательным, поскольку рассасывание инфильтрации в легких у части пациентов происходит в течение месяца и более даже в случаях достаточного клинического ответа на терапию.
Эффективность лечения оценивали по следующим критериям. Если через 12±2 сут от начала терапии клиническая симптоматика отсутствовала, результаты терапии расценивались как «выздоровление». Данное заключение было справедливым как для случаев, когда инфильтрация легочной ткани, по данным контрольного рентгенологического исследования органов грудной клетки, рассосалась, так и для случаев, не подтвержденных таким исследованием. Сохранение инфильтрации на рентгенограммах у больных с клинически разрешившейся пневмонией либо клинических симптомов/отклонений в лабораторных показателях у лиц, у которых инфильтрация легочной ткани уже не регистрировалась, расценивалось как «улучшение». Самостоятельное прекращение пациентами приема исследуемого препарата, сохранение клинических симптомов/отклонений в лабораторных показателях у больных, которым не производилось повторное рентгенологическое исследование, назначение врачом другого антибактериального препарата или госпитализация, несмотря на положительную динамику симптоматики, трактовались как случаи, которые «невозможно оценить». Под «клиническими неудачами» понимали:
• госпитализацию пациента в связи с неэффективностью первоначальной АБТ, клиническим ухудшением;
• изменение АБТ во время лечения вне зависимости от причины (например, отмена исследуемого антибиотика в связи с появлением побочных эффектов, назначение другого антибиотика из-за неэффективности стартовой АБТ);
• смерть пациента [18, с изменениями].
Клинические неудачи, а также случаи сохранения инфильтрации на рентгенограммах и клинических симптомов и/или отклонений в лабораторных показателях спустя 12±2 сут от начала лечения расценивались как «неудовлетворительные» результаты терапии.
В соответствии с протоколом, в исследование включали больных с нетяжелой ВП без сопутствующих заболеваний и «модифицирующих» факторов. Критериями исключения из исследования были:
• возраст пациента: моложе 18 или старше 60 лет;
• самостоятельный прием антибиотиков до обращения за медицинской помощью;
• наличие сопутствующих заболеваний: хроническая обструктивная болезнь легких, хроническая сердечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность, хронический гепатит или цирроз печени, нарушения кишечного всасывания, сахарный диабет, опухоли любой локализации, цереброваскулярные заболевания; психические заболевания, алкоголизм, наркомания, иммунодефицитные состояния (включая терапию глюкокортикостероидами);
• лечение макролидными антибиотиками на протяжении последних 3 мес;
• несогласие больного: с лечением дома, лечением пероральными антибиотиками;
• наличие показаний к госпитализации: нарушение сознания, предполагаемая макроаспирация, одышка более 30 в 1 мин, артериальная гипотензия: систолическое артериальное давление (САД) ниже 90 мм рт. ст. и/или диастолическое (ДАД) 60 мм рт. ст. и ниже; внелегочные «отсевы» инфекции (абсцесс мозга и др.), поражение двух и более долей легких, массивный плевральный выпот, деструкция легочной ткани/абсцедирование, лейкопения (<4х10⁹/л) или лейкоцитоз (>20х10⁹/л), анемия (уровень гемоглобина <90 г/л);
• социальные показания: отсутствие возможности ухода за больным в домашних условиях.
Больных методом конвертов рандомизировали в одну из двух групп лечения азитромицином. Пациенты 1-й группы, 3-дневного лечения, получали препарат внутрь по 500 мг 1 раз в сутки в течение 3 дней, 2-й группы – 5-дневного лечения – тоже внутрь по 500 мг однократно в 1-й день и по 250 мг 1 раз в сутки со 2-го по 5-й дни лечения.
Назначение других медикаментов («не-антибиотиков»: отхаркивающие, нестероидные противовоспалительные средства и т. д.) оставляли на усмотрение лечащего врача. Одновременный прием другого антибиотика вместе с исследуемым не допускался.
В исследовании приняли участие 166 пациентов обоего пола. В силу различных причин (прежде всего, неявки на один из контрольных визитов) из него выбыли 13 человек. Таким образом, окончательный анализ произведен по итогам лечения 153 больных, среди которых было 70 мужчин и 83 женщины. Возраст пациентов колебался от 19 до 60 лет. Характеристика включенных в исследование больных представлена в таблице 1.
В соответствии с протоколом, в день включения в исследование (день «0») у пациентов определяли основные клинические и лабораторные показатели (табл. 2).
Динамика снижения температуры тела у больных в процессе лечения представлена на рисунке 1. К моменту завершения исследования (через 12±2 сут от начала терапии) температура тела снизилась до 36,5±0,1 ^oC в группе 3-дневного лечения и до 36,5±0,2 ^oC в группе 5-дневного лечения. Статистически значимые различия между группами отсутствовали.
Доля больных с кашлем в процессе лечения в группах сравнения представлена на рисунке 2. В группе 3-дневного лечения количество больных с кашлем к 12±2 сут снизилось на 81,5% (с 88,9 до 7,4%), в группе 5-дневного лечения – на 90,1% (с 94,4 до 4,3%). Таким образом, ко времени завершения исследования количество больных с кашлем уменьшилось в обеих группах, при этом статистически значимые различия между группами отсутствовали.
Характеристика мокроты, выделяемой больными на протяжении исследования, представлена на рисунке 3. Количество пациентов, выделяющих мокроту, к 12±2 сут уменьшилось в группе 3-дневного лечения на 72,8% (с 74,6 до 1,8%), в группе 5-дневного лечения – на 86,7% (с 86,7 до 0%). Перед началом исследования в группе 3-дневного лечения не выделяли мокроту 25,4% пациентов, в то время как в группе 5-дневного лечения таких больных было только 13,3%. Спустя 48-72 ч от начала лечения количество больных, не выделяющих мокроту, в группе 3-дневного лечения по-прежнему превышало таковое в группе 5-дневного лечения: соответственно 16,4 и 0%. Однако через 7±1 сут от начала исследования количество больных, не выделяющих мокроту, в группе 3-дневного лечения было уже меньшим (36,8%), чем в группе 5-дневного лечения (56,2%). Ко времени завершения исследования ни в одной из групп практически не осталось пациентов, которые бы продолжали выделять мокроту.
За время лечения изменялась и качественная характеристика мокроты. Уже через 48-72 ч от начала терапии среди обследованных резко сократилась доля пациентов со слизисто-гнойной и гнойной мокротой, а через 7±1 сут их практически не осталось.
Различия в качественных характеристиках мокроты, выделяемой больными на протяжении исследования в группах 3- и 5-дневного лечения, являются, по-видимому, проявлением случайности. Другим возможным объяснением этих фактов могут быть различия в неантибактериальной терапии ВП, а также индивидуальные различия в трактовке этого симптома со стороны группы исследователей.
Количество больных с притуплением звука/тупостью при перкуссии, мелкопузырчатыми влажными хрипами или крепитацией при аускультации в процессе лечения в группах сравнения представлено на рисунке 4, 5, 6, динамика показателей крови (количество лейкоцитов и СОЭ) – в таблице 3. Статистически значимых различий в изученных показателях между группами 3- и 5-дневного лечения не было.
Средняя продолжительность лечения по поводу ВП (т. е. пребывания на больничном листе или справке) в группе 3-дневного лечения составила 9,0±2,2 сут, в группе 5-дневного лечения – 8,1±1,5 сут (различия статистически не значимы).
Все включенные в окончательный анализ пациенты соблюдали предписанный режим терапии. Побочные эффекты зарегистрированы у 2 человек (оба из группы 3-дневной терапии): у одного из них диарея развилась на 2-е сутки лечения, что потребовало отмены азитромицина, у второго диарея возникла после приема последней дозы антибиотика, поэтому коррекция АБТ не проводилась.
Эффективность лечения азитромицином при применении его в двух режимах (согласно заранее разработанным критериям) представлена в таблице 4. В группе 3-дневного лечения 55 (87,3%) человек выздоровели. У 5 (7,9%) больных, у которых, по данным контрольного рентгенологического исследования органов грудной клетки, явления инфильтрации легочной ткани через 12±2 сут от начала лечения исчезли, установлено улучшение; у 4 пациентов сохранялся кашель (в том числе у 1 больного – с выделением слизистой мокроты), еще у 1 пациента имели место отклонения в клиническом анализе крови (лейкоцитоз – >9,0х10⁹/л). У 1 (1,6%) больного имела место клиническая неудача: развитие НПЯ в виде диареи после приема последней дозы антибиотика. У 2 (3,2%) больных результаты АБТ невозможно оценить: в 1 случае произведена замена антибиотика на 2-й день лечения в связи с развитием диареи, во 2 – у 1 человека имели место отклонения в клиническом анализе крови (лейкоцитоз – >9,0х10⁹/л), а повторное рентгенологическое исследование органов грудной клетки не проводилось.

В группе 5-дневного лечения выздоровели 86 (95,6%) пациентов. Улучшение зарегистрировано у 4 (4,4%) человек, у которых, по данным контрольного рентгенологического исследования органов грудной клетки, явления инфильтрации легочной ткани через 12±2 сут от начала лечения исчезли: у 2 больных сохранялся кашель, еще у 2 пациентов выявлены отклонения в клиническом анализе крови (в обоих случаях лейкоцитоз – >9,0х10⁹/л).
Полученные данные свидетельствуют о сопоставимой клинической эффективности и переносимости 3- и 5-дневного режимов перорального лечения азитромицином больных с нетяжелой ВП без сопутствующих заболеваний и «модифицирующих» факторов. Средняя продолжительность лечения по поводу ВП (т. е. пребывания на больничном листе или на справке) в обеих группах также не различалась.
Анализ полученных данных позволяет сформулировать два вопроса, на которые еще предстоит получить ответы. Во-первых, НПЯ (диарея) были зарегистрированы только в группе 3-дневного лечения. Это может быть как следствием случайности, так и проявлением прокинетических свойств макролидов. Нельзя исключить, что большие разовые дозы азитромицина при 3-дневном режиме терапии (по 0,5 г ежедневно) оказывают более выраженное стимулирующее действие на мотилиновые рецепторы в тонком кишечнике и, следовательно, чаще вызывают диарею. Представляется целесообразным сопоставить переносимость 3- и 5-дневного режимов лечения азитромицином больных с нетяжелой ВП у значительно большего количества пациентов. Вне зависимости от того, какие именно результаты будут получены, они окажут непосредственное влияние на клиническую практику.
Во-вторых, большой интерес будут представлять данные о восприятии врачами и больными обоих режимов терапии. Насколько готовы врачи лечить пациентов с ВП антибиотиками в течение всего 3 или 5 дней? Насколько удовлетворены больные сроками и быстротой разрешения симптомов заболевания при использовании разных режимов терапии? Для ответа на второй вопрос предполагалось использовать специальный опросник. К сожалению, такой опросник (CAP-Symptom Questionnaire), адаптированный для русскоговорящих пациентов, оказался в распоряжении авторов в завершающей стадии исследования. Полученные данные носят предварительный характер и не представлены в данной публикации.

По итогам исследования были сделаны следующие выводы:
1. Уникальные фармакокинетические свойства азитромицина позволяют назначать его внутрь больным с нетяжелой ВП в течение 3 или 5 дней. Вне зависимости от продолжительности выбранного режима терапии, курсовая доза антибиотика составляет 1,5 г.
2. Установлена сопоставимая клиническая эффективность и переносимость 3- и 5-дневного режимов перорального лечения азитромицином больных с нетяжелой ВП без сопутствующих заболеваний и «модифицирующих» факторов.
3. Широкое внедрение в клиническую практику кратких курсов лечения больных с нетяжелой ВП азитромицином позволит повысить приверженность больных лечению, уменьшить риск возрастания антибиотикорезистентности и, вероятно, снизить стоимость лечения и риск возникновения НПЯ.
4. Целесообразно провести дополнительные исследования, посвященные сопоставлению переносимости 3- и 5-дневных режимов лечения азитромицином и оценке восприятия обоих режимов врачами и пациентами [16].
В настоящее время в Украине зарегистрирована специальная форма азитромицина в микросферах, предназначенная для лечения больных с нетяжелой ВП посредством однократного приема 2,0 г препарата внутрь. Клиническая эффективность подобных режимов терапии, по данным двух РКИ, составляет 89,7–92,6% и не уступает таковой 7-дневного курса лечения препаратами сравнения (левофлоксацин, кларитромицин) в стандартных дозах (93,7–94,7%) [19, 20]. Тем не менее, в действующем в нашей стране протоколе оказания помощи больным с ВП данная лекарственная форма азитромицина не упоминается [8].

Что такое «пациент-специфичная ротация антибиотиков»?
Предшествующая заболеванию ВП АБТ β-лактамами, макролидами и «респираторными» фторхинолонами (как минимум в последние 3 мес) может приводить к появлению резистентности к этим антибиотикам. Поэтому при последующем заболевании ВП следует применять антибиотик, отличный от использованного ранее, даже если тот был до настоящего времени эффективным. Эта концепция получила название «пациент-специфичной ротации антибиотиков». На первый (да и не только на первый) взгляд, она представляется вполне логичной. Тем не менее, до настоящего момента эта концепция не тестировалась в проспективных исследованиях. Если истинность положений этой гипотезы найдет подтверждение в клинических исследованиях, следует отказаться от поиска какого-либо одного антибиотика (или класса антибиотиков), который бы всегда превосходил другие при лечении ИДП. Напротив, оптимальной клинической практикой станет внедрение гетерогенности антибиотиков [21].

Когда начинать лечение ВП?
Оптимальное время введения первой дозы антибиотика после установления диагноза ВП остается неизвестным. В двух крупных ретроспективных исследованиях было продемонстрировано, что введение первой дозы антибиотика в первые 8 ч [22], а затем и в первые 4 ч после установления диагноза ВП [23] сопровождается снижением смертности. Требование о неотложном назначении антибиотиков больным с ВП, госпитализированным в отделения реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), содержится и в действующем в Украине протоколе оказания помощи больным с ВП [8].
С другой стороны, в проспективных исследованиях не удалось продемонстрировать улучшение показателей выживаемости пациентов с ВП, которым антибиотики назначались в первые 4-8 ч от момента установления диагноза [24, 25]. Раннее введение антибиотиков, по-видимому, не сокращает время до достижения клинической стабилизации состояния пациента [26], хотя и коррелирует с длительностью пребывания в стационаре [27, 28]. Более того, исходы у больных с ВП, получавших первые дозы антибиотиков в течение 2 ч после установления диагноза, были хуже, чем у пациентов, которым антибиотики вводились спустя 2 ч, но не позже 4 ч от момента установления диагноза ВП [22, 23].
Сам по себе критерий «время от момента установления диагноза ВП» не представляется бесспорным. На сроки обращения за медицинской помощью влияют многие обстоятельства: тяжесть начальных проявлений заболевания, эффективность самолечения антибиотиками и неантибактериальными препаратами, прежний опыт пациента и др. Если больной обратился за медицинской помощью, время установления диагноза ВП будет зависеть от загруженности врача (очередь перед кабинетом, количество вызовов) и доступности рентгенологического исследования (время суток, исправность техники и т. д.).
Имеются данные, что назначение антибиотиков больным с ВП до госпитализации ассоциируется со снижением летальности [23]. По-видимому, оптимальным местом введения первой дозы антибиотика (внутрь или парентерально) следует считать кабинет врача в поликлинике (или другое приспособленное помещение) сразу после установления диагноза ВП либо приемный покой стационара.

Как следует вводить антибиотики госпитализированным больным с ВП?
Традиционно госпитализация пациента рассматривается как показание к парентеральному введению антибиотиков. В протоколе по оказанию помощи госпитализированным больным с ВП антибиотики рекомендуется назначать парентерально. Только у пациентов с нетяжелой ВП, госпитализированных в терапевтические отделения, допускается назначение макролидов внутрь – при отсутствии нарушений всасывания в кишечнике. При этом β-лактамные антибиотики, которые назначаются данной категории пациентов в комбинации с макролидами, предлагается вводить парентерально [8].
В действительности продемонстрировать превосходство парентерального введения антибиотиков над пероральным у госпитализированных больных с нетяжелой ВП не удалось. В метаанализе семи сравнительных исследований у пациентов с обычным уровнем иммунитета назначение антибиотиков внутрь не сопровождалось ни снижением их клинической эффективности, ни увеличением показателя смертности больных [29].
Больным с тяжелой ВП антибиотики на начальном этапе назначаются внутривенно. При этом остается актуальным вопрос о возможности и оптимальных сроках перевода пациентов на прием антибиотиков внутрь. Достоинствами раннего перевода на пероральный прием являются снижение стоимости лечения и возможность ранней выписки из стационара для долечивания в амбулаторных условиях. К предполагаемым недостаткам следует отнести возрастание риска клинических неудач, повторных госпитализаций и смертности, а также увеличение нагрузки на членов семьи и медперсонал, оказывающих помощь больному в амбулаторных условиях.
Существует два подхода к определению сроков перевода больных с парентерального введения антибиотиков на прием их внутрь. Первый из них заключается в достижении стабилизации клинического состояния пациента, второй – в волевой замене по истечении определенного срока парентеральной АБТ (обычно 2 сут и более) вне зависимости от достигнутого эффекта [30].

В нашей стране критериями перевода больных на пероральный прием антибиотиков признаны следующие:
• нормальная температура тела во время двух последних измерений с интервалом 8 ч;
• уменьшение выраженности одышки;
• отсутствие нарушения сознания;
• положительная динамика других симптомов заболевания;
• отсутствие нарушений всасывания в пищеварительном тракте;
• согласие (настроенность) больного на прием препаратов внутрь [8].

По мнению экспертов IDSA/ATS, критериями стабилизации клинического состояния пациента являются:
• температура тела 37,8 ^оС и ниже;
• частота сердечных сокращений 100 в 1 мин и меньше;
• частота дыхательных движений 24 в 1 мин и меньше;
• САД – ≥90 мм рт. ст.;
• насыщение артериальной крови кислородом (SaO₂)≥90% или напряжение кислорода в артериальной крови (PaO₂)>60 мм рт. ст. при дыхании комнатным воздухом;
• способность принимать препараты внутрь;
• отсутствие нарушения сознания [31].

При этом два последних критерия имеют значение для решения вопроса о выписке больного или перевода его на прием антибиотиков внутрь, но не являются необходимыми для суждения об отсутствии эффекта от АБТ [31].
Второй подход к определению сроков перевода больного на пероральную АБТ тестировался в нескольких исследованиях. Так, в недавно опубликованной работе изучалась возможность раннего перевода больных с тяжелой ВП с внутривенного введения антибиотиков на прием их внутрь [32]. В окончательный анализ вошли 265 госпитализированных больных старше 18 лет с тяжелой ВП, которые были рандомизированы в две группы.
Пациенты 1-й группы в течение 3 дней получали антибиотики внутривенно (амоксициллин ± клавулановая кислота ± макролид либо цефалоспорин II-III поколения ± макролид), затем переводились на прием антибиотиков внутрь до завершения 10-дневного курса лечения. Критерием перевода больных на пероральный прием антибиотиков было достижение клинической стабильности: снижение частоты дыхательных движений меньше 25 в 1 мин, SaO₂>90% или PaO₂>55 мм рт. ст., стабильная гемодинамика, снижение температуры тела больше чем на 1 ^oC в случае лихорадки, отсутствие нарушения сознания, способность принимать лекарства внутрь [33].
Больным 2-й группы назначались те же антибиотики внутривенно 7-дневным курсом (с возможностью продолжения АБТ по усмотрению лечащего врача).
Длительность наблюдения за больными составила 28 дней от момента включения в РКИ. Под клинической неэффективностью понимали смерть пациента, пребывание в стационаре в день завершения исследования либо клиническое ухудшение (повышение температуры тела после первоначального улучшения, потребность в искусственной вентиляции легких (ИВЛ), возврат к внутривенному введению антибиотиков, повторная госпитализация в связи с реинфекцией легких). Частота клинических неудач и общая продолжительность АБТ в группах сравнения не различались. Авторы установили, что 81% больных с тяжелой ВП можно переводить на пероральный прием антибиотиков спустя 3 сут внутривенной АБТ. Это сопровождается сокращением длительности пребывания в стационаре примерно на 2 сут (с 11,5±4,9 до 9,6±5,0 сут).
Таким образом, эффективность и безопасность раннего перевода большинства больных с тяжелой ВП с внутривенного на пероральный прием антибиотиков подтверждены в ходе проспективного РКИ. С другой стороны, если 81% больных с тяжелой ВП может быть с успехом переведен на прием антибиотиков внутрь спустя 3 сут парентеральной АБТ, значит, кого-то можно переводить через 2 или даже 1 сут такой терапии, а кого-то – спустя 4 сут и более. Охарактеризовать больных этих групп предстоит в последующих исследованиях.

Превосходит ли комбинированная АБТ β-лактамом и макролидом или монотерапия респираторным фторхинолоном монотерапию β-лактамом по клинической и микробиологической эффективности при лечении госпитализированных больных с ВП?
До середины 90-х гг. прошлого века стандартом лечения госпитализированных больных с ВП была монотерапия β-лактамами. Однако в последние годы ситуация изменилась. Терапией выбора у таких пациентов стала комбинация β-лактама и макролида либо монотерапия респираторным фторхинолоном [8, 31]. Произошедшие изменения существенно повышают стоимость лечения. Имеются ли убедительные доказательства превосходства «новых» подходов к терапии?
В общем виде идея комбинированной терапии заключается в сочетании двух и более медикаментов с дополняющим друг друга механизмом действия для усиления желаемого терапевтического эффекта без увеличения количества побочных эффектов. Существует ряд концептуальных отличий комбинированной терапии при инфекционных болезнях от других заболеваний. В частности, при инфекциях побочные эффекты АБТ вызывают меньшую тревогу, нежели утрата эффективности антибиотиков в связи с появлением лекарственноустойчивых штаммов возбудителей. Частота спонтанных мутаций бактерий в присутствии антибиотиков, приводящих к антибиотикорезистентности, составляет 10^-9 (т. е. в титре, который может расти в 1 мл культуры). При сочетании двух различных антибиотиков частота спонтанных мутаций бактерий составляет уже 10^-18 (т. е. 1 резистентный микроорганизм появится в 1 млн литров культуры), при сочетании трех антибиотиков – 10^-27 [34]. Внедрение стратегии лечения госпитализированных больных с ВП двумя и более антибиотиками стало, прежде всего, ответом на стремительное распространение резистентности среди возбудителей болезни. Однако частота спонтанных мутаций находится под генетическим контролем, и у некоторых бактерий она стремительно возросла как компонент стратегии выживания [34].
Другим аргументом в пользу комбинированной АБТ является тот факт, что при использовании комбинаций антибиотиков расширяется перечень микроорганизмов, в отношении которых активны выбранные препараты. Это имеет большое значение, поскольку только в единичных случаях удается предсказать, какой именно возбудитель (или возбудители) вызвал(и) заболевание у пациента при первом его обращении за медицинской помощью. Соответственно, лечение в подавляющем большинстве случаев назначается эмпирически. Однако насколько убедительны клинические доказательства превосходства данной стратегии над монотерапией β-лактамами?
1. Значение резистентности
Только во второй половине 90-х гг. XX в. в ответ на стремительный рост резистентности S. pneumoniae – ключевого возбудителя ВП – в международных и национальных рекомендациях предпочтение стали отдавать комбинированной АБТ.
Первые сообщения о выделении S. pneumoniae, устойчивой к пенициллину и другим антибиотикам (DRSP), появились в 1967 г. [35]. В эру тотальной чувствительности пневмококков к пенициллину (1952-1962 гг.) смертность при пневмококковой пневмонии с бактериемией составляла 13% [36]. Такой же она оставалась и более 30 лет спустя: исследование, проведенное в 1995-1997 гг., показало, что смертность при внебольничной инвазивной пневмококковой пневмонии среди госпитализированных больных составила 12%. Однако доля больных с DRSP в изученной популяции достигала 18% [37]. Более того, в многочисленных исследованиях, проведенных в 80-е – второй половине 90-х гг. прошлого века в Европе, Азии, Африке, Северной Америке, не было выявлено различий в смертности у больных с инвазивной пневмококковой пневмонией, вызванной чувствительными и нечувствительными к пенициллину штаммами (табл. 5) [37-44]. В единственном субисследовании, в котором удалось продемонстрировать различия в показателях смертности больных с пневмониями, вызванными чувствительными и высокоустойчивыми к пенициллину штаммами пневмококков, большинство пациентов из второй подгруппы были инфицированы вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) [41].

Вероятными причинами преодоления в клинических условиях резистентности in vitro могут быть:
• изменение физиологического состояния микроорганизмов при инфекциях и повышение их чувствительности к антибиотикам;
• потенцирование фармакологической активности антибиотика в процессе метаболизма в организме пациента (в ряде случаев);
• противовоспалительные эффекты антибиотиков;
• неадекватность лабораторных критериев чувствительности [45].

Авторы некоторых из упомянутых работ все же выявили определенное клиническое значение резистентности. Так, у больных с пневмококковой пневмонией и МПК пенициллина, равной или превышающей 4 мг/л, риск смертности после 4-го дня госпитализации был в 7 раз выше, чем у пациентов, инфицированных пневмококками, чувствительными к пенициллину [44]. Частота гнойных осложнений (эмпиема плевры, абсцесс легкого, остеомиелит) у больных с инвазивной пневмококковой пневмонией была выше при инфицировании DRSP [43], а у пациентов с инвазивной пневмококковой инфекцией возрастала длительность госпитализации [40]. По мнению же других авторов, статистически значимая связь между инфицированием DRSP и длительностью госпитализации, тяжестью пневмонии и наличием осложнений отсутствует [44].
2. Прямые сравнения монотерапии и комбинированной АБТ
Поиску ответа на этот вопрос был посвящен недавний обзор рецензированных статей с результатами исследований у госпитализированных больных с ВП [32]. За период с января 1997 г. до апреля 2003 г. в различных поисковых системах было найдено 135 подобных работ. Авторы попытались выяснить, ассоциируется ли лечение госпитализированных больных с ВП комбинацией β-лактама и макролида или одними только «респираторными» фторхинолонами с уменьшением смертности или длительности пребывания в стационаре по сравнению с монотерапией β-лактамами. После исключения исследований, проведенных у детей, больных с иммунодефицитами, пациентов с нозокомиальными пневмониями, амбулаторных пациентов, а также работ с микробиологическими критериями включения больных, в окончательный анализ вошли восемь исследований. Основные результаты следующие: в шести из них было продемонстрировано снижение смертности от всех причин при использовании комбинации β-лактама с макролидом или монотерапии «респираторными» фторхинолонами («новые» подходы к терапии) по сравнению с монотерапией β-лактамами («старые» подходы); еще в одном различия между группами отсутствовали. Сокращение длительности пребывания в стационаре выявлено в двух исследованиях, отсутствовало еще в двух, а в остальных четырех этот показатель не анализировался. Авторы работы отметили, что в обсуждаемых исследованиях не анализировались: 1) роль атипичных бактерий в этиологии ВП; 2) чувствительность возбудителей к антибиотикам (за исключением 2 работ); 3) возможные негативные эффекты увеличения потребления макролидов и «респираторных» фторхинолонов, в частности повышение стоимости лечения, риска побочных эффектов, возрастание резистентности.
В то же время, семь из восьми проанализированных исследований по дизайну были ретроспективными когортными; в единственном проспективном для установления определенного диагноза ВП не требовалось обязательного выявления инфильтрата рентгенологически. В двух исследованиях для идентификации больных с возможной ВП использовались базы данных страховых компаний, что снижает их доказательную ценность.
Подводя итог обсуждению, авторы обзора отметили наличие аргументов в пользу лечения госпитализированных больных с ВП комбинацией β-лактама с макролидом или монотерапией «респираторными» фторхинолонами, однако в связи с нерандомизированным дизайном всех исследований, на которых базируется этот вывод, они классифицировали уровень доказательств как III по D.L. Sackett [46].
Остаются неясными и конкретные механизмы, за счет которых реализуется (пока еще предполагаемое) преимущество «новых» подходов к терапии. Одним из них может быть наличие у макролидов и «респираторных» фторхинолонов, но не у β-лактамов, активности в отношении атипичных патогенов. Однако в метаанализе лечения нетяжелых ВП не было выявлено различий в эффективности между β-лактамами и антибиотиками, активными в отношении внутриклеточных возбудителей (фторхинолоны, макролиды, кетолиды) [47]. Более того, в некоторых исследованиях, анализируемых в обзоре [48], смертность при лечении комбинацией β-лактамов (ингибиторозащищенные пенициллины) и макролидов была выше, чем при терапии одними только β-лактамами (а именно цефалоспоринами III поколения).
Другое возможное объяснение преимуществ «новых» подходов к терапии – преодоление резистентности к β-лактамам – также представляется малоубедительным. В частности, резистентность S. pneumoniae к макролидам часто ассоциируется с резистентностью к пенициллину и нередко превышает ее. Предполагаемый синергизм между β-лактамами и макролидами никогда не демонстрировался в клинических исследованиях, а в экспериментальных имел место даже антагонизм [32, 49]. Столь же умозрительными являются и объяснения превосходства «новых» подходов к терапии наличием у макролидов противовоспалительных свойств. В таком случае остается, например, неясным, за счет чего достигают своего превосходства «респираторные» фторхинолоны, у которых подобные противовоспалительные свойства до сих пор не были описаны.
Наконец, вызывает, по меньшей мере, недоумение отсутствие прямых проспективных сравнений эффективности комбинированной терапии госпитализированных больных с ВП β-лактамами и макролидами и монотерапии β-лактамами. Таких исследований не нашли авторы метаанализа [50], не известны они и авторам настоящей работы.
Завершая обсуждение проблемы лечения госпитализированных больных с ВП, следует отметить, что накопленные до настоящего времени доказательства превосходства при использовании комбинации β-лактама с макролидом по сравнению с монотерапией β-лактама (1) получены почти исключительно в ретроспективных исследованиях с неэкспериментальным дизайном; (2) более того, получены далеко не во всех исследованиях; (3) нуждаются в проверке и подтверждении в ходе проспективных РКИ. На данный момент представления о преимуществах указанной терапии базируются в большей степени на теоретических основаниях и интуитивных ожиданиях.
Тем не менее, использование комбинаций антибиотиков в лечении тяжелых больных, особенно при наличии факторов риска инфицирования «проблемными», в том числе множественноустойчивыми возбудителями – пусть и непродолжительное время, представляется логически и психологически обоснованным. Коррекцию АБТ следует проводить после достижения клинического эффекта и получения результатов микробиологических исследований. Возможными вариантами оптимизации АБТ могут быть (1) «нисходящая» терапия (де-эскалация), включая переход на монотерапию антибиотиком, активным в отношении выделенного возбудителя/выделенных возбудителей, и (2) ступенчатая терапия.

Заключение
1. В амбулаторных условиях лечение больных с ВП антибиотиками должно продолжаться в течение 3-5 дней после нормализации температуры тела, в среднем – 7-10 дней. Единственным исключением является азитромицин, для которого доказана эффективность коротких (3-5 дней) курсов АБТ.
2. Предшествующая заболеванию ВП АБТ β-лактамами, макролидами и «респираторными» фторхинолонами (как минимум в последние 3 мес) может приводить к появлению резистентности к этим антибиотикам. Поэтому при последующем заболевании ВП следует применять антибиотик, отличный от использовавшегося ранее, даже если тот оказывался до настоящего времени эффективным.
3. Оптимальным местом введения первой дозы антибиотика (внутрь или парентерально) следует считать кабинет врача в поликлинике либо приемный покой стационара (или другое приспособленное помещение) – сразу после установления диагноза ВП.
4. У госпитализированных больных с нетяжелой ВП с обычным уровнем иммунитета назначение антибиотиков внутрь, по сравнению с парентеральным способом введения, не сопровождается ни снижением их клинической эффективности, ни увеличением смертности больных.
5. Госпитализированных больных с ВП, которым первоначально назначили антибиотики парентерально, следует переводить на прием их внутрь либо после достижения стабилизации клинического состояния, либо спустя определенный срок парентеральной АБТ (обычно 2 и более суток), независимо от достигнутого эффекта.
6. Превосходство комбинированной терапии госпитализированных больных с нетяжелой ВП β-лактамом и макролидом либо монотерапии «респираторным» фторхинолоном над монотерапией β-лактамом убедительно не доказано. В настоящее время представления о преимуществах указанной терапии базируются в большей степени на теоретических основаниях и интуитивных ожиданиях.
7. Использование комбинаций антибиотиков в лечении тяжелых больных, особенно при наличии факторов риска инфицирования «проблемными», в том числе множественноустойчивыми возбудителями – пусть и непродолжительное время, представляется логически и психологически обоснованным. Коррекция АБТ проводится после достижения клинического эффекта и получения результатов микробиологических исследований. Возможными вариантами оптимизации АБТ могут быть: 1) «нисходящая» терапия (де-эскалация), включая переход на монотерапию антибиотиком, активным в отношении выделенного возбудителя/выделенных возбудителей; 2) ступенчатая терапия.

Список литературы находится в редакции