Хронический вирусный гепатит С у детей 

На земном шаре вирусом гепатита С инфицировано более полумиллиарда человек. В России количество таких лиц приближается к 5 миллионам. Распространенность вирусного гепатита С (ВГС) варьирует от 0,6% в Канаде, 1,5% в Японии и США до 8-12% в странах Африки. Распространенность ВГС среди детей относительно невысокая: в США – 0,2-0,4%, России – 0,3-0,7% [3].
В структуре хронических вирусных гепатитов 29,2% составляет хронический гепатит В (ХГВ), 33,3% – хронический гепатит С (ХГС), 16,7% – ХГВ+С, 4,1% – ХГВ+D, 16,7% – гепатит невыясненной этиологии [2].
К сожалению, в Украине этот показатель установить невозможно ввиду отсутствия официальной регистрации этиологической структуры хронических вирусных гепатитов у детей и взрослых.

Основные пути инфицирования детей ВГС [5]:
• переливание инфицированной крови и ее препаратов;
• проведение гемодиализа; 
• инъекционный;
• трансплацентарный;
• половой.

В большинстве случаев риск инфицирования ВГС при переливании крови возрастает с увеличением количества единиц получаемой крови и ее препаратов. В России инфицированность ВГС детей с онкогематологическими заболеваниями составляет 35-45%. Нередко у таких детей имеет место сочетанное инфицирование вирусами гепатита В и С [7].
В США и странах Западной Европы в начале 90-х гг. ХХ в. в результате обязательного тестирования всех переливаемых доз крови с применением тестов ІІ и ІІІ поколения, использования рекомбинантных, термически инактивированных факторов свертывания крови, использования физико-химических процессов инактивации вируса при производстве иммуноглобулина удалось полностью искоренить случаи посттрансфузионного ВГС. В большинстве экономически развитых стран мира основными путями передачи ВГС у детей и подростков являются инъекционный и трансплацентарный [5].
Количество беременных, являющихся серопозитивными по отношению к ВГС, по данным разных авторов, колеблется от 0,6 до 95,4%. Среди беременных с инъекционным способом употребления наркотиков инфицированность ВГС достигает 95% [9, 26]. В Украине инфицированность беременных ВГС составляет 4,2% [6]. При естественных родах и кесаревом сечении уровень трансмиссии ВГС от матери к ребенку составляет 4,3 и 3% соответственно. Риск передачи ВГС от ВИЧ-инфицированной матери возрастает до 60% [26, 28]. Вид вскармливания ребенка не влияет на частоту выявления антител к HCV у детей, рожденных от РНК-HCV позитивных матерей [9].
Определенное количество подростков инфицируется ВГС во время внутривенного и интраназального введения наркотиков.
В США инфицированность ВГС среди подростков, отбывающих наказание в заведениях пенетрационной системы, составляет 2% [21]. Беспорядочная половая жизнь повышает вероятность заражения ВГС. Постоянные партнеры заражаются ВГС половым путем редко. Некоторые специалисты считают, что риск передачи ВГС при половом контакте настолько мал, что использование презервативов при этом не обязательно [13, 25, 26].
Риск заражения ВГС членов семьи, в которой проживает больной ХГС, чрезвычайно низкий. В Германии этот риск не отличается от такового в общей популяции [5].
При естественном течении ХГС у взрослых, по данным большинства авторов, имеет место низкий спонтанный клиренс РНК HCV. При этом количество исходов в цирроз печени составляет 15-58%, в гепатокарциному – 0,7-1,3% случаев при сроке наблюдения от 8 до 14 лет [4, 10]. У взрослых с ВГС переход острой фазы заболевания в хроническую происходит в 70-90% случаев [10].
На сегодня считается, что естественное течение ХГС у большинства детей более легкое и более длительное по сравнению со взрослыми. Инфицирование детей в результате переливания крови или парентеральных вмешательств в 20-45% случаев устраняется спонтанно. Частота перехода острого гепатита С (ОГС) в хронический у детей не превышает 30%. Однако, по данным других исследователей, гистологические изменения печени у детей возникают с той же частотой, что и у взрослых [15]. Вероятность развития цирроза печени у детей с ХГС в период от 3 до 10 лет после инфицирования, по данным разных авторов, колеблется от 0 до 10% [10, 11, 13, 19].
При перинатальном инфицировании ВГС у детей высока вероятность спонтанного излечения на первом году жизни [12]. Однако у детей, у которых виремия сохраняется в течение нескольких лет, при проведении биопсии печени выявляется хронический гепатит. У некоторых детей, инфицированных вертикальным путем, заболевание может приобретать агрессивное течение с исходом в декомпенсированный цирроз печени [14, 25].

ХГС у детей характеризуется субклиническим течением, которое проявляется преимущественно астеновегетативными расстройствами, незначительным увеличением печени при нормальном или незначительном повышении уровня трансаминаз крови [1].

Учитывая более легкое и благоприятное течение ХГС у детей, в большинстве случаев целью лечения должна быть не только элиминация возбудителя из организма ребенка, но и профилактика развития цирроза печени и гепатокарциномы в будущем (табл. 1, 2). В ряде исследований было показано, что проведение противовирусной терапии (ПВТ) ХГС существенно влияет на прогрессирование воспаления и фиброза печени. У детей c ХГС, получавших терапию интерфероном, индекс гистологической активности Кноделя через 3-5 лет после лечения снизился более чем на 2 балла, у детей, не получавших специфической терапии, этот показатель составил 0,75 балла. Гистологический индекс Десмета уменьшился на 0,4 и 0,22 балла соответственно. Улучшение гистологических показателей печени отмечалось и у детей, у которых, несмотря на проводимое лечение α-интерфероном (ИФН-α), продолжала выявляться в крови РНК HCV. Через 5 лет после установления диагноза ХГС тяжелый фиброз печени был выявлен у 18,8% детей, получавших ИФН-α, и у 52,9% детей контрольной группы [4]. В публикациях В.С. Березенко (2007) описано антифибротическое действие рекомбинантного ИФН-α при ХГС у детей. При изучении индивидуальных показателей профиброгенного трансформирующего фактора роста (TGF-β₁) автором было установлено, что через 12 мес ИФН-терапии у 60% детей уровень этого показателя снижается на 30-40% [1].
Большинство исследователей считает, что при ОГС показана ИФН-терапия. Целью ПВТ при этом является предупреждение возможного развития хронической формы заболевания. Для лечения ОГС наиболее эффективными являются рекомбинантные формы ИФН-α. Доза ИФН при этом составляет 3-6 млн МЕ/м² 3 раза в неделю. Лечение ИФН проводится в течение 24 нед, независимо от генотипа вируса. При такой схеме лечения риск развития хронического ВГС снижается на 83-100%. Следует отметить, что изучение эффективности ИФН в острой фазе ВГС проведено лишь у взрослых [18, 27].
В США FDA рекомендует для лечения ХГС у детей в возрасте от 3 до 17 лет ИФН-α-2b в комбинации с рибавирином.

Детям до 3 лет лечение ХГС противопоказано. Основанием для этого утверждения послужили результаты исследования, показавшие сопоставимую переносимость и эффективность ИФН и его комбинации с рибавирином [12]. 

У детей стандартная комбинированная терапия ХГС приводит к излечению чаще, чем у взрослых, и к тому же сопровождается меньшим количеством побочных эффектов [17]. 

ИФН при ХГС у детей рекомендуется принимать в дозе 3 млн МЕ 3 раза в неделю в комбинации с рибавирином в течение 24-48 нед, в зависимости от генотипа вируса.
Доза рибавирина зависит от массы тела ребенка:
• 25-36 кг – 200 мг 2 раза в день;
• 37-49 кг – 200 мг утром и 400 мг вечером;
• 50-61 кг – 400 мг 2 раза в день;
• свыше 61 кг – «взрослая» доза – 800-1200 мг в день [22].

Обязательные обследования, которые рекомендуется провести перед началом ПВТ у детей с ХГС (так же как и у взрослых):
1. Медицинский анамнез.
2. Психиатрический анамнез.
3. Обследование на наличие депрессии, приема алкоголя или наркотиков.
4. Определение биохимических маркеров повреждения печени и оценка ее функции (определение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), билирубина, альбумина, протромбинового индекса, щелочной фосфатазы).
5. Определение количества тромбоцитов, лейкоцитов, гемоглобина, гематокрита.
6. Определение функции щитовидной железы (уровень тиреотропного гормона (ТТГ), свободного тироксина (Т₄).
7. Определение уровня креатинина, глюкозы крови.
8. Тест на беременность (у детей – в случае информации о начале половой жизни, у женщин детородного возраста).
9. Определение ВИЧ-инфекции (для детей по показаниям).
10. HBsАg, анти-HВс, анти-НАV-суммарные.
11. Количественное определение РНК HCV.
12. Генотипирование ВГС.
13. Предшествующая ПВТ и ее эффективность.
14. ЭКГ.
Желательные исследования:
1. Биопсия печени для определения степени тяжести поражения органа (особенно при генотипе 1).
2. Исследование глазного дна у пациентов с сахарным диабетом и артериальной гипертензией.
3. Определение антинуклеарных антител (ANA), антител к микросомальному антигену печени и почек (LKM-1), антител к растворимому антигену печени (SLA), антител к гладким мышцам (SMA), содержания железа сыворотки крови [12].
Лечение должно начинаться только при адекватных показателях лабораторных, инструментальных тестов и удовлетворительном состоянии пациента (см. табл. 1, 2).

Противопоказания к назначению ПВТ у детей с ХГС
Абсолютные
1. Наличие признаков декомпенсированного цирроза печени.
2. Клинически значимые сопутствующие заболевания (злокачественные опухоли, тяжелые обструктивные заболевания легких, декомпенсированные заболевания сердца).
3. Неконтролируемые аутоиммунные заболевания.
4. Наличие нервно-психических заболеваний, судорог, травм черепа в настоящее время или в анамнезе, депрессий с риском суицида.
5. Выраженные лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия (до лечения уровень гемоглобина должен быть выше 120 г/л для мужчин и 110 г/л для женщин, абсолютное количество нейтрофилов – 1,5х10⁹/л, лейкоцитов – 2,0х10⁹/л, тромбоцитов – 70х10⁹/л, клиренс креатинина – 50 мл/мин).
6. Беременность.
7. Возраст ребенка до 3 лет.
8. Отказ родителей от лечения, невозможность проводить необходимые обследования.
9. Невозможность организации надлежащего или самостоятельного введения препарата.
10. Употребление наркотиков или алкоголя на момент назначения ПВТ.
Относительные
1. Наличие у больного аутоиммунных заболеваний.
2. Наличие в анамнезе тяжелых аллергических реакций.
3. Наличие сердечной, почечной или легочной недостаточности.
4. Тяжелые формы сахарного диабета.
5. Заболевания щитовидной железы [8, 12].
Предикторами эффективности ИФН-терапии ХГС являются:
• не 1 генотип вируса;
• сравнительно малая (до 3 лет) длительность инфекции;
• высокая активность АЛТ перед началом лечения (в 1,5-2 раза выше нормы);
• низкая вирусная нагрузка (количество копий РНК HCV – менее 2 млн/мл или 800 тыс. МЕ/мл);
• горизонтальный путь передачи;
• отсутствие цирроза печени, избыточной массы тела, иммуносупрессии;
• низкое содержание железа в ткани печени (менее 650 мкг/г) и нормальные показатели сывороточного железа (17-22 мкмоль/л) [8, 12].

Критерии эффективности лечения ХГС
1. Быстрый вирусологический ответ: РНК HCV ниже 50 МЕ/мл через 4 нед лечения.
2. Ранний вирусологический ответ: снижение уровня РНК HCV на 2 Lg (в 100 раз) от исходного через 12 нед лечения.
3. Отсутствие РНК HCV в конце терапии.
4. Устойчивый вирусологический ответ: отсутствие РНК HCV через 24 нед после лечения [12].
У детей, как и у взрослых, частота устойчивого вирусологического ответа зависит от генотипа вируса гепатита С. Так, при комбинированной терапии ХГС у детей устойчивый вирусологический ответ был получен при 1 генотипе в 38% случаев, при 2, 3 генотипах – в 82% случаев [16].

У 30% больных ХГС отмечают устойчивые нормальные показатели АЛТ. Однако у 20% таких пациентов при проведении биопсии выявляется тяжелый фиброз или цирроз печени. В связи с этим, пациентам с 1 генотипом вируса для определения необходимости ПВТ и состояния печеночной ткани желательно провести пункционную биопсию печени. У пациентов с более выраженным фиброзом, чем портальный, лечение должно проводиться независимо от уровня АЛТ. У больных с 2 и 3 генотипом вируса при любых показателях АЛТ комбинированная терапия способствует достижению высокого процента устойчивого вирусологического ответа. Поэтому у данной категории пациентов проведение биопсии печени не обязательно [12].

Крупных исследований по применению пегинтерферонов у детей и подростков до 18 лет не проводилось. На сегодня опубликованы результаты единичных исследований с включением сравнительно небольшого количества пациентов. При исследовании фармакокинетики пегинтерферона α-2b у 14 детей с ХГС в возрасте от 2 до 8 лет установлено, что эффективность лечения у них выше, чем у взрослых [23].
Имеются сообщения об успешном применении пегинтерферона α-2b в комбинации с рибавирином при ХГС у детей. A. Mania и соавт. (2006) установили выраженное антифибротическое действие комбинированной терапии ХГС у 10 детей в возрасте от 8 до 18 лет [20]. В публикациях P. Jara и соавт. (2008) изложены результаты изучения эффективности и безопасности комбинированного лечения пегинтерфероном α-2b и рибавирином 30 детей с ХГС в возрасте от 3 до 16 лет. Устойчивый вирусологический ответ авторы зафиксировали у 50% детей. Его частота зависит от генотипа вируса С: 100% – при генотипе 3 и 44,4% – при генотипе 1. Тяжелых побочных эффектов, требующих отмены терапии, отмечено не было [19].
Все вышеизложенные данные являются предварительными. Вопрос применения пегинтерферонов при ХГС у детей требует дальнейшего изучения.

Список литературы находится в редакции