Поражение поджелудочной железы при описторхозе
Возбудитель описторхоза был открыт профессором Томского университета К.Н. Виноградовым в 1891 г.: при вскрытии трупа жителя Томского округа он обнаружил в печени ранее не известную трематоду, а в желчи – яйца паразита. К.Н. Виноградов назвал гельминт сибирской двуусткой – Distomum sibiricum [3]. Описторхоз было предложено называть «болезнью Виноградова», однако этот термин не получил широкого распространения [24]. Позже была установлена идентичность Distomum sibiricum и Opisthorchis felineus – трематоды, описанной S.G. Rivolta в 1884 г. [24].
Opisthorchis felineus – мелкий плоский червь ланцетовидной формы длиной 4,0-13,0 мм и шириной 1,0-3,5 мм. Размеры гельминта, обитающего в организме человека, больше, чем паразитирующего у животных. Каждый паразит выделяет в сутки 900-1 000 яиц. Возбудитель описторхоза – истинный гермафродит [17, 24].
Эпидемиология
Самым крупным в мире эндемическим очагом описторхоза считают Обь-Иртышский бассейн. Так, в бассейне Среднего Приобья частота описторхоза составляет 51,0-82,0%, а в некоторых районах – даже более 95,0%. Через год после приезда из неэндемических районов в эндемический очаг описторхозом заражается 11,5-17,9% лиц, через 1,5 года – 42,0%, через 5 лет – 46,7%, далее частота инвазии возрастает до 73,7% [17, 24].
Однако не только Обь-Иртышский бассейн, который включает 10 краев и областей России и Казахстана, является эндемическим по описторхозу. Данное заболевание распространено также в бассейнах Днепра и его притоков, Немана, Волго-Камском. Описторхозом болеют жители Украины, Центральной России, Пермской области, Татарстана, Австрии, Венгрии, Германии, Голландии, Италии, Польши, Румынии, Швеции [17].
В настоящее время в Украине описторхозу уделяется недостаточное внимание, хотя показатели его распространенности очень высоки в Сумской области (более 70,0%), в том числе в Кролевецком районе (около 90,0%), и приближаются к таковым в Обь-Иртышском бассейне [23, 24].
Патогенез
В организм дефинитивного хозяина, человека и животных, метацеркарии описторхиса попадают c необезвреженной и инвазированной метацеркариями рыбой. В желудке происходит переваривание только наружной соединительнотканной капсулы метацеркариев. Их внутренняя тонкая оболочка не изменяется после пребывания в желудочном содержимом даже в течение нескольких часов, а под воздействием дуоденального содержимого они освобождаются от внутренней оболочки, причем этот процесс осуществляется путем разрыва оболочки самой личинкой, находящейся внутри. Интересно отметить, что метацеркарии, лишенные оболочек, в желудочном содержимом быстро погибают, тогда как в дуоденальном содержимом они длительное время остаются жизнеспособными. Освобожденные метацеркарии из верхних отделов пищеварительного тракта попадают в желчные пути и через 3–5 ч достигают желчного пузыря и печени. Положительный хемотаксис к желчи помогает им отыскать отверстие желчного протока. Проникновение метацеркариев описторхиса в поджелудочную железу (ПЖ) происходит по вирсунговому протоку. Условия для проникновения метацеркариев в ПЖ, а также для существования их в данном органе менее благоприятны, чем в гепатобилиарной системе. Этим, вероятно, объясняется тот факт, что паразиты реже и в меньшем количестве обнаруживаются в ПЖ, чем в печени и желчном пузыре [24].
Значительно более редкое, по сравнению с печенью, паразитирование описторхиса в ПЖ обусловлено тем, что, во-первых, панкреатический сок является менее подходящей средой для обитания гельминта, а во-вторых – в протоках ПЖ гидростатическое давление выше, чем в желчных путях. Последнее обстоятельство затрудняет проникновение в систему протоков ПЖ личинок паразитов [24].
Скопление в протоках печени и ПЖ паразитов, продуктов их метаболизма, слизи, слущенного эпителия создает механическое препятствие для прохождения желчи и секрета ПЖ, являясь причиной застоя [11] (рис. 1, 2).
Нередко при хроническом описторхозе развиваются стриктуры терминального отдела холедоха, имеющие, как правило, протяженный характер. Стриктуры холедоха и стеноз большого дуоденального сосочка приводят к желчной гипертензии и нарушению оттока панкреатического секрета. При этом ведущими звеньями являются нарушение проходимости главного панкреатического протока, который закупоривается телами описторхисов и их детритом, и развитие внутрипротоковой гипертензии, что является причиной образования ретенционных кист ПЖ [11].
Механическое повреждающее воздействие гельминтов в наибольшей степени проявляется в хронической фазе заболевания. Паразиты своими брюшными присосками захватывают участки эпителия протоков ПЖ, оставляя поврежденную поверхность [11] (рис. 3).
Однако хронический описторхоз в настоящее время считают не заболеванием, при котором имеет место изолированное или сочетанное поражение ПЖ, печени, желчных путей, а системной патологией, вызванной трематодой Opisthorchis felineus. Этот паразит оказывает аллергическое, механическое, нейрогенное воздействие с возможным присоединением вторичной инфекции в органах его постоянного обитания, расположенных на путях его миграции, а также в интактных органах и системах [17] (рис. 4). Действительно, по данным А.И. Пальцева [17], вегетососудистая дистония наблюдается у 78,0% пациентов, при этом особенности ее развития зависят от интенсивности и, особенно, длительности инвазии. Так, при длительности последней до 3 лет нормотонус вегетативной нервной системы определяется у 32,0% больных, симпатической – у 49,0% и парасимпатической – у 19,0%. Спустя 5-7 лет после инвазии нормальный тонус вегетативной нервной системы наблюдается только у 17,0% больных. У 3,0-5,0% пациентов отмечаются вагоинсулярные, а у 7,0-9,0% – симпатоадреналовые кризы [17].
В основе аллергических реакций лежат повреждения, вызываемые иммунной реакцией на экзогенные аллергены, привнесенные гельминтом, его сомой и продуктами жизнедеятельности. Клинически кожный зуд наблюдается у 39,0% больных, крапивница – у 21,0%, отек Квинке – у 2,3%, артралгии – у 18,7%, умеренная эозинофилия – у 45,0%, пищевая аллергия – у 17,0% пациентов [17].
Реакции гиперчувствительности имеют значение и в патогенезе хронического панкреатита (ХП) при описторхозе. У больных выявляют сенсибилизированные лимфоциты и антитела к присутствующим в организме гельминтам, а также клеточные и гуморальные аутоиммунные реакции к тканям ПЖ [18].
В эксперименте путем сенсибилизации кроликов описторхозным антигеном с последующим введением его в протоки и ткань ПЖ получены морфологические изменения, сходные с таковыми при поражении этой железы у людей и свидетельствующие о возможности развития у больных гельминтозом аллергического описторхозного панкреатита [18].
Ряд авторов трактует патогенез панкреатита в ранней фазе описторхоза как острый аллергоз, что соответствует некоторым морфологическим данным [4, 24].
Патологические изменения тканей органов, расположенных на путях миграции гельминта, проявляются воспалительной реакцией (дуоденитом, энтеритом) и синдромом избыточного бактериального роста в кишечнике. По данным А.И. Пальцева [17], инвазия Opisthorchis felineus в 83,0% случаев сопровождается нарушением кишечного микробиоценоза: в 16,1% случаев выделяется протей, в 5,2% – стафилококки, в 4,5% – дрожжеподобные грибы, в 1,1% – лактозонегативные эшерихии, у 73,1% больных определяют различные микробные ассоциации.
Вовлечение в патологический процесс желчных путей, печени, других органов пищеварения, безусловно, приводит к прогрессированию поражения ПЖ [8]. Особенно значительна патогенетическая роль билиарной патологии, которая может быть причиной острого панкреатита [12].
Патоморфология
Визуально панкреатические протоки неравномерно расширены, содержат слизеподобную массу, иногда – слепки паразитов. Микроскопическое исследование ПЖ показало, что при хроническом описторхозе выявляются глубокие морфологические изменения со стороны всех структур ПЖ. Эти изменения складываются из дистрофических, некробиотических, воспалительных, регенераторно-гиперпластических и склеротических процессов [4].
Чаще других изменений обнаруживаются каналикулит и периканаликулит, разрастание соединительной ткани в строме ПЖ, более выраженное в головке. Следствием хронического продуктивного воспаления выводных протоков, а также их дискинезии являются очаговые меж- и внутридольковые склеротические процессы. На первый план выступают тяжелые дистрофические и некробиотические изменения слизистой оболочки протоков, содержащей описторхисы. Довольно часто выявляется патологическая регенерация, метаплазия, дисплазия эпителия, сопровождающаяся формированием своеобразных эпителиальных «подушек» преимущественно в средних и крупных протоках (рис. 5). В их клетках установлено статистически достоверное увеличение содержания ДНК. Кроме того, пролиферация эпителиальных клеток очень часто сопровождается образованием аденоматозных структур. Они возникают в основном в магистральных и крупных протоках вследствие погружения покровного эпителия в подлежащий слой. Их клетки отличаются повышенной функциональной активностью и выделяют избыточное количество слизи, богатой хейлположительным веществом [4, 11].
Доказано, что при описторхозе повышен риск возникновения рака ПЖ, исходящего из протокового эпителия [7, 17].
Регенеративно-гиперпластическая реакция эпителиальной выстилки протоков, по-видимому, является компенсаторно-приспособительным разрастанием ткани на механическое и токсическое влияние гельминтов и продуктов их обмена [4].
В развитии склеротических изменений междолькового и внутридолькового пространства принимает участие прежде всего периканаликулярная и частично – периваскулярная соединительная ткань (рис. 6). Кроме того, одним из возможных видов патологического изменения стромы ПЖ является внутридольковый склероз, достигающий особой выраженности в случаях длительного и стойкого венозного застоя. Нарушение кровообращения ПЖ сопровождается развитием интерстициального отека с последующим новообразованием коллагеновых волокон; при этом не исключена возможность и прямого склероза без непосредственного участия фибробластов. Кроме того, фиброз железы обусловлен также интерстициальным ХП [4] (рис. 6).
В артериальной системе ПЖ и окружающих сосуды тканях постоянно развиваются дистрофические, склеротические и реже – воспалительные изменения. Разрушение волокон и мукоидный отек стенок мелких артерий, плазморрагия, периваскулярные инфильтраты, стаз и мелкоочаговые кровоизлияния в паренхиме железы свидетельствуют о повышенной сосудисто-тканевой проницаемости, вызванной паразитированием описторхисов в печени и ПЖ [4].
Данные микрометрии и гистохимии нуклеиновых кислот, характеризующиеся достоверным уменьшением ядерно-плазменных отношений ацинарных клеток, увеличением содержания ДНК в их ядрах и некоторым повышением пиронинофильности цитоплазматической части железистых элементов, указывают на функциональную перестройку экзокринного отдела ПЖ, обусловленную описторхозом. В отдельных случаях выявляют мелкие поля некрозов с перифокальной воспалительной реакцией, что является морфологическим показателем токсического влияния гельминтов на паренхиму железы [4].
Инсулярный аппарат претерпевает дистрофические, атрофические и регенеративно-гипертрофические изменения. Нередко в островках Лангерганса наблюдаются сосудистые изменения (полнокровие, кровоизлияния, плазморрагия) и склероз, развитие которого может происходить двумя путями. В одних случаях островки вторично вовлекаются в процесс внутридолькового фиброза железы, а в других разрастание соединительной ткани обусловлено поражением сосудов самих островков в виде склероза и гиалиноза синусоидных капилляров. С увеличением интенсивности инвазии и длительности заболевания общее количество островков Лангерганса заметно уменьшается, при этом количество крупных и гигантских островков возрастает [4].
Процесс новообразования инкреторной ткани осуществляется посредством своеобразных превращений эпителиальных элементов клеток. При этом установлено появление экзофитных разрастаний, состоящих из плоских или островковоподобных клеток, постоянно выходящих за пределы стенки протока и проникающих в окружающую ацинарную ткань. При ацино-инсулярной трансформации происходит образование переходных форм клеток, отличающихся от ацинарного эпителия тинкториальными свойствами цитоплазмы, размерами клеток и их ядер, отсутствием зимогенных зерен и постепенным накоплением в цитоплазме гранул инкрета [4].
Известно, что β-клетки островков Лангерганса обладают высокой компенсаторной возможностью. Ослабление и полная утрата специфической зернистости в одних клетках сопровождается гипертрофией и повышением альдегид-фуксинофильности других. Однако полной корреляции в этом отношении не установлено. Дегрануляция
β-клеток может быть обусловлена их деструктивными изменениями, нарушением нейрогуморальной регуляции эндокринного аппарата железы, расстройством кровообращения и уменьшением содержания гликогена в печени [4].
Дегенеративные процессы в нервном аппарате железы (изменение тинкториальных свойств нервных проводников, их набухание и варикозное расширение, фрагментация и крупноглыбчатый распад некоторых волокон) также обусловлены влиянием описторхозной инвазии. Наибольшие изменения претерпевают крупные нервные волокна [4].
Из всего вышеизложенного видно, что морфологические изменения ПЖ при описторхозе разнообразны и затрагивают практически все структуры органа.
В печени обнаруживают паразитов в 100,0%, в желчном пузыре – в 60,0%, в ПЖ – в 36,0% случаев [24].
Интересно, что патоморфологические изменения в ПЖ наблюдаются и при отсутствии описторхисов в панкреатических протоках. Эти изменения связаны с интенсивностью и длительностью инвазии в печени и стадией пролиферативно-склеротических процессов в желчных протоках. Полагают, что развитие пролиферативного каналикулита и периканаликулярного фиброза в этих случаях можно объяснить общностью эмбрионального развития печени и ПЖ, их иннервации, тесной функциональной сопряженностью и формированием патологических висцеро-висцеральных рефлексов, возникающих под влиянием паразитирования описторхисов в печени [24].
Клиника
Описторхоз – хроническое заболевание, протекающее с периодическими обострениями, которые могут быть спровоцированы погрешностью в диете, респираторной вирусной инфекцией, физической нагрузкой, беременностью и т. д. [24].
В большинстве случаев заболевание протекает латентно [2, 24]. Возможны такие неспецифические симптомы, как головная боль, головокружение, бессонница, раздражительность, похудание (иногда значительное), субфебрилитет [24]. Другие клинические проявления обусловлены дисфункциями желчного пузыря и билиарных сфинктеров (в первые 3 года после заражения преобладает гиперкинетический тип дисфункции, через 5-7 лет – гипокинетический), симптомами холецистита, холангита, хронического гепатита, реже – цирроза печени (в 2,0% случаев), гастрита, дуоденита, энтерита, синдрома избыточного бактериального роста [17, 24].
Для описторхоза характерны астенический, анемический, аллергический синдромы, вегетативная дисфункция (см. выше). Возможно развитие функциональных изменений со стороны сердечно-сосудистой системы, бронхиальной астмы, хронического бронхита, частых пневмоний, мочевого синдрома (незначительная альбуминурия, микрогематурия), высокое стояние и ограничение подвижности диафрагмы, которые объясняют токсико-аллергическими влияниями [2, 17, 21, 24].
У 90,0% больных наблюдаются гиперемия век различной интенсивности, отек, инъекция сосудов, пролиферативные изменения в виде мелких белых и желтых высыпаний. Яркая гиперемия век, инъекция сосудов, отек свидетельствуют о высокой интенсивности инвазии и/или суперинвазии, а мелкие высыпания отражают длительность процесса, нередко с реинвазией после эффективного лечения. Этот симптом носит название
симптома Пальцева [17].
Язык у 89,0-93,0% больных описторхозом увеличен в объеме, малинового цвета, с трещинами (углублениями различного размера) [17].
Для описторхоза характерна следующая триада симптомов [17]:
• изменения конъюнктивы (симптом Пальцева);
• тремор языка;
• трещины языка.
Клинические проявления патологии ПЖ протекают чаще по типу ХП, который устанавливают более чем у 70,0% больных описторхозом [17, 24].
Выделяют три формы описторхозного ХП:
• болевая (69,3%);
• псевдотуморозная (18,8%);
• протекающая с кистозными изменениями ПЖ (11,9%) [11].
Для описторхоза наиболее характерны следующие синдромы:
• болевой;
• диспептический;
• внешне- и/или внутрисекреторной недостаточности ПЖ;
• билиарной гипертензии;
• аллергический;
• интоксикационный [11, 18, 24].
Клиника ХП при описторхозе довольно типична для ХП вообще, но все же выделяют некоторые особенности. Боли чаще (в 48,0% случаев) локализуются в правом подреберье, что связано с преимущественным поражением головки ПЖ, а также сопутствующей патологией печени и желчных путей; в эпигастрии и левом подреберье боли беспокоят несколько реже – в 38,5% случаев, а только в эпигастрии – в 13,5% случаев. Интенсивность болей чаще (51,0%) умеренная, реже наблюдаются боли выраженные, приступообразные (36,0%) или незначительные (11,0%). Только 2,0% больных описторхозным ХП не указывают на наличие болей в животе [11]. Абдоминальная боль более чем в трети случаев иррадиирует в поясницу (опоясывающая боль), реже – в предсердечную область, в правое плечо и лопатку [11].
Для описторхозного ХП типичны такие диспептические симптомы, как тошнота, рвота, метеоризм, нарушения стула; характерно похудание, обусловленное функциональной недостаточностью ПЖ (28,0%) [11, 18].
У 7,8% больных развивается желтуха, которая может носить механический (нарушение оттока желчи гельминтом), паренхиматозный (гепатит) или смешанный характер [11, 24].
Кроме того, ХП у больных описторхозом имеет клинические особенности, связанные с сочетанным поражением инвазией многих органов пищеварительной системы (желчных путей, двенадцатиперстной кишки, кишечника), аллергическими реакциями, интоксикацией [18].
В редких случаях при описторхозном ХП наблюдают симптомокомплекс, включающий приступ резкой общей слабости, дрожание конечностей и тела, сердцебиение, потливость, иногда с болями в животе. Длительность таких приступов – 20-30 мин, реже они затягиваются до 1,5-2 ч [24]. Такие эпизоды объясняют
спонтанной гипогликемией, связанной с особыми инсулинконкурентными взаимоотношениями паразита и хозяина [14, 17, 24].
При объективном исследовании выявляют:
• болезненность при пальпации в проекции ПЖ;
• положительный симптом Георгиевского – Мюсси (френикус-симптом) слева;
• иногда зоны кожной гиперэстезии (D7-D9), обычно во время болевых приступов [24].
Согласно публикациям А.И. Пальцева [17], для описторхозного ХП характерны
симптом Кончаловского – иррадиация боли в предсердечную область и
симптом Тужилина – симптом «красных капелек», свидетельствующий о гиперэластаземии. Эти симптомы выявляют у 47,0% больных ХП с диагностированным описторхозом [17].
Выраженность клинической картины панкреатита не зависит от длительности течения описторхоза и тяжести поражения печени и желчных путей. Выявлена лишь некоторая зависимость тяжести клиники ХП от интенсивности инвазии, а именно: среди больных с выраженной картиной поражения ПЖ часто встречаются пациенты с тяжелой и умеренной инвазией, и, наоборот, у больных с маловыраженной клиникой ХП описторхозная инвазия бывает незначительной [24].
Диагностика
У больных ХП, развившемся вследствие описторхоза, в общем анализе крови часто обнаруживают умеренную анемию, которая может быть гиперхромной, реже – нормо- или гипохромной. Также для них характерна лейкопения, а лейкоцитоз развивается только при вторичных бактериальных осложнениях, возможна нейтропения [2, 24]. Особенностью гемограммы является так называемая большая эозинофилия (и абсолютная, и относительная), регистрируемая постоянно. Эозинофилия при описторхозе отмечается чаще и является более высокой, чем при других глистных инвазиях [17, 24].
Для диагностики описторхоза исследуют кал и желчь (дуоденальное содержимое) на наличие яиц гельминтов, проводят специфические серологические, в т. ч. иммуноферментные тесты [17, 24].
При описторхозном ХП значительно снижена внешнесекреторная функция ПЖ. Характерны значительная стеаторея, уменьшение показателей фекальной эластазы-1, результатов PABA-теста (бентирамидный тест), активности амилазы и липазы крови [11, 18, 20, 24]. При проведении прямого (зондового) исследования панкреатической секреции у больных описторхозным ХП находят уменьшение дебит-часа бикарбонатов, амилазы, трипсина, липазы [24].
При описторхозе выделяют четыре типа нарушений внешнесекреторной функции ПЖ:
• монотонность ферментативной активности при нормальном количестве ферментов в дуоденальном содержимом;
• парадоксальную реакцию в ответ на введение стимулятора панкреатической секреции;
• угнетение ферментативной активности ПЖ;
• возбуждение ферментативной активности ПЖ.
Наиболее часто наблюдается третий тип нарушений – угнетение внешнесекреторной панкреатической секреции [24].
Наличие стеатореи и уменьшение продукции бикарбонатов ПЖ указывают на тяжелую панкреатическую недостаточность, более выраженную, чем при ХП без описторхозной инвазии. Это может объясняться более глубокими деструктивными изменениями при воздействии описторхисов на железу [18].
Нарушения эндокринной функции ПЖ также развиваются при описторхозном ХП чаще, чем при банальном ХП (см. ниже). При описторхозе выявляют скрытую инсулярную недостаточность: по результатам пробы Штауб – Трауготта определяется снижение уровня инсулина, С-пептида, глюкагона в крови [5, 6, 18, 20, 24]. Кроме снижения продукции гормонов ПЖ при описторхозе уменьшаются показатели гастрина крови, нарушаются физиологические связи между продукцией различных гормонов ПЖ и желудка, прослеживается корреляция с уровнем сывороточного IgЕ [5].
Нарушение инкреторной деятельности ПЖ при банальных ХП выявляется в 33,0-38,0% случаев, то есть в два раза реже, чем у больных ХП, развившемся на фоне описторхоза [18].
При сонографии ПЖ отмечают изменения, типичные для ХП. При эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии нередко определяют папиллостеноз, супрастенотическое расширение протоков ПЖ, симптом «цепи озер», характерный для обструктивного ХП [11, 18].
Дифференциальная диагностика
Описторхоз в ранней фазе дифференцируют от трихинеллеза, клонорхоза, а также других заболеваний, которые сопровождаются большой эозинофилией, например, от так называемого эозинофильного лейкоза, опухоли гипофиза, других паразитозов.
Лечение
Терапию проводят в три этапа:
• подготовительное лечение;
• специфическая химиотерапия;
• реабилитация.
Главными задачами этапа подготовительной терапии являются: купирование аллергического синдрома, а также воспалительного, вызванного присоединением бактериальной инфекции или возникшего на иммунной основе; обеспечение должного оттока из желчевыводящих путей и протоков ПЖ; проведение дезинтоксикационной терапии; применение антихолестатических средств, а также препаратов патогенетической терапии в зависимости от ведущих синдромов. Этот этап подразумевает, в том числе, проведение адекватной заместительной терапии внешнесекреторной недостаточности ПЖ [16, 17].
На подготовительном этапе считают обязательным проведение 5-7-дневных курсов антибактериальной терапии препаратами широкого спектра действия для санации желчных путей при вторичной бактериальной инфекции. При холангитах показано применение современных эффективных фторхинолонов: заноцина (офлоксацин), цифрана (ципрофлоксацин), офрамакса (цефтриаксон).
В подготовительный период назначают также противоаллергическую терапию с использованием современных антигистаминных препаратов с пролонгированным действием, например, телфаста, эриуса. Показаны желчегонные средства, выбор которых зависит от типа дисфункции желчного пузыря и билиарных сфинктеров. Так как при описторхозе сочетаются ангиохолит и гепатит, то эффективным будет назначение препарата гепабене, а при явлениях холестаза – урсодезоксихолевой кислоты.
Выраженные клинические проявления внешнесекреторной недостаточности ПЖ обусловлены развитием нарушения оттока панкреатического секрета и фиброза. Препаратом выбора для таких больных является креон. При легкой панкреатической недостаточности показан креон 10 000, при умеренной и тяжелой – креон 25 000 и креон 40 000. Креон во всем мире считают «золотым стандартом» заместительной ферментной терапии благодаря существенным преимуществам перед другими ферментными препаратами. Так, креон имеет высокую активность и липазы и протеаз. Это обеспечивает эффективность препарата и в качестве средства заместительной терапии при панкреатической недостаточности, и в качестве средства купирования панкреатической боли. Другие преимущества креона: форма выпуска в виде минимикросферы, наличие дополнительных липолитических ферментов (карбоксилэстерлипазы и фосфолипазы A2), оптимальное соотношение между липазой и колипазой (это необходимо для обеспечения реализации действия липазы), надежная кислотоустойчивая оболочка минимикросфер. Особенно большое значение имеет минимикросферическая форма креона, благодаря чему панкреатин в виде минимикросфер уже в желудке смешивается с химусом, беспрепятственно эвакуируясь с ним из желудка. Минимикросферы препарата обеспечивают очень большую площадь соприкосновения ферментов с нутриентами. В результате КПД креона в десятки раз выше, чем у любого таблетированного ферментного препарата [25].
Больным описторхозом, учитывая дисфункцию желчного пузыря и билиарных сфинктеров, а также наличие в ряде случаев воспалительного стеноза дистальной части холедоха, вовлечение большого дуоденального сосочка вместе с заложенными в нем мышечными волокнами, сфинктера Одди (папиллит), показан спазмолитик. Препаратом выбора для лечения вышеперечисленных дисфункций является дуспаталин (мебеверин). Особенность препарата заключается в том, что гладкомышечные сокращения подавляются не полностью, т. е. после устранения гипермоторики сохраняется нормальная перистальтика. Действительно, не существует известной дозы мебеверина, которая бы полностью ингибировала перистальтику, т. е. вызывала гипотонию. Экспериментально доказано, что мебеверин обладает двумя эффектами [19, 22]. Во-первых, препарат оказывает антиспастическое действие, снижая проницаемость гладкомышечных клеток для ионов натрия. Во-вторых, он косвенно уменьшает отток ионов калия и, вследствие этого, не вызывает гипотонии. В терапевтических дозах мебеверин оказывает прямое блокирующее действие на натриевые каналы, что, собственно, и способствует ограничению притока натрия и предотвращению следующего за ним мышечного спазма. Второй механизм действия мебеверина заключается в следующем: в стенке пищеварительного тракта имеются
α1-адренорецепторы, ассоциированные с депо ионов кальция. Это депо постоянно восстанавливает уровень кальция из внеклеточной среды. Стимуляция
α1-адренорецепторов способствует мобилизации ионов кальция из депо внутрь клетки, что, в свою очередь, приводит к открытию каналов для ионов калия и, следовательно, к снижению тонуса гладкомышечной клетки. Мебеверин блокирует наполнение депо внеклеточным кальцием. Если
α1-адренорецептор активируется в присутствии препарата, депо после опустошения не может снова пополниться. В результате отток ионов калия из клетки прекращается, гипотония или релаксация не возникает [19]. Это и является основой важнейшего преимущества дуспаталина – нормализации тонуса гладких мышц кишечника и сфинктера Одди [13, 22].
Мебеверин (дуспаталин) зарегистрирован в 74 странах и широко используется в течение 35 лет в качестве эффективного спазмолитика [1]. Безопасность мебеверина подтверждается длительным опытом его применения в широкой практике, а также результатами клинических исследований более чем у 3 500 пациентов. За этот период каких-либо серьезных нежелательных реакций зарегистрировано не было. В клинических исследованиях не выявлено достоверных различий частоты нежелательных эффектов при лечении мебеверином (в том числе в высокой дозе) и плацебо. При повышении дозы препарата переносимость его не ухудшалась. Как указано выше, мебеверин не обладает антихолинергической активностью и, соответственно, не вызывает побочных реакций, свойственных атропину. Мебеверин можно назначать при глаукоме и гиперплазии предстательной железы, когда противопоказаны холинолитические средства. По данным контролируемого исследования, частота (13,0%) нежелательных реакций при лечении мебеверином была в 3 раза ниже, чем при использовании антихолинергического препарата дицикломина (39,0%) [1]. С позиций доказательной медицины назначение мебеверина предпочтительнее, так как его эффективность и оптимальная доза установлены в рандомизированных контролируемых исследованиях [1].
Кроме того, дуспаталин имеет следующие преимущества:
• избирательное действие на кишечник и билиарный тракт (в том числе селективное действие в отношении сфинктера Одди);
• отсутствие системных эффектов, т. к. вся вводимая доза полностью метаболизируется при прохождении через стенку кишки и печень до неактивных метаболитов;
• двойной механизм действия: устраняет спазм (вследствие прямого блокирования натриевых каналов, что, в свою очередь, ограничивает приток кальция в клетку) и не вызывает гипотонии (в результате непрямого ограничения оттока калия из клетки);
• действие непосредственно на гладкомышечную клетку позволяет получить предсказуемый клинический результат;
• отсутствие влияния на холинергическую систему (не проявляет атропиноподобных эффектов);
• медленное высвобождение из капсул при пассаже по кишке (пролонгированное действие). Эта особенность препарата очень важна для обеспечения стабильного эффекта, т. е. однократный прием капсулы дуспаталина обеспечивает отсутствие спазмов и гипотонии гладких мышц кишечника и сфинктера Одди как минимум в течение 12 ч без эпизодов ослабления действия препарата, характерных для большинства спазмолитических средств. Кроме того, пролонгированное действие дуспаталина, естественно, позволяет принимать его лишь 2 раза в сутки, что обеспечивает более надежное выполнение больным рекомендаций врача и, следовательно, реализацию потенциальных возможностей препарата.
Положительный ответ на терапию дуспаталином наблюдается у 90,0% больных с дисфункцией билиарного тракта [9, 15].
В лечении дисфункции сфинктера Одди и ХП особенно важно уникальное свойство дуспаталина – воздействие только на измененный тонус сфинктера Одди, способность устранить его спазм и не вызвать гипотонию, т. е., фактически, возможность корригировать тонус сфинктера. Это очень важно, так как развитию панкреатической боли способствует как гипертонус сфинктера Одди, ведущий к внутрипротоковой гипертензии, так и его недостаточность, вызывающая дуоденопанкреатический рефлюкс с активацией панкреатических ферментов в панкреатическом протоке. Устраняя спазм сфинктера Одди и не допуская его недостаточности, дуспаталин блокирует оба механизма развития ХП и купирует панкреатическую боль. Способность не вызывать недостаточность сфинктера Одди делает дуспаталин спазмолитиком выбора в лечении ХП, так как другие спазмолитики такой особенностью не обладают. Дуспаталин не влияет на сохранную сократительную функцию не только сфинктера Одди, но и желчного пузыря [13].
На втором этапе лечения продолжают применение креона, дуспаталина, антигистаминных препаратов, желчегонных средств, но главное в этот период – проведение
специфической химиотерапии препаратами празиквантела. Это средство и его аналоги оказывают влияние на ионную регуляцию, открывая поры клеточных мембран паразита, что способствует усиленному выходу ионов кальция и, вследствие этого, нарушению самих клеточных мембран. Выявлено прямое влияние празиквантела на катаболизм гликогена. Препараты этой группы считаются индукторами спастического паралича у описторхисов. Празиквантел назначают из расчета 60 мг на 1 кг массы тела больного. Разработана щадящая методика применения празиквантела, при которой суточную дозу делят на 2 сут. Антигельминтная эффективность препарата при этом сохраняется. Спустя сутки после применения химиопрепарата назначают тюбаж, процедуры для увеличения пассажа желчи – электростимуляцию правого диафрагмального нерва, импульсное магнитное поле, кишечное орошение.
С этого времени начинается ранняя реабилитация больных. При гибели паразита возможно усиление аллергических реакций, нарастание явлений интоксикации, в связи с чем усиливают десенсибилизирующую и назначают дезинтоксикационную терапию, сорбенты. Наиболее часто применяют энтеросгель (в течение 1 нед) [14, 17].
В составе реабилитационной терапии используют препарат экорсол (экстракт коры осины, солянки холмовой, глюкоза). Не менее чем 3 мес больной должен получать желчегонные препараты, после чего проводят дуоденальные зондирования 1 раз в неделю N 3 с контролем гельминтологического выздоровления. Затем рекомендуют санаторно-курортное лечение в бальнеологических санаториях [17].
У 10,0-15,0% больных развиваются осложнения описторхозного панкреатита: механическая желтуха от сдавления увеличенной головкой ПЖ холедоха, бактериальные осложнения. В этих случаях, а также при папиллостенозе, описторхозных кистах ПЖ, некупирующемся болевом синдроме проводят оперативное лечение или эндоскопическую папиллосфинктеротомию (при стенозе большого дуоденального сосочка). Применяют криодеструкцию ПЖ, холецистэктомию, оментопанкреатопексию, холедоходуоденостомию, блокаду ПЖ, дренирование кист, цистоэнтеростомию. Небходимость в резекции ПЖ возникает редко [11, 12].
Еще одним редким, но требующим хирургического лечения осложнением описторхоза является желчный перитонит [24].
До и после оперативного вмешательства показано применение дуспаталина, который улучшает результаты лечения и способствует нормализации оттока желчи и секрета ПЖ [10].
Прогноз
Даже после излечения от описторхоза в 21,0-57,0% случаев (в зависимости от того, применялось ли только консервативное лечение ХП или сочетание с хирургическим) сохраняется внешнесекреторная недостаточность ПЖ различной выраженности, требующая постоянного приема креона. Следует отметить, что в 7,0% случаев после гельминтологического выздоровления у пациентов выявляют сахарный диабет. Стойкая функциональная недостаточность ПЖ, безусловно, влияет на качество жизни пациентов [11].
Литература
1. Амелин А.В. Клиническая фармакология мебеверина (дюспаталина) и его роль в лечении заболеваний желудочно-кишечного тракта // Клин. фармакология и терапия. – 2001. – № 1. – С. 30-33.
2. Ахрем-Ахремович Р.М. Клиника, лечение и профилактика описторхоза. – Омск: Обл. кн. изд-во, 1954. – 95 с.
3. Виноградов К.Н. О новом виде двуустки (Distomum sibiricum) в печени человека // Труды Томск. о-ва естествоиспытателей. – Томск, 1881. – С. 43-49.
4. Глумов В.Я. Патоморфология поджелудочной железы в ранней и хронической фазе описторхоза: Автореф. дис. … канд. мед. наук. – Омск, 1969. – 15 с.
5. Зверева Л.И. Нарушение внутрисекреторной деятельности желудка, двенадцатиперстной кишки и поджелудочной железы при хроническом описторхозе и их стабильность при излечении от инвазии: Автореф. дис. … канд. мед. наук. – Л., 1990. – 25 с.
6. Зубарев В.С., Емельянов Г.П. Иммунореактивный инсулин и С-пептид у больных хроническим описторхозом // Описторхоз. Современное состояние проблемы, перспективы развития: Сб. тезисов юбилейной конференции. – Тюмень, 1991. – С. 67-69.
7. Зубов Н.А. Дисплазия эпителия протоков и рак поджелудочной железы при хроническом описторхозе // Описторхоз. Современное состояние проблемы, перспективы развития: Сб. тезисов юбилейной конференции. – Тюмень, 1991. – С. 69-71.
8. Ивченко О.А. Влияние описторхоза на морфологическое состояние ткани печени и желчных протоков // Описторхоз. Современное состояние проблемы, перспективы развития: Сб. тезисов юбилейной конференции. – Тюмень, 1991. – С. 77-79.
9. Ильченко А., Гельмедов М. Применение мебеверина гидрохлорида при билиарной патологии в условиях поликлиники // Врач. – 2003. – № 12. – С. 44-45.
10. Кубышкин В.А., Сергеева О.Н. Дуспаталин в практике абдоминальной хирургии // Рус. мед. журн. – 2003. – Т. 11, № 8. – С. 2-3.
11. Курысько Ж.А. Хронический описторхозный панкреатит и его лечение: Автореф. дис. … канд. мед. наук. – Томск, 2006. – 19 с.
12. Ли А.Б. Хирургическая тактика при осложнениях описторхозного панкреатита // Описторхоз. Современное состояние проблемы, перспективы развития: Сб. тезисов юбилейной конференции. – Тюмень, 1991. – С. 125-127.
13. Минушкин О.Н., Елизаветина Г.А., Ардатская М.Д. Лечение функциональных расстройств кишечника и желчевыводящей системы, протекающих с абдоминальными болями и метеоризмом // Клин. фармакология и терапия. – 2002. – № 11. – С. 24-26.
14. Озерецковская Н.Н., Сергиева В.П. Массовое лечение описторхоза празиквантелем с позиций клинициста и эпидемиолога // Мед. паразитол. – 1993. – ? 5. – С. 6-13.
15. Охлобыстин А.В. Расстройства моторики желчевыводящих путей: классификация, диагностика и лечение // Болезни органов пищеварения (Прилож. РМЖ). – 2003. – Т. 5, № 2. – С. 62-66.
16. Пальцев А.И., Мигуськина Е.И. Болезни органов пищеварения при хроническом описторхозе // Практикующий врач. – 1999. – Т. 36, № 3. – С. 23-26.
17. Пальцев А.И. Клиника, диагностика и лечение хронического описторхоза // Клин. мед. – 2003. – № 4. – С. 49-53.
18. Татаринцев А.Н. Клинико-иммунологическая характеристика хронического панкреатита у больных описторхозом: Автореф. дис. … канд. мед. наук. – Омск, 1983. – 19 с.
19. Функциональные заболевания кишечника и желчевыводящих путей: вопросы классификации и терапии // Гастроэнтерология: Междунар. бюл. – 2001. – № 5. – С. 1-4.
20. Хардикова С.А., Савкина К.А., Калюжина М.А. Нарушения инкреторной и экскреторной функций поджелудочной железы у больных псориазом в сочетании с хроническим описторхозом // Клин. медицина. – 2006. – № 8. – С. 54-56.
21. Шлычков А.В. Современные проблемы внутренней патологии, ассоциированной с описторхозом // Описторхоз. Современное состояние проблемы, перспективы развития: Сб. тезисов юбилейной конференции. – Тюмень, 1991. – С. 266-269.
22. Шульпекова Ю.О. Лекарственные средства, воздействующие на моторику билиарного тракта // Клин. перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. – 2005. – № 1. – С. 25-30.
23. Эпидемиологическая ситуация и опыт оздоровления интенсивных очагов описторхоза в Сумской области / С.Е. Шолохова, А.А. Белова, В.К. Кравченко, Л.Н. Даниленко // Описторхоз. Современное состояние проблемы, перспективы развития: Сб. тезисов юбилейной конференции. – Тюмень, 1991. – С. 269-272.
24. Яблоков Д.Д. Описторхоз человека. – Томск: Изд-во Томс. ун-та, 1979. – 238 с.
25. Lоhr J.-M. Exocrine pancreatic insufficiency. – 1. ed. – Bremen: UNI-MED, 2007. – 71 p.
