Астма й алергійний бронхопульмональний мікоз

Організми Aspergillus є типовими, значно поширеними в зовнішньому середовищі грибами, які можуть спричинювати важкі форми легеневих захворювань у людини. Розмаїття клінічних проявів залежить від виду патологічного процесу, який може бути представлений сапрофітною інвазією, інвазивним або алергійним захворюванням, включаючи Aspergillus-індуковану бронхіальну астму (БА), пневмонію з ознаками гіперчутливості, алергійний бронхопульмональний аспергільоз (AБПA). Останній був виділений як окрема нозологія Hinson та співавт. в 1952 р. [14] у пацієнтів з БА та наявними рецидивними інфільтратами, периферичною еозинофілією крові та мокротинням, що містило Aspergillus. Організмами, що спричинюють згадану патологію, є Aspergillus fumigatus (Af). Проте до цього процесу можуть залучатися й інші, такі як A. flavus, A. niger, Candida albicans, Penicillium, а також Schizophylum commune [1, 9, 15, 16, 26, 27].
АБПА є комплексним захворюванням, яке розвивається за типом реакцій гіперчутливості до агента Af. АБПА виникає переважно у пацієнтів з БА або кістозним фіброзом.*
АБПА має періоди ремісії та загострень з можливим формуванням центральних бронхоектазів. Захворювання може прогресувати до термінальної стадії – легеневого фіброзу [31].

Взагалі АБПА є зворотним захворюванням, що добре відповідає на системну кортикостероїдну терапію. Однак у деяких пацієнтів розвиваються незворотна легенева дисфункція і недостатність унаслідок пульмонального фіброзу, особливо коли кортикостероїдну терапію було розпочато із запізненням [28].

Діагноз АБПА зазвичай ґрунтується на сукупному аналізі клінічних, біологічних і рентгенологічних критеріїв. Серед численних запропонованих діагностичних критеріїв на практиці найчастіше застосовують критерії Rosenberg – Patterson [3, 9, 30, 31] (табл. 1). Вони не є специфічними для АБПА і не завжди наявні як через природне еволюціонування захворювання, так і застосування протизапальних препаратів.
Під час обстеження пацієнта з БА або кістозним фіброзом, у якого припускають наявність АБПА, можна застосовувати інший діагностичний алгоритм (панель 1) [30]. Безумовно, якщо наявні всі критерії, то діагноз АБПА встановити легко. Однак не всі пацієнти з БА відповідають перерахованим критеріям АБПА, особливо в ранніх стадіях захворювання або після проведення терапії кортикостероїдами. З огляду на це, P.A. Greenberger [8] запропонував двоступеневий підхід до встановлення діагнозу АБПА у пацієнтів з БА (табл. 2). Один підхід стосується пацієнтів з центральними бронхоектазами, а інший застосовують, якщо таких нема. У пацієнтів без бронхоектазів відзначають ранні стадії захворювання [17] або менш агресивний перебіг [7].

Панель 1.
Класичні діагностичні критерії для пацієнтів з АБПА:
• БА;
• еозинофілія крові (>1,0х10⁹/л);
• негайна шкірна реакція на Аf;
• преципітати антитіл до Af у сироватці крові;
• загальна концентрація IgE >1 000 нг/мл;
• збільшення рівнів Af-специфічних IgE у сироватці крові;
• рентгенологічна наявність інфільтратів легенів;
• центральні бронхоектази;
• збільшення рівнів IgE і/або IgG до Af у сироватці крові

Фондом Кістозного фіброзу (The Cystic Fibrosis Foundation) [35] для діагностики АБПА у пацієнтів з кістозним фіброзом розроблено консенсус: власні класичні та мінімальні критерії (табл. 3).
Як первинний скринінговий тест для пацієнтів з БА рекомендують застосовувати шкірну пробу для штамів Aspergillus. Якщо немає позитивної шкірної реакції, діагноз АБПА може бути виключений. Але позитивний шкірний тест також не є специфічним для АБПА. Шкірна реактивність до Aspergillus наявна у 23-28% пацієнтів з БА [21, 32] і 29% хворих з кістозним фіброзом [4]. Після отримання позитивного результату шкірного тесту для підтвердження діагнозу АБПА потрібне подальше дослідження з використанням серологічних і рентгенологічних методів.
Фондом Кістозного фіброзу рекомендовано скринінг АБПА для пацієнтів із кістозним фіброзом (панель 2) [35].

Панель 2.
Скринінг АБПА для пацієнтів із кістозним фіброзом
• Підозра на АБПА протягом більше ніж 6 років.
• Щорічне вимірювання загального сироваткового IgE:
• якщо IgE >500 kU/l, визначається негайна шкірна реактивність до Af і діагноз АБПА встановлюють на основі мінімальних критеріїв;
• якщо IgE 200–500 kU/l, потрібно повторювати це вимірювання та проводити інші діагностичні тести в разі високого ступеня вірогідності.

АБПА має дві категорії перебігу:
• AБПA-С (серологічна) – початкова фаза захворювання, коли бронхоектази не визначаються на комп’ютерній томограмі, але наявні інші серологічні ознаки захворювання;
• AБПA-ЦБ (центральні бронхоектази) – стадія, коли з’являються бронхоектази [12].
Для початку ранньої терапії AБПA та профілактики прогресування хвороби в легеневий фіброз потрібно за допомогою клінічних, лабораторних, рентгенологічних й імунологічних досліджень визначити форму та стадію захворювання.
Відповідно до класифікації R. Patterson [31] виділяють такі стадії АБПА:
1. Гостра стадія – характеризується наявністю лихоманки, кашлю, болю в грудях, а також кровохарканням і виділенням мокротиння. У крові спостерігають підвищення загального рівня сироваткового IgE (+++) та еозинофілію.
2. Ремісія – клінічно має перебіг асимптоматичної/стабільної БА. Картина крові нормальна, або виявляють незначно підвищений загальний рівень IgE (+).
3. Стадія загострення – характеризується симптомами, подібними до тих, які виникають у гострій стадії захворювання, або має асимптоматичний перебіг. У крові спостерігають підвищення загального рівня сироваткового IgE (+++) та еозинофілію.
4. Гормональнозалежна БА – характеризується симптомами важкої БА. Картина крові нормальна, або спостерігають незначно підвищений загальний рівень IgE (+).
5. Фіброз (кінцева стадія) – клінічно виявляється у вигляді ціанозу, задишки. Картина крові нормальна, або відзначають незначно підвищений загальний рівень IgE (+).
Майже в усіх пацієнтів з АБПА результати шкірних прик-тестів з розчином Aspergillus позитивні, також у них виявляють еозинофілію крові та слини, особливо під час загострення захворювання та в період, коли не проводиться кортикостероїдна терапія. За таких умов рівень еозинофілів у крові може бути високим:1 500-3 000 в мкл [24].
Aspergillus виявляють у слині у 50% пацієнтів з АБПА. Більшість надійних діагностичних тестів ґрунтується на визначенні загального рівня сироваткового IgE та рівнів сироваткових Af-антитіл IgE и IgG, а також визначенні Af-преципітуючих антитіл. Деякі антигени Aspergillus (каталаза, трипсин і хімотрипсин) є основними чутливими агентами до цих реакцій. Різний рівень специфічних антитіл обумовлений лікуванням, віком хворого та стадією АБПА [2, 5, 10, 27, 29].
Загальний рівень IgE у пацієнтів з АБПА є високим. Знижується він у період ремісії завдяки терапії кортикостероїдами, зазвичай упродовж 2 міс від її початку. Загальний рівень IgE інколи повертається до норми в кінцевих стадіях захворювання.
Впровадження техніки для продукції рекомбінантних алергенів дало змогу подолати труднощі під час діагностики АБПА [20].
Залежно від того, на які алергени у хворих є антитіла, пацієнтів з АБПА можна відрізнити від таких з БА і сенсибілізацією тільки до пилу [13, 19, 23]. Антитіла до Asp f належать до двох функціональних категорій: протеїни, що декретуються, та цитоплазматичні протеїни. Такі алергени, як Asp f 1, Asp f 3, Asp f 5, належать до першої категорії, а Asp f 6 і, можливо, Asp f 4 та Asp f 2 – до другої. Малоймовірно, що цитоплазматичні протеїни можуть перебувати у вигляді вільних форм, як аероалергени. Це певною мірою пояснює недостатність специфічних ІgE для цих алергенів у пацієнтів з БА, сенсибілізованих до Af. Напроти, в пацієнтів з АБПА виявляють ріст грибів у легенях, і ця взаємодія з місцевою клітинною захисною системою призводить до появи цитоплазматичних протеїнів, що, своєю чергою, спричинює специфічну імунну реакцію.
Таким чином, було запропоновано нові діагностичні параметри з використанням панелі рекомбінантних антигенів (rAsp f).

Лікування АБПА
Адекватне та своєчасне лікування АБПА дуже важливе для запобігання прогресуванню захворювання до cтадії важкого легеневого фіброзу. Основними терапевтичними принципами для пацієнтів з АБПА є контроль параметрів зовнішнього середовища, лікування супутньої БА або кістозного фіброзу, а також АБПА та уважне спостереження в період між загостреннями хвороби.
Контроль параметрів зовнішнього середовища
Враховуючи те, що організми Aspergillus значно поширені в зовнішньому середовищі, важливим є запобігання росту грибів в особливо придатних для цього місцях: технічних приміщеннях, вологих підвалах, компостних ямах тощо [6]. Af також виявляють у екскрементах птахів. Зважаючи на це, їх перебування поряд з помешканнями потрібно виключити [7].
БА та кістозний фіброз, які одночасно виникають у пацієнтів з АБПА, потрібно адекватно лікувати. В разі загострення хвороби потрібно застосовувати потужну, агресивну терапію для максимального покращання легеневої функції.
Лікування АБПА залежно від стадії
Зважаючи на двокомпонентний процес захворювання (грибковий та імунний), метою лікування АБПА є:
• зменшення кількості загострень;
• ерадикація колонізації та/або проліферації Af в просвіті бронхів з бронхоектазами та «слизовими пробками»;
• терапія та моніторинг кортикостероїдозалежної БА та фіброзу.
Отже, лікування АБПА спрямоване на запальний процес (кортикостероїдотерапія) та усунення або зниження проліферації Af та обмеження запального процесу [37].
При І (гострій) стадії у пацієнта вперше з’являються клінічні прояви, а рентгенологічно виявляють інфільтрати. Таким хворим потрібно призначати преднізолон у дозі 0,5 мг/кг щоденно протягом 2 тиж з переходом на alternate-day (альтернуюче) дозування впродовж 6-8 тиж. Закінчувати лікування преднізолоном потрібно поступово, знижуючи дозу до 5-10 мг кожні 2 тиж [8]. Для контролю за лікуванням варто визначати рівень сироваткового IgE через 6-8 тиж від початку терапії, рентгенологічний контроль проводять через 4-8 тиж.
У ІІ стадії (ремісії) лікування має бути спрямоване на усунення БА, кістозного фіброзу та контроль загострення АБПА.
За наявності підвищення рівнів IgE щонайменше на 100% та появи нових інфільтратів у легенях встановлюють ІІІ стадію захворювання. Вона може мати асимптоматичний перебіг або супроводжуватися підвищенням температури тіла, міалгією, свистячим диханням та збільшенням продукції мокротиння. Лікування пацієнтів, як і в І стадії, потрібно починати із застосування кортикостероїдів.
У IV стадії, коли відміна пероральних кортикостероїдів може призвести до погіршання стану пацієнтів, потрібне збільшення дози преднізолону, в деяких випадках – до 10-40 мг на добу.
Легеневий фіброз (V cтадія) є найважчою стадією АБПА. В легенях виникають незворотні обструктивні та рестриктивні зміни, а пацієнти потребують щоденної терапії кортикостероїдами [7].
Нині все частіше при АБПА застосовують антифунгальні препарати.
Згідно з рекомендаціями Американської асоціації інфекційних захворювань (Infectious Diseases Society of America), первинною ланкою в терапії АБПА є ітраконазол у дозуванні 200 мг 2 рази на добу [36]. Рекомендована тривалість курсу антифунгальної терапії – 16 тиж. Попри антифунгальні властивості згаданий препарат виявляє кортикостероїдзберігаючий ефект, тобто завдяки його застосуванню вдається зменшити дозу гормональних препаратів, збільшити інтервали між курсами кортикостероїдної терапії, зменшити ознаки запалення (езинофілію та концентрацію IgE), а також поліпшити легеневу функцію [34, 37]. Подібні позитивні ефекти були відмічені і у пацієнтів з кістозним фіброзом і АБПА [33].
Препаратами альтернативної терапії АБПА є вориконазол та параконазол. Вориконазол рекомендують застосовувати перорально в дозі 200 мг кожні 12 год, а параконазол – по 400 мг перорально 2 рази на добу.

Висновки

АБПА виникає відносно рідко, але його завжди варто підозрювати в пацієнтів з БА, що погано піддається лікуванню, у хворих на БА з гострими легеневими інфільтратами, а також у пацієнтів з кістозним фіброзом, інфільтратами в легенях, що не відповідають на традиційне лікування.
Основним патофізіологічним методом лікування АБПА є застосування системних кортикостероїдів (у І та ІІІ стадіях). Як етіотропну терапію призначають антифунгальні препарати, що не тільки безпосередньо діють на збудника, а і зменшують потребу в гормональних препаратах. 

Примітка редакції.: *Cystic fibrosis – муковісцидоз (кістозний фіброз).

Література
1. Akiyama K, Mathison DA, Riker JB, Greenberger PA, Patterson R. Allergic bronchopulmonary candidiasis. Chest 1984; 85: 699-701.
2. Apter AJ, Greenberger PA, Liotta JL, Roberts M. Fluctuations of serum IgA and its subclasses in allergic bronchopulmonary aspergillosis. J Allergy Clin Immunol 1989; 84: 367-372.
3. Backman KS, Zull D, Patterson R. Diagnostic complexity in a patient with asthma, pulmonary infiltrates, and eosinophilia. Ann Allergy Asthma Immunol 1995; 75: 391-400.
4. Becker JW, Burke W, McDonald G, et al. Prevalence of allergic bronchopulmonary aspergillosis and atopy in adult patients with cystic fibrosis. Chest 1996; 109: 1536-1540.
5. Dessaint JP, Bout D, Fruit J, Capron A. Serum concentration of specific IgE antibody against Aspergillus fumigatus and identification of the fungal allergen. Clin Immunol Immunopathol 1976; 5: 314-319.
6. Fink JN. Therapy of allergic bronchopulmonary aspergillosis. Indian J Chest Dis Allied Sci 2000; 42: 221-224.
7. Greenberger PA. Allergic bronchopulmonary aspergillosis. In: Stevens DA, Moss RB, Kurup VP, editors. Middleton’s allergy: principles and practice, 6th ed. Philadelphia: Mosby; 2003, pp. 1353-1371.
8. Greenberger PA. Allergic bronchopulmonary aspergillosis. J Allergy Immunol 2002; 110: 685-692.
9. Greenberger PA. Diagnosis and management of allergic bronchopulmonary aspergillosis. Allergy Proc 1994; 15: 335-339.
10. Greenberger PA, Liotta JL, Roberts M. The effects of age on isotypic antibody responses to Aspergillus fumigatus: implications regarding in vitro measurements. J Lab Clin Med 1989; 114: 278-284.
11. Greenberger PA, Patterson R. Application of enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) in diagnosis of allergic bronchopulmonary aspergillosis. J Lab Clin Med 1982; 99: 288-93.
12. Greenberger PA, Patterson R. Diagnosis and management of allergic bronchopulmonary aspergillosis. Ann Allergy 1986; 56: 444-448.
13. Hemmann S, Menz G, Ismail C, Blaser K, Crameri R. Skin test reactivity to 2 recombinant Aspergillus fumigatus allergens in A fumigatus-sensitized asthmatic subjects allows diagnostic separation of allergic bronchopulmonary aspergillosis from fungal sensitization. J Allergy Clin Immunol 1999; 104: 601-607.
14. Hinson KF, Moon AJ, Plummer NS. Bronchopulmonary aspergillosis; a review and a report of eight new cases. Thorax 1952: 7; 317-333.
15. Kamei K, Unno H, Nagao K, Kuriyama T, Nishimura K, Miyaji M. Allergic bronchopulmonary mycosis caused by the basidiomycetous fungus Schizophyllum commune. Clin Infect Dis 1994; 18: 305-309.
16. Kawano T, Matsuse H, Iida K, et al. Two cases of allergic bronchopulmonary mycosis caused by Schizophyllum commune in young asthmatic patients. Nihon Kokyuki Gakkai Zasshi (Journal of The Japanese Respiratory Society) 2003; 41: 233-236 (in Japanese, Abstract in English).
17. Kumar R, Chopra D. Evaluation of allergic bronchopulmonary aspergillosis in patients with and without central bronchiectasis. J Asthma 2002; 39: 473-477.
18. Kumar R. Mild, moderate, and severe forms of allergic bronchopulmonary aspergillosis. A clinical and serologic evaluation. Chest 2003; 124: 890-892.

19. Kurup VP, Banerjee B, Hemmann S, Greenberger PA, Blaser K, Crameri R. Selected recombinant Aspergillus fumigatus allergens bind specifically to IgE in ABPA. Clin Exp Allergy 2000; 30(7): 988-993.
20. Kurup VP, Kumar A. Immunodiagnosis of aspergillosis. Clin Microbiol Rev 1991; 4: 439-456.
21. Maurya V, Gugnani HC, Sarma PU et al. Sensitization to Aspergillus antigens and occurrence of allergic bronchopulmonary aspergillosis in patients with asthma. Chest 2005; 127: 1252-1259.
22. Moreno-Ancillo A, Diaz-Pena JM, Ferrer A, et al. Allergic bronchopulmonary cladosporiosis in a child. J Allergy Clin Immunol 1996; 97: 714-715.
23. Moser M, Crameri R, Brust E, Suter M, Menz G. Clinical aspects of allergic disease: diagnostic value of recombiтant Aspergillus fumigatus allergen I/A for skin testing and serology. J Allergy Clin Immunol 1993; 93: 1-11.
24. Mccarthy DS, Pepys J. Allergic bronchopulmonary aspergillosis. Clinical immunology I. Clinical features. Clin Allergy 1971; 1: 261-286.
25. Muscat I, Oxborrow S, Siddorn J. Allergic bronchopulmonary mycosis. Lancet 1988; 1: 1341.
26. Lake FR, Tribe AE, Mcaleer R, Froudist J, Thompson PJ. Mixed allergic bronchopulmonary fungal disease due to Pseudallescheria boydii and Aspergillus. Thorax 1990; 45: 489-491.
27. Latge JP. Aspergillus fumigatus and aspergillosis. Clin Microbiol Rev 1999; 12: 310-350.
28. Radin RC, Greenberger PA, Patterson R, Ghory A. Mould counts and exacerbations of allergic bronchopulmonary aspergillosis. Clin Allergy 1983; 13: 271-275.
29. Ricketti AJ, Greenberger PA, Patterson R. Serum IgE as an important aid in management of allergic bronchopulmonary aspergillosis. J Allergy Clin Immunol 1984; 74: 68-71.
30. Rosenberg M, Patterson R, Mintzer R, Cooper BJ, Roberts M, Harris KE. Clinical and immunologic criteria for the diagnosis of allergic bronchopulmonary aspergillosis. Ann Intern Med 1977; 86: 405-414.
31. Patterson R, Greenberger PA, Radin RC, Roberts M. Allergic bronchopulmonary aspergillosis: staging as an aid to management. Ann. Intern. Med 1982; 96: 286-291.
32. Schwartz HJ, Greenberger PA. The prevalence of allergic bronchopulmonary aspergillosis in patients with asthma, determined by serologic and radiologic criteria in patients at risk. J Lab Clin Med 1991; 117: 138-142.
33. Skov M, Hoiby N, Koch C. Itraconazole treatment of allergic bronchopulmonary aspergillosis in patients with cystic fibrosis. Allergy 2002; 57: 723-728.
34. Stevens DA, Schwartz HJ, Lee JY, et al. A randomized trial of itraconazole in allergic bronchopulmonary aspergillosis. N Engl J Med 2000; 342: 756-762.
35. Stevens DA, Moss RB, Kurup VP, et al. Allergic bronchopulmonary aspergillosis in cystic fibrosis – state of the art: Cystic Fibrosis Foundation Consensus Conference. Clin Infect Dis 2003; 37 (Suppl 3): S225–S264.
36. Walsh Th.J., Anaissie E.J., Denning D.W. Treatment of Aspergillosis: Clinical Practice Guidelines of the Infectious Diseases Society of America Clin. Inf. s Dis. 2008; 46: 327-360.
37. Wark PA, Hensley MJ, Saltos N, et al. Anti-inflammatory effect of itraconazole in stable allergic bronchopulmonary aspergillosis: a randomized controlled trial. J Allergy Clin Immunol 2003; 111: 952-957.