Опыт применения Кситроцина для лечения рецидивирующих инфекций мочевыводящих путей у детей и взрослых

Инфекции мочевыводящих путей и почек занимают значительное место в структуре заболеваний органов мочевой системы. Несмотря на достижения в диагностике и лечении различных клинических форм этих инфекций, многие аспекты требуют дальнейшего изучения для повышения эффективности терапии и снижения частоты развития хронических форм заболевания.
Наиболее частыми возбудителями инфекций мочевыводящих путей и почек являются микробная грамотрицательная флора (кишечная палочка, протей, клебсиелла), а также вирусы (аденовирусы, энтеровирусы, вирусы герпеса и парагриппа), грамположительная флора (стафилококк, стрептококк), простейшие, гельминты, грибы и зоонозы. Спектр микроорганизмов, вызывающих инфекции мочевыводящих путей и почек, разнообразен и зависит от возраста, пола, пути распространения и формы течения заболевания [4, 5].
В последние годы все более актуальными становятся вопросы профилактики и лечения заболеваний, передающихся половым путем (ЗППП). Во-первых, отмечается высокая распространенность ЗППП во всех странах мира; во-вторых, эта патология приводит к серьезным нарушениям репродуктивного здоровья, в частности к бесплодию, прерыванию беременности, осложнениям в родах и в послеродовом периоде. Среди патогенных возбудителей значимое место занимают Chlamidia trachomatis, Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma hominis, Trichomonas vaginalis. Согласно данным ВОЗ, ежегодно в мире регистрируется свыше 170 млн новых случаев трихомониаза, 120 млн – микоплазмоза и 80 млн – хламидиоза. Эти заболевания не угрожают жизни человека, но могут оказывать содействие рецидивирующему микробному инфицированию мочевыводящих путей, а также приводить к серьезным нарушениям репродуктивной функции. ЗППП характеризуются изменением микрофлоры половых органов, развитием отека и повышением проницаемости слизистой оболочки уретры и влагалища. Это нередко становится причиной инфицирования мочевыводящих путей и почек с последующим развитием воспалительного процесса, который характеризуется рецидивирующим течением.
Микоплазмы составляют обширный класс микроорганизмов. Характерными особенностями микоплазм являются отсутствие ригидной клеточной стенки, малые размеры жизнеспособных частиц (близкие к размерам вирусов), содержание в клетках ДНК и РНК (в отличие от вирусов, имеющих одну из кислот), способность роста на бесклеточных питательных средах, размножение путем бинарного деления (как бактерии). Микоплазмы отличаются также полиморфизмом клеток: кроме обычных овоидных клеток они содержат нитевидные, звездчатые и почкующиеся формы. Перечисленные свойства микоплазм, отличающие их от бактерий, являются основанием для выделения их в особый класс Mollicutes. По месту обитания микоплазмы, живущие в организме человека, делят на орофарингеальные и генитальные виды. Наиболее часто из мочеполовых путей выделяют Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma genitalium и Mycoplasma hominis, которые хорошо растут на специальных питательных средах.
Частота обнаружения Mycoplasma hominis и genitalium, по данным разных авторов, варьирует от 10 до 50%, Ureaplasma urealyticum – от 11 до 80% [6, 7].
В настоящее время в отечественной и зарубежной литературе отмечается возрастающее внимание к микоплазмозам, вызванным Ureaplasma urealyticum. Данный вид включает в себя два биовара: условно-патогенный PARVO (серотипы 1, 3, 6 и 14), частота которого составляет 80%, и патогенный Т-960 (серотипы 2, 4, 7-13), который регистрируется не более чем в 20% случаев. Принципиально оба биовара способны инициировать патологические проявления. С биоваром PARVO связывают высокий уровень лейкоцитов в мазках и развитие кольпита, возможно возникновение цистита и пиелонефрита, дистрофических изменений плаценты, а также рождение детей с массой тела менее 3 000 г. Биовар Т-960 считается ответственным за проявления негонококкового уретрита у мужчин, воспалительные выделения из влагалища и, в редких случаях, внутриутробную гибель плода. При этом, учитывая высокую распространенность микоплазм, их клиническое значение обусловливается степенью колонизации ими урогенитального тракта.
Mycoplasma hominis присутствует на слизистых оболочках и в выделениях у 20% клинически здоровых людей. Новорожденные «приобретают» микоплазмы во время родов при движении через родовой канал матери. У новорожденных Mycoplasma hominis и Ureaplasma urealyticum могут быть выделены из полостей рта, носа, глотки, гениталий, из мочи, причем чаще у девочек, чем у мальчиков. Степень колонизации строго коррелирует с неблагоприятным воздействием на мать, плод и новорожденного: низкая масса тела ребенка, меньший гестационный возраст, чаще отмечается хориоамнионит. Колонизация этими патогенами мочеполовых органов у детей чаще носит транзиторный характер и достаточно быстро исчезает, но у 5-20% она сохраняется до пубертатного возраста.
Для уреаплазмы характерен выраженный тропизм к эпителиальным клеткам и тенденция к специфичности в отношении хозяина. Отличительной особенностью микоплазм является то, что их рост может подавляться антителами, особенно в присутствии комплемента [1, 2]. Доказано, что все микоплазмы вызывают значительные изменения в метаболизме клеток организма хозяина: нарушают обмен аминокислот, синтез белков, нуклеиновых кислот, приносят новую генетическую информацию, увеличивают количество свободной арахидоновой кислоты, приводя к активации синтеза простагландинов. Доминирующим фактором, определяющим патогенность микоплазм, является, по-видимому, их способность тесно связываться с мембраной клетки, вступать с ней в межмембранное взаимодействие, при котором возможен обмен отдельными мембранными компонентами, в результате чего нарушается процесс распознавания антигенов и начинается выработка антител против собственных тканей и клеток, т. е. развивается аутоиммунный процесс. Контакт микоплазм с мембранами клеток мерцательного эпителия верхних дыхательных путей или эпителия урогенитального тракта настолько прочен, что организм не в состоянии вывести их с током мочи или с помощью движения слизи. Сходство микоплазменных мембран с мембранами клеток хозяина обусловливает их слабую иммуногенность и длительную персистенцию в организме. Отличие же общих антигенных структур у микоплазм и клеток организма является причиной развития аутоиммунных процессов, приводящих к тяжелым осложнениям, требующим специфической терапии.
Персистенция микоплазм обусловлена также особенностями взаимодействия с иммунной системой хозяина. К ним можно отнести микробную мимикрию, связанную с присутствием в мембранах прокариот и эукариотических клеток общих и перекрестно реагирующих антигенов, формирование аутоиммунных реакций в результате митогенного действия на лимфоциты и изменение их активности, а также прямое иммунодепрессивное воздействие в результате цитодеструктивного эффекта.
Несмотря на то, что патогенная роль микоплазм окончательно не установлена, серьезный характер возникающей патологии побуждает назначать этиотропную терапию.
К наиболее безопасным и хорошо изученным препаратам для лечения микоплазмоза относятся антибиотики группы макролидов. История клинического применения данного класса антибактериальных средств насчитывает почти 50 лет, и они до сих пор являются одними из наиболее уникальных и перспективных препаратов. Их особенность, прежде всего, определяется благоприятными фармакокинетическими свойствами, наиболее важные из которых – хорошее проникновение во многие ткани, органы и создание высоких концентраций в клетках [8, 10]. Это обусловливает эффективное воздействие макролидов на внутриклеточные возбудители (хламидии, микоплазмы, легионеллы), при этом их активность in vivo нередко выше, чем in vitro. Кроме того, эти антибиотики способны проявлять активность в отношении некоторых грамположительных кокков, резистентных к пенициллинам. Несомненным достоинством макролидов является хороший профиль безопасности [3]. Также препараты данного класса обладают такими важными в практическом отношении свойствами, как активность в субингибирующих концентрациях при длительном воздействии на возбудителя, влияние на функции нейтрофилов, иммунотропный и противовоспалительный эффекты. Кроме того, в экспериментальных и клинических исследованиях установлено, что длительное применение 14- и 15-членных макролидных антибиотиков в низких дозах оказывает иммуномодулирующее и восстанавливающее действие на ткань. Важным свойством макролидов является их способность накапливаться в полиморфноядерных нейтрофилах. Насыщенные макролидами нейтрофилы достаточно быстро мигрируют в зону проникновения патогенных микроорганизмов, в которой происходит высвобождение активных веществ. Миграция лейкоцитов осуществляется под влиянием хемотаксических факторов. Также макролиды активируют «дремлющие», т. е. не вовлеченные в процесс инфекционного воспаления, лейкоциты, причем даже те, которые до воздействия антибиотика не отвечали на активирующую стимуляцию провоспалительными цитокинами. Макролиды восстанавливают баланс Т-хелперов различных типов и поддерживают их функции, что имеет большое значение для регуляции синтеза провоспалительных цитокинов, уменьшения прессинга на клетки хозяина и, как следствие, снижения отека. В отличие от других антибиотиков макролиды не только оказывают антибактериальное действие, но и обладают многими неантибактериальными эффектами, среди которых наиболее изучены экспериментально и доказаны в клинических условиях противовоспалительные, иммуномодулирующие и антиоксидантные свойства.
Традиционно в лечении инфекций мочевой системы мы используем бисептол, но наше внимание привлек еще один препарат производства Польфа Пабянице АО – Кситроцин (рокситромицин), полусинтетический антибиотик группы макролидов для перорального применения. К Кситроцину чувствительны Streptococcus spp., Neisseria meningitides, Branhamella catarrhalis, Bordetela pertussis, Listeria monocytogenes, Corynebacterium diphtheriae, Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealyticum, Chlamydia trachomatis и др. Препарат быстро всасывается при приеме внутрь, его биодоступность составляет 60%. Рокситромицин стабильнее других макролидов в кислой среде желудка. Прием препарата за 15 мин до еды не оказывает влияния на его фармакокинетику. Уже через 15 мин после приема рокситромицин обнаруживается в сыворотке крови. Применение Кситроцина с интервалом в 12 ч обеспечивает сохранение эффективной концентрации препарата в крови в течение суток. Равновесное состояние в плазме крови достигается между 2-ми и 4-ми сутками лечения. Кситроцин хорошо проникает во многие ткани, особенно в легкие, небные миндалины, предстательную железу, а также внутрь клеток, в частности в лейкоциты и моноциты, стимулируя их фагоцитарную активность. Рокситромицин проникает сквозь плацентарный барьер, в небольшом количестве (0,05% введенной дозы) выделяется с грудным молоком. Связывание с белками плазмы крови составляет 96% и уменьшается при концентрации свыше 4 мг/л. Метаболизируется Кситроцин лишь частично. Более половины активного вещества выводится в неизмененном виде преимущественно с калом, а также с мочой. Период полувыведения препарата после однократного применения составляет около 10,5 ч.
Фармакологическая характеристика Кситроцина и авторитет производителя явились основанием для проведения клинического исследования препарата и определения эффективности его применения в лечении пациентов с мико- и уреаплазменной инфекций.

Материалы и методы исследования
В ходе проведения комплексного клинико-микробиологического исследования было обследовано 50 девочек с рецидивирующей инфекцией мочевой системы в сочетании с мико- и уреаплазменной инфекциями и 30 взрослых пациентов (возраст 27±4 года) мужского (17) и женского (13) пола.
Критериями включения в исследование детей являлись: возраст (3-17 лет), хронический пиелонефрит (ПН) в стадии обострения без нарушения функции почек, хронический ПН в стадии частичной клинико-лабораторной ремиссии без нарушения функции почек (20 пациенток), хронический цистит в стадии обострения (30 больных) в сочетании с мико- и уреаплазменной инфекциями (табл. 1). Критерии включения в исследование взрослых пациентов следующие: хронический уретрит, хронический цистит, вызванный мико- и уреаплазменной инфекциями, при отсутствии хламидиоза и трихомониаза.

Диагноз хронического ПН верифицировался на основании длительности течения микробно-воспалительного процесса или обострения заболевания в сочетании с обструкцией мочевых путей более 6 мес, данных анамнеза (наличие экстраренальных симптомов, таких как повышение температуры тела выше 37,2 ^оС, интоксикация, болевой синдром – при обострении процесса), а также изменений показателей общего анализа крови (увеличение СОЭ, нейтрофильный лейкоцитоз – при обострении процесса), мочи (бактериурия 10⁵ мт/мл и выше, нейтрофильная лейкоцитурия, микропротеинурия) и результатов рентгенологических исследований, УЗИ, показателей транспорта солей.
Хронический цистит верифицировался на основании длительности воспалительного процесса более 3 мес, результатов цистоскопии, анализа мочи (бактериурия, нейтрофильная лейкоцитурия, часто сопутствующая эритроцитурия), клинических проявлений (наличие болезненного мочеиспускания, дизурии, болевого синдрома, а также отсутствие повышения температуры тела и изменений со стороны показателей общего анализа крови).
Диагноз хронического уретрита подтверждался в случае длительности заболевания более 3 нед на основании исследования уретральных мазков (воспалительная реакция) и диагностического микробного числа мочи.
Обследование проводили по схеме, которая включала общий осмотр пациента, общий анализ мочи, анализ мочи по Нечипоренко, бактериологическое исследование мочи, общий анализ крови, биохимическое исследование крови (при пиелонефрите). Общепринятые клинико-лабораторные исследования проводили с помощью стандартизированных унифицированных методик в сертифицированных лабораториях г. Киева.
Наличие микоплазменной и уреаплазменной инфекций подтверждали следующими методами: полимеразной цепной реакцией (ПЦР) мазков из уретры и влагалища для женщин; ПЦР мочи (для лиц мужского пола) до и через 7 дней после лечения; определением антител IgG к Mycoplasma hominis и Ureaplasma urealyticum в сыворотке крови – до и через 1 и 3 мес после окончания терапии. Также проводилось обследование половых партнеров взрослых пациентов и родителей детей с определением антител IgG к внутриклеточным возбудителям в сыворотке крови.
Всем исследуемым было назначено лечение с учетом возраста и установленного диагноза.
Курс лечения пациентов с хроническим ПН в стадии обострения включал антибактериальную терапию (цефалоспорины ІІ-ІІІ поколения, полусинтетические пенициллины в сочетании с клавулановой кислотой) в соответствующей возрастной дозировке и с необходимой кратностью приема. Длительность курса – 10-14 дней.
Пациенты с установленным диагнозом хронического цистита в стадии обострения получали антибактериальные (цефалоспорины ІІ-ІІІ поколения, полусинтетические пенициллины в сочетании с клавулановой кислотой) или уроантисептические препараты (бисептол, препараты нитрофуранового ряда) в течение 7-10 дней в сочетании с инстилляциями мочевого пузыря, для проведения которых использовались следующие растворы: 1% раствор диоксидина, 3% раствор колларгола, фторхинолоны для в/в введения в сочетании с димексидом таким образом, чтобы концентрация последнего не превышала 10-15%. В качестве сопутствующей терапии назначались пробиотики и противогрибковые препараты (в случае необходимости).
После устранения острых проявлений заболевания в целях предупреждения развития рецидивов проводили терапию, направленную на борьбу с урогенитальной инфекцией.
Пациентам с мико- и уреаплазменной инфекциями назначали препарат Кситроцин: детям с массой тела до 23 кг – 50 мг 2 раза в сутки; с массой тела 23-40 кг – 100 мг 2 раза в сутки; свыше 40 кг – 100 мг 3 раза в сутки; взрослым – 100 мг 3 раза в сутки. Длительность лечения – 10 дней.
Местное лечение урогенитальных инфекций при наличии воспалительного процесса половых органов согласовывали с гинекологами и дерматовенерологами.
Обязательным условием назначения терапии детям было одновременное лечение родителей, 87,8% которых оказались носителями урогенитальной инфекции. Половым партнерам взрослых пациентов также предлагалось лечение.

Результаты исследования и их обсуждение
У 24 (48%) пациенток с рецидивирующими инфекциями мочевыводящих путей и почек в качестве моноинфекции обнаружена Ureaplasma urealyticum, у 18 (36%) выделена Mycoplasma hominis, genitalium, у 8 (16%) – сочетание Ureaplasma urealyticum и Mycoplasma hominis, genitalium (табл. 2). При этом как моноинфекция Ureaplasma urealyticum в 40% случаев определялась у пациенток с хроническим ПН и в 53,3% случаев – с хроническим циститом. Mycoplasma hominis, genitalium как моноинфекция была зарегистрирована у 50% детей с хроническим ПН и у 26,7% с хроническим циститом.
Среди взрослых пациентов Mycoplasma hominis, genitalium определялась у 9 (30%) больных, Ureaplasma urealyticum – у 15 (50%), сочетанная инфекция – у 6 (20%) пациентов.
Результаты обследования детского контингента показали, что у 8 (16%) пациентов титры определенных внутриклеточных возбудителей расценивались как слабоположительные (1:10), у 24 (48%) – как положительные (1:20) и у 18 (36%) – как резкоположительные (1:40, 1:80, 1:160). Среди взрослых пациентов слабоположительные титры отмечены у 2 (6%) человек, положительные – у 6 (20%), резкоположительные – у 22 (74%) больных при 100% наличии положительных тестов ПЦР.
Следует отметить, что только у 8 девочек, госпитализированных по поводу хронического ПН и хронического цистита, сопутствующая патология была представлена вульвовагинитом. У остальных пациенток клинические признаки вульвовагинита отсутствовали, а у 11 больных при исследовании мазков из уретры и влагалища были определены вышеперечисленные внутриклеточные возбудители.
Клинико-микробиологическое обследование больных, получавших Кситроцин, проводили через 1-3 мес после завершения терапии. Динамическое наблюдение за пациентами на амбулаторном этапе осуществлялось по общепринятой схеме. Состояние клинического выздоровления устанавливали на основании объективных данных, которые подтверждались результатами комплексного клинико-лабораторного обследования (отсутствие жалоб и признаков воспалительного процесса в мочевых путях, отрицательные нитритный тест и ПЦР, отсутствие бактериурии и признаков воспалительной реакции в мазках).
Под влиянием препарата Кситроцин ликвидация внутриклеточных возбудителей через 1 мес после окончания курса лечения достигнута у 38 (76%) детей и 27 (90%) взрослых пациентов.
Сохранение положительных титров внутриклеточных возбудителей через 1 мес после завершения лечения отмечено у 12 пациентов. Это объясняется наличием резкоположительных титров до начала лечения в 8 случаях и возможным реинфицированием бытовым путем в 4 случаях.
Контрольные мазки из уретры и влагалища, ПЦР мочи, проведенные через 1 мес после завершения лечения Кситроцином, свидетельствовали об отсутствии внутриклеточных возбудителей. На основании отдаленных результатов наблюдения за пациентами (через 3 мес) клиническое излечение констатировано у 43 (86%) человек.
В тех случаях, когда титры возбудителей интерпретировались как резкоположительные (1:40, 1:80, 1:160), каких-либо отличий в эффективности проводимой терапии не отмечалось.
Применение Кситроцина не сопровождалось возникновением побочных реакций. При приеме препарата не было отмечено негативных изменений со стороны показателей общего и биохимического анализа крови.
Динамическое наблюдение за пациентами показало, что назначение Кситроцина в комплексной терапии, направленной на ликвидацию воспалительного процесса (лечение урогенитальных инфекций), способствовало снижению частоты рецидивов у больных с хроническим ПН и хроническим циститом. В течение 3 мес после окончания лечения препаратом Кситроцин рецидивы ПН и цистита у исследуемых не были зарегистрированы.
Анализируя данные анамнеза и характер изменений, можно сделать вывод, что проявления урогенитальной инфекции у детей с рецидивирующими инфекциями мочевыводящих путей и почек не имеют патогномоничных клинических признаков и носят мало- или асимптомный характер. Все эти особенности обусловливают длительное течение болезни и требуют специфического обследования и лечения. В случае отсутствия этиотропной терапии урогенитальная инфекция вызывает активацию воспалительного процесса мочевыводящей системы и почек.

Выводы
1. Результаты проведенного исследования показали, что в настоящее время Кситроцин производства компании Польфа Пабянице АО является наиболее активным препаратом в лечении уреаплазмы. Чувствительность микроорганизмов к препарату Кситроцин сохраняется на стабильно высоком уровне, что позволяет рекомендовать его для широкого клинического применения.
2. Кситроцин является эффективным средством, позволяющим проводить успешную терапию микоплазменной и уреаплазменной инфекций у больных с наличием рецидивирующих инфекций мочевыводящих путей и почек. Побочные эффекты и осложнения, вынуждающие прекратить терапию, в ходе исследования не наблюдались.
3. Кситроцин оправдывает себя как потенциально эффективный препарат в терапии не только моноинфекции (уреаплазмоза или микоплазмоза), но и микст-патологии.
4. Назначение Кситроцина в комплексной терапии инфекционно-воспалительных заболеваний мочевыводящих путей и почек позволяет ликвидировать воспалительный процесс, вызванный внутриклеточными возбудителями, увеличить период ремиссии и повысить эффективность общепринятой терапии.
5. Рационально и адекватно подобранная последовательная терапия и хороший профиль безопасности позволяют рекомендовать применение препарата Кситроцин в терапии микоплазменной и уреаплазменной инфекций у детей с рецидивирующими инфекциями мочевыводящих путей и почек.

Литература
1. Абу-Сара Хамиль Ахмед-Халиль, Сохина О.Н., Костенко О.Ю., Лакатош В.П., Лазаренко Л.М., Прощенко О.Н. Урогенитальный микоплазмоз и его роль в акушерско-гинекологической патологии (обзор литературы) // Здоровье женщины. – 2006. – № 4. – С. 247-255.
2. Башмакова М.А., Савичева А.М. Генитальные микоплазмозы и микоплазменные инфекции // Здоровье женщины. – 2006. – № 4. – С. 185-189.
3. Ворковски К., Леваин У. Рекомендации по лечению заболеваний, передающихся половым путем. – К.: Фармацевт-Практик, 2004. – 194 с.
4. Іванов Д.Д., Корж М.О. Нефрологія в практиці сімейного лікаря. – К.: Аврора плюс, 2006. – 272 с.
5. Іванов Д.Д., Кушніренко С.В., Мехатішвілі Н.П., Резник Т.К. Інфекції сечових шляхів і нирок у дітей та дорослих. Методичні рекомендації. – К.–Дн., 2006. – 19 с.
6. Кисина В., Прилепская В., Соколовский Е., Савичева А., Гущин А., Забиров К. Роль микоплазм в урогенитальной патологии // Врач. – 2007. – № 2. – С. 2-6.
7. Матыцина Л.А., Сергиенко М.Ю., Яценко В.Ю. Урогенитальные инфекции у девочек и девочек-подростков / Инфекции в акушерстве: Практическое руководство. – Донецк: Альматео, 2006. – С. 579-609.
8. Прохоренков В.И., Шапран М.В. Уреаплазменная инфекция: современное состояние чувствительности и резистентности к антибиотикам // Репродуктивное здоровье женщины. – 2007. – № 1. – С. 230-232.
9. Раковская И.В. Микоплазмы человека и микоплазменные инфекции // Клин. лаб. диагностика. – 2005. – № 3. – С. 25-32.
10. Юдина Л.В., Рачко Ю.В. Новые макролиды – новые возможности лечения // Клиническая антибиотикотерапия. – 2006. – № 3. – С. 16-19.