Раннее вмешательство с целью предупреждения развития обострения бронхиальной астмы: суть исследования STAY

В настоящее время комбинации низких или средних доз ингаляционных кортикостероидов (ИКС) с β₂-агонистами длительного действия (БАДД) являются оптимальными для лечения пациентов со среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астмой (БА), которая плохо контролируется монотерапией ИКС [1]. Имеются убедительные доказательства того, что по сравнению с монотерапией ИКС, комбинация ИКС/БАДД улучшает контроль БА у взрослых и уменьшает частоту обострений [2, 3]. Однако доказательства преимущества комбинированной терапии у детей менее убедительны [4].
Сегодня лечение БА нацелено на достижение оптимального контроля заболевания, который возможен у многих пациентов, но не у всех. Даже в клинических исследованиях, где предполагается достижение наибольших преимуществ, у 30-50% пациентов со среднетяжелой и тяжелой БА сохраняется значительная потребность в препаратах скорой помощи и угроза обострений [5].
До недавнего времени стандартом лечения БА являлось использование для купирования симптомов заболевания ингаляционных β₂-агонистов короткого (сальбутамол, тербуталин) или длительного (формотерол) действия. Интересен тот факт, что при использовании формотерола для купирования приступов БА достигается более выраженное снижение риска развития тяжелых обострений, чем в случае применения тербуталина [6]. Однако ни один из ингаляционных β₂-агонистов, обеспечивающих быструю бронходилатацию и купирование приступов, не продемонстрировал какого-либо влияния на воспалительный процесс, лежащий в основе БА [7]. Поэтому была выдвинута интересная гипотеза, что комбинация ИКС и БАДД, применяемая в качестве базисной терапии и для купирования приступов удушья, может иметь преимущества по сравнению с использованием ингаляционных β₂-агонистов по требованию. Предполагается, что при купировании симптомов вышеупомянутой комбинацией дополнительная доза ИКС, оказывая противовоспалительное действие, обеспечивает благоприятный дополнительный клинический эффект, снижая риск развития тяжелого обострения БА, которое, как известно, ассоциируется с усилением воспалительного процесса в дыхательных путях и усугублением симптомов.
Доказательства данной гипотезы можно получить при использовании комбинированной ингаляционной формы, содержащей будесонид и формотерол, которая доступна для применения в едином ингаляторе (Симбикорт^® Турбухалер^®, Astra Zeneka, Lund, Sweden). Применение этой комбинации как для базисной терапии, так и для купирования симптомов возможно благодаря формотеролу, бронхорасширяющий эффект которого наступает в течение первой минуты после ингаляции [8] и сравним по эффективности и безопасности с таковым сальбутамола, даже у больных с тяжелым обострением БА [9]. Фармакологические свойства формотерола обусловливают дозозависимый эффект – увеличение дозы обеспечивает дополнительную бронходилатацию [8], что не характерно для сальметерола [10].

Исследование STAY
В первых исследованиях, посвященных изучению преимущества применения комбинации будесонида/формотерола в качестве как базисной, так и терапии по требованию перед монотерапией ИКС и β₂-агонистом короткого действия (БАКД) для купирования приступов удушья, установлено значительное снижение частоты обострений при использовании комбинированного препарата и для купирования симптомов.
В двойном слепом 12-месячном рандомизированном исследовании STAY проводили сравнение эффективности применения будесонида/формотерола (Симбикорта^® Турбухалера^®) в качестве базисной терапии и для купирования приступов удушья (т. е. в режиме SMART*), с применением будесонида/формотерола в фиксированной дозе и будесонида (в 4-кратно увеличенной дозе) + БАКД по требованию [13]. На основании результатов исследования FACET (Formoterol and Corticosteroid Establishing Therapy) [2], для сравнения эффективности подходов в исследовании STAY были выбраны следующие режимы терапии: будесонид/формотерол в базисной терапии + будесонид/формотерол по требованию; будесонид/формотерол в базисной терапии + тербуталин по требованию; будесонид в базисной терапии + тербуталин по требованию.
Ожидалось (по результатам исследования FACET), что высокие дозы будесонида для базисной терапии в сочетании с тербуталином для купирования приступов удушья будут в большей степени уменьшать риск развития тяжелых обострений БА, по сравнению с приемом фиксированной комбинации будесонид/формотерол и тербуталина по требованию. Вопрос заключался в том, будет ли применение фиксированной комбинации в качестве базисного препарата и средства скорой помощи (вместо тербуталина) обеспечивать такое же преимущество в уменьшении риска развития тяжелых обострений БА, как и высокие дозы будесонида.
Критериями включения в исследование STAY были: возраст 4-80 лет, умеренная и тяжелая БА, требующая приема ИКС в дозе 400-1 000 мкг в сутки для взрослых, 200-500 мкг в сутки для детей (в возрасте от 4 до 11 лет); обострение БА ≥1 раз за прошедший год; использование ≥12 ингаляций (≥8 – для детей) препарата скорой помощи за последние 10 дней наблюдения; ОФВ1≥60% на исходном визите. Среди 2 760 рандомизированных пациентов был 341 ребенок, который получал половинную базисную дозу будесонида 1 раз в сутки. Включенные в исследование пациенты имели анамнез заболевания в среднем на протяжении 9 лет, имели исходный ОФВ1 73% от должного, обратимость бронхиальной обструкции 21%. Средняя доза ИКС, принимаемого до рандомизации, составила 600 мкг в сутки (28% больных также получали БАДД), средняя частота использования препаратов для купирования симптомов составляла 1,7 в сутки, а средняя выраженность симптомов – 1,5 (по шкале от 0 до 6).
Первичной конечной точкой в исследовании были тяжелые обострения БА, определяемые как ухудшение течения заболевания, требующее госпитализации/лечения в отделении неотложной терапии, назначения пероральной глюкокортикостероидной терапии (или увеличения дозы ИКС в отдельном ингаляторе и/или другой дополнительной терапии для детей 4-11 лет), или снижение утренней пиковой скорости выдоха (ПСВ) <70% от исходного уровня в течение 2 дней подряд. Тяжелые обострения, в соответствии с требуемым объемом медицинской помощи, анализировались отдельно. Вторичными конечными точками были показатели ежедневных значений ПСВ перед применением препарата, ежедневные симптомы, ночные пробуждения, использование ингаляторов по требованию и применение исследуемых препаратов (все данные документировались в дневниках).
Результаты исследования STAY показали, что применение комбинации будесонида/формотерола в качестве базисной терапии и для купирования приступов удушья значительно увеличивало время до возникновения первого обострения в сравнении с режимом использования будесонида/формотерола в качестве базисной терапии и тербуталина по требованию, а также будесонида в высоких дозах и тербуталина по требованию (рис. 1). Риск развития тяжелого обострения БА был на 45% ниже в группе пациентов, принимавших будесонид/формотерол в качестве базисной терапии и для купирования симптомов, по сравнению с группой больных, получавших будесонид/формотерол и тербуталин, и на 47% ниже, чем у пациентов, принимавших высокие дозы будесонида и тербуталин. Такие показатели снижения частоты обострений БА были одинаковы у детей, подростков и взрослых.
Приблизительно половина тяжелых обострений БА у пациентов во всех группах исследования устанавливалась на основании динамики снижения ПСВ (рис. 2). Удивительно, что данные изменения в основном обнаружены ретроспективно, при анализе дневников пациентов и не привели к медицинскому вмешательству в 87% случаев. После исключения из анализа этих случаев падения ПСВ, при учете только тяжелых обострений, требующих медицинского вмешательства, установлено, что риск развития обострений БА все же снизился на 50% в группе пациентов, принимавших будесонид/формотерол в качестве единого ингалятора для базисной терапии и по требованию в сравнении с двумя другими группами. Использование данной фиксированной комбинации в качестве единого ингалятора также значительно увеличивало продолжительность периода между обострениями.
Относительно такого подхода к лечению больных БА высказывались определенные опасения в связи с угрозой излишнего использования будесонида/формотерола по требованию и необоснованного получения высоких доз ИКС. Фактически, средняя частота использования лекарственного препарата по требованию была значительно ниже в группе пациентов, принимавших будесонид/формотерол в базисной терапии и для купирования симптомов, чем в группах сравнения с использованием БАКД. Хотя эпизоды временного увеличения частоты использования препарата для купирования симптомов имели место во всех трех группах наблюдения, отмечено преимущество у пациентов, получавших будесонид/формотерол и по требованию. В этой группе зарегистрировано 495 эпизодов увеличения частоты использования препаратов по требованию (>4 ингаляций в день по сравнению с исходным данными), 37 из которых были связаны с тяжелым обострением; у больных, принимавших будесонид/формотерол + БАКД, зарегистрированы 1 347 эпизодов (из них 120 связаны с тяжелым обострением), в группе монотерапии будесонидом и БАКД – 1 196 эпизодов (из них 96 – тяжелые обострения).
У пациентов, принимавших будесонид/формотерол для базисной терапии и купирования симптомов БА, реже возникала потребность в лечении пероральными кортикостероидами (0,19 курсов в год у пациентов 12-80 лет и 0,05 курсов в год у детей 4-11 лет), чем у больных, принимавших будесонид/формотерол + БАКД (0,42 и 0,30 курсов в год соответственно), и пациентов, получавших монотерапию будесонидом и БАКД (0,38 и 0,25 курсов в год соответственно).

Преимущества применения фиксированной комбинации будесонид/формотерол у детей, страдающих БА
Как отмечалось выше, в исследовании STAY принял участие 341 ребенок с умеренной и тяжелой БА, которая не контролировалась монотерапией ИКС. На фоне приема средней дозы ИКС 320 мкг в день среднее значение исходного ОФВ1 составляло 76% от должного, средняя частота использования препаратов для купирования приступов – 1,6 в день, а среднее значение по шкале симптомов – 1,2 (диапазон от 0 до 6). У детей, принимавших будесонид/формотерол в качестве базисной терапии и по требованию, значительно увеличивался промежуток времени до возникновения первого обострения БА по сравнению с двумя другими группами. В целом обострения БА у детей, принимавших будесонид/формотерол для базисной терапии и по требованию, наблюдались в 14% случаев, в то время как в группе, получавшей будесонид/формотерол + БАКД, – в 38%, а в группе монотерапии будесонидом + БАКД – в 26% случаев. В течение исследования количество тяжелых обострений, требующих медицинского вмешательства, в обеих группах, использовавших БАКД по требованию, уменьшилось до 32 и 52, а в группе лечения единым ингалятором будесонид/формотерол для базисной терапии и по требованию – до 11 (рис. 3). Это привело к уменьшению количества дней приема пероральных кортикостероидов в группах использования БАКД по требованию до 230 и 141 дня, при купировании симптомов будесонидом/формотеролом – до 32 дней.
В исследовании STAY у детей измеряли рост, который был значительно выше (1 см за год исследования) у пациентов в обеих группах при использовании будесонида/формотерола, чем у детей, получавших монотерапию будесонидом в высоких дозах.

Значение исследования STAY
Согласно результатам исследования STAY, по сравнению с использованием будесонида/формотерола + БАКД и монотерапии будесонида + БАКД, применение комбинации будесонида/формотерола в едином ингаляторе для базисной терапии и для купирования симптомов БА (т. е. в режиме SMART) достоверно уменьшает частоту всех обострений, тяжелых обострений, требующих медицинского вмешательства и назначения пероральных глюкокортикостероидов, а также снижает потребность в препаратах скорой помощи и частоту ночных симптомов, включая пробуждения, и улучшает показатели легочной функции. Преимущества использования единого ингалятора, содержащего будесонид/формотерол, в режиме базисной терапии и скорой помощи наблюдались как у детей, так и у взрослых пациентов с умеренной и тяжелой БА, которая не контролировалась средними дозами ИКС (± БАДД) на момент рандомизации.
В исследовании FACЕT продемонстрировано, что увеличение дозы ИКС в 4 раза обеспечивает единственное преимущество в предупреждении развития повторных тяжелых обострений БА по сравнению с применением ИКС + БАДД [2]. В исследовании STAY впервые показано, что для предотвращения тяжелого обострения БА, требующего медицинского вмешательства, и увеличения периода времени до наступления такового применение высоких доз ИКС не обязательно. Риск развития тяжелого обострения БА при приеме комбинации будесонида/формотерола как единого препарата для базисной терапии и купирования приступов удушья снижался на 45% по сравнению с группой монотерапии будесонидом + БАКД. К тому же, при применении единого ингалятора значительно увеличивался промежуток времени между обострениями, следовательно, такой подход к терапии БА является эффективным у пациентов, страдающих тяжелой формой БА с частыми обострениями.
В исследовании STAY были продемонстрированы преимущества комбинации будесонид/формотерол в качестве базисной терапии и для купирования приступов при дозе будесонида 240 мкг в день у взрослых и 126 мкг в день у детей, в то время как базисная доза при монотерапии будесонидом составляла 640 мкг в день для взрослых и 320 мкг в день для детей. Таким образом, именно временное увеличение дозы ИКС при использовании будесонида/формотерола и для купирования приступов обеспечивает более высокую эффективность данного режима терапии.
Анализ всех тяжелых обострений в исследовании FACET показал: пику тяжелого обострения, когда требуется назначение пероральных глюкокортикостероидов, предшествует период продолжительностью 5-7 дней, в течение которых у пациентов имеет место усугубление симптомов и снижение показателей функции легких [15]. Это свидетельствует о том, что существует возможность раннего предупреждения обострения путем увеличения дозы ИКС на протяжении нескольких дней до развития тяжелого обострения, требующего медицинского вмешательства. Однако ни в одном исследовании не было получено доказательств дополнительного преимущества при удвоении дозы [16, 17]. Подобный подход обычно применяли в ответ на стойкое ухудшение симптомов и снижение функции внешнего дыхания (согласно протоколу исследования), что было слишком поздно для получения эффекта от увеличения дозы ИКС. Учащение ингаляций БАКД и БАДД для купирования симптомов при развитии обострения БА не влияет на воспалительный процесс в бронхах. Использование будесонида/формотерола для базисной терапии и купирования симптомов обеспечивает одновременную доставку дозы ИКС и дозы бронхолитика, что более эффективно влияет на развивающееся воспаление и тем самым предупреждает обострения.
Необходимость присутствия обоих компонентов в комбинации будесонида/формотерола для достижения лучшего контроля БА была продемонстрирована в недавно опубликованном исследовании SMILE [18]. Проведено сравнение эффективности БАКД (тербуталин), БАДД (формотерол) и комбинации будесонида/формотерола на фоне базисной терапии (будесонидом/формотеролом) в уменьшении частоты тяжелых обострений БА. Результаты исследования продемонстрировали большую эффективность формотерола в уменьшении частоты тяжелых обострений БА по сравнению с тербуталином, а применение комбинации будесонида/формотерола по требованию значительно превосходило по эффективности тербуталин и формотерол [18]. Такой выраженный эффект достигается благодаря дополнительной дозе ИКС, принятой для купирования приступа удушья. Согласно полученным результатам, комбинация будесонида/формотерола обеспечивает лучшую защиту от аллергениндуцированной бронхообструкции, чем каждый из бронходилататоров по отдельности [20].
Некоторые пациенты злоупотребляют препаратами по требованию, используют их слишком часто. Действительно, быстрое наступление эффекта при применении БАКД и отсутствие немедленного эффекта в случае приема ИКС может означать, что пациенты будут использовать только препараты для купирования приступов БА, несмотря на рекомендации врача относительно обязательного приема базисной терапии ИКС. В исследовании STAY в группе пациентов, принимающих будесонид/формотерол для базисной терапии и для купирования симптомов, 55% дней было «свободно» от приема препаратов скорой помощи, а среднее количество ингаляций, принятых по требованию, составило 1 в день. Даже при максимальной эффективности комбинированной терапии умеренной и тяжелой БА такая частота использования препарата по требованию является обычной [21, 22]. У больных указанной группы отмечено значительно меньшее количество эпизодов частого использования (8 и более ингаляций в день) препаратов по требованию, чем в группах сравнения.
Преимущество применения комбинации будесонида/формотерола прослеживалось среди больных всех возрастных групп. Это несколько удивительно, поскольку в предыдущих исследованиях эффективности комбинированной терапии ИКС/БАДД у детей продемонстрировано незначительное клиническое преимущество [4]. Снижение частоты обострений БА у детей в исследовании STAY, вероятно, объясняется тем, что у исследуемой популяции детей заболевание имело более тяжелое течение, чем в предыдущих исследованиях.
Таким образом, в исследовании STAY установлено, что у пациентов с умеренной и тяжелой БА использование комбинации будесонида/формотерола (Симбикорта^® Турбухалера^®) как единого препарата для базисной терапии и купирования приступов БА уменьшает риск развития тяжелых обострений и потребность в пероральных глюкокортикостероидах, снижает выраженность симптомов заболевания и частоту ночных пробуждений в связи с симптомами астмы. Важен вклад обоих компонентов ИКС и БАДД, примененных по требованию, в эффективность данного режима терапии. Новый подход к лечению умеренной и тяжелой БА – терапия в режиме SMART – в настоящее время является общепринятым в рутинной клинической практике в странах Европейского Сообщества, а также в Канаде и Австралии.

^*MB, FRCP(C) Hamilton, Ontario, Canada

Список литературы находится в редакции

Реферативный обзор статьи Paul M. O'Byrne «Acute asthma intervention: Insights from the STAY study» (J Allergy Clin Immunol, 2007, Volume 119, Number 6) подготовила Анна Артюх