Консенсус по антигистаминным препаратам нового поколения (CONGA): современное состояние проблемы и рекомендации

Окончание. Начало в спецвыпуске № 3 2015

Кардиотоксичность

вверх

Руководитель рабочей группы: M. Taglialatela.

Члены рабочей группы: J. Morganroth, P. Potter.

Связь тяжелых кардиальных побочных эффектов, таких как удлинение интервала QT и желудочковая тахиаритмия типа torsades de pointes (пируэтная тахикардия), с антигистаминными препаратами (АГП) II поколения – астемизолом и терфенадином – привела к изъятию данных препаратов с фармацевтического рынка во всем мире. Кроме последующих глубоких исследований побочных эффектов других АГП II поколения, представленных на рынке, необходимо предотвратить выпуск новых АГП с потенциально опасным действием на сердечно-сосудистую систему (ССС) и избегать использования кардиотоксичных лекарственных средств (ЛС) из различных терапевтических групп [83]. Так как кардиотоксичность в настоящее время рассматривается в качестве одного из основных критериев безопасности при выборе АГП [61], все вновь введенные соединения, а также уже доступные на рынке АГП должны пройти тщательные in vitro, in vivo, клинические и постмаркетинговые проверки.

Вопросы

1. Как можно оценить отсутствие кардиотоксичности нового АГП?

Опубликованное руководство Европейского агентства по оценке лекарственных средств (European Agency for the Evaluation of Medicinal Products; EMEA) [84] четко указывает, что оценка безопасности нового антигистаминного соединения в связи с отсутствием кардиотоксичности имеет первостепенное значение и требует междисциплинарного подхода для интеграции теоретического и клинического опыта.

В доклинических исследованиях по выявлению потенциальной пролонгации интервала QT использовали модели in vitro тканей сердца человека и in vivo – животных. Опыты in vitro были сосредоточены в первую очередь на исследовании ионных потоков кардиомиоцитов животного и продолжительности потенциала действия изолированного сердца или сердечной ткани лабораторных животных либо диссоциированных кардиомио­цитов человеческого или животного происхождения.

Кардиотоксические эффекты ЛС in vivo исследовали, изучая вызванные изменения на ЭКГ у животных в сознании или состоянии наркоза (собак, обезьян, свиней, кроликов и морских свинок). Предпочтение отдавали исследованиям со свободно перемещающимися животными. Считается, что подобные модели обладают невысокой прогностической точностью при исследовании аритмогенных препаратов из-за межвидовых различий в электрофизиологии сердца, однако обеспечивают уникальное преимущество: возможность имитировать патологические состояния (гипокалиемия, брадикардия, кислородное голодание) или использовать фармакологические модели аритмий (например введение агониста α₁-адренорецепторов метоксамина) для имитации ситуаций, возникающих в клинических условиях.

В целом, следует подчеркнуть, что ни один вид стандартизированных доклинических испытаний не обладает достаточной прогностической ценностью, чтобы не применять других методов скрининга. Несмотря на то что модели in vitro предоставляют полезную информацию о возможности любого воздействия ЛС на сердце, существуют ограничения, препятствующие прямой экстраполяции результатов на людей. Кроме того, любой препарат, приводящий даже к незначительному зависимому от концентрации продлению потенциала действия in vitro, подлежит исследованию на предмет возможной пролонгации QT в клинических условиях [88]. Также возможны ложноотрицательные результаты, и, если продолжительность потенциала действия изучалась на не человеческих экспериментальных системах, необходимо проверить другие виды, ткани или образцы, прежде чем считать, что положительный эффект невозможен.

При исследованиях in vivo следует избегать состояний, которые увеличивают частоту сердечных сокращений (ЧСС), так как более низкая ЧСС повышает вероятность обнаружения удлинения QT и torsades de pointes. Наращивать дозу испытуемого препарата в течение определенного периода следует животным, чтобы оценить зависимость доза/эффект. Диапазон доз должен включать дозу, предназначенную для применения пациентом, а также превосходящие ее в несколько раз при условии отсутствия состояний, препятствующих правильной интерпретации ЭКГ (например, тремор, гиперактивность, судороги). Одновременно следует выполнять фармакокинетический анализ ЛС путем забора образцов крови у животных, к тому же такие исследования должны включать положительный контроль.

Крайне важным для определения влияния нового вещества (например АГП III поколения) на реполяризацию сердца в клинических исследованиях, контролируемых плацебо и/или активным веществом, при участии как здоровых добровольцев, так и таргетной популяции является оценка влияния сопутствующих заболеваний, принимаемых параллельно ЛС, а также эффект, зависимый от длительности экспозиции изучаемого препарата. Такие исследования должны быть выполнены в соответствии с надлежащей клинической практикой в оборудованных лабораториях, а оценка сердечной реполяризации должна быть обязательной на I, II и III этапе испытаний вне зависимости от результатов доклинических исследований.

Влияние ЛС на длительность интервала QT исследуют с помощью стандартного 12-канального ЭКГ. Поскольку продолжительность интервала QT может спонтанно изменяться даже в течение одного дня, необходимо уделять особое внимание определению адекватного исходного значения данного интервала и принимать во внимание возраст, пол, ЧСС и популяцию [89]. Предпочтительно цифровые ЭКГ сверять с помощью ручного точного анализа высокого разрешения, а интервал QT выражать, используя коррекцию Bazett, Fridericia или Lecocq, в зависимости от типа изменения сердечного ритма.

Для ЛС, демонстрирующих некоторые признаки удлинения реполяризации в доклинических исследованиях, в I фазе и начале II фазы испытаний следует использовать ограничительные критерии для исключения пациентов и добровольцев с повышенным сердечным риском. Если удлинения QT в начальной фазе не наблюдается, в последующих II и III фазах испытания можно использовать расширенные критерии включения участников; если же фиксируется пролонгация QT, пациентов группы риска исключают из исследования, если тяжесть заболевания и отсутствие терапевтических альтернатив не могут оправдать риск развития аритмии.

Лица, у которых не наблюдалось каких-либо кардиальных отклонений, должны продолжать принимать АГП в течение по крайней мере 6 мес с дальнейшим наблюдением и периодическим ЭКГ-мониторингом.

2. Возможно ли выявить группы населения с повышенным риском побочных эффектов (генетический фактор, другая патология, потенциирующие взаимодействия)?

Существуют группы лиц с повышенным риском развития побочных эффектов АГП, причем женщины более подвержены таковым, чем мужчины:

• пациенты и их родственники с генетическими аномалиями сердечной проводимости;
• больные с брадикардией, ишемической болезнью сердца, чернокожие африканцы с кардиомиопатией;
• пациенты, принимающие ЛС, а особенно препараты, назначаемые при заболеваниях ССС, макролиды (эритромицин, азитромицин, кларитромицин), некоторые фторхинолоны, а также кетоконазол, циметидин, антиэметики, опиоиды, противовоспалительные средства, антимигренозные препараты, антипсихотики, противомалярийные препараты – все перечисленные ЛС способствуют риску развития удлинения QT и torsades de pointes [90];
• пациенты пожилого возраста (старше 65 лет);
• лица с заболеваниями печени;
• больные с гипо- или гиперкалиемией;
• пациенты под воздействием анестезии;
• больные, принимающие иммуносупрессивную терапию, с развившейся лекарственной аллергией;
• пациенты, придержвающиеся определенных диет (грейпфрутовая диета).

Таким образом, можно предложить контрольный список, где перечислены группы высокого риска развития кардиотоксичности, к которому врач должен обратиться, прежде чем назначить АГП любому пациенту:

1. Страдает ли больной заболеваниями ССС? АГП, обладающие кардиотоксическим эффектом, приводят к более выраженному удлинению интервала QT у пациентов с заболеваниями ССС, чем у здоровых лиц [91].

2. Принимает ли пациент любое из следующих ЛС: макролиды, опиоиды, кетаконазол, антипсихотики, противомалярийные, антимигренозные препараты? Если да, то ЛС следует использовать с осторожностью, поскольку перечисленные препараты способны удлинить кардиальную реполяризацию.

3. Отмечаются ли у пациента какие-либо из следующих факторов высокого риска, например, специальная диета, заболевание печени, пожилой возраст, злокачественное новообразование, иммуносупрессивная терапия; находится ли он под воздействием анестезии?

3. Возможно ли определить терапевтический интервал препарата?

Говорить о безопасности любого антигистаминного соединения можно только после всесторонней и критической оценки в доклинических и клинических испытаниях. Определение терапевтического интервала основано на фармакокинетических испытаниях и на исследованиях диапазонов доз для каждого АГП. Практические и/или этические соображения часто делают невозможным оценку при дозах, превышающих терапевтический диапазон, особенно в рамках контролируемых клинических исследований воздействия на удлинение интервала QT в группах высокого риска. Кроме того, польза АГП ограничена симптоматической терапией заболеваний, не угрожающих жизни, и поэтому риск смертельного исхода вследствие torsades de pointes является недопустимым. Может случиться даже так, что ЛС, влияющее на QT, концентрация которого в 10 раз меньше терапевтической, имеет неблагоприятный профиль безопасности. Предпочтительно выбирать наименьшую дозу ЛС, обеспечивающую необходимый клинический эффект. Кроме того, преимуществом обладают препараты с широким терапевтическим профилем без побочных эффектов.

4. Как можно определить вероятность развития кардиотоксических эффектов?

Для определения вероятности развития кардиотоксических эффектов нового АГП обязательно проведение испытаний как in vitro, так и in vivo.

Лучшими объектами тестирования in vitro, возможно, являются легко контролируемые, дозо-, время- и температурозависимые быстрые ионные калиевые каналы (I_Kr) в клонированных клетках млекопитающих с возможностью оценки длительности потенциала действия, так как оценка ЭКГ у живых животных моделей чревата трудностями интерпретации данных ЭКГ из-за очень большой ЧСС и отсутствия адекватных стандартных результатов.

Клинические исследования должны выполняться у здоровых взрослых и детей, взрослых с аллергией и пациентов без аллергии, но с другими заболеваниями. Следует оценить как фармакокинетические свойства изучаемого препарата, так и взаимодействия с другими ЛС. Фармакокинетические исследования включают определение объема распределения, терапевтического индекса, путей экскреции, периода полувыведения, путей метаболизма. Исследования взаимодействия ЛС: определение оптимальной дозы с кетоконазолом, макролидами, комбинацией кетоконазол/макролиды.

Методы оценки влияния препарата на функцию ССС:

• стандартизация ЭКГ;
• вариация исходных данных пациента;
• ранние эффекты (в течение 24 ч);
• поздние эффекты (после 24 ч);
• последующие исследования (недели, месяцы);
• ЭКГ с нагрузочным тестом;
• холтеровский 24-часовой мониторинг ЭКГ;
• наблюдение (от 6 мес до 1 года).

В зависимости от результатов, полученных в выше­упомянутых исследованиях, АГП могут быть разделены на шесть групп:

Группа 1: кардиотоксичность отсутствует при любой дозе, что задокументировано в ходе клинических и доклинических исследований.

Группа 2: отсутствие побочных воздействий на сердце в терапевтической дозе, в клинических или доклинических испытаниях задокументирована кардиотоксичность доз, превышающих терапевтический диапазон.

Группа 3: нет доказательств кардиотоксичности при любой дозе, однако есть данные доклинических исследований о кардиотоксичности in vitro или на животных моделях в пределах терапевтического диапазона.

Группа 4: нет доказательств кардиотоксичности при любой дозе, однако есть данные доклинических испытаний о кардиотоксичности in vitro или на животных моделях выше терапевтического диапазона.

Группа 5: кардиотоксичность подтверждена клиническими и доклиническими испытаниями в терапевтических дозах.

Группа 6: кардиотоксичность только потенциально присутствует при использовании у пациентов с высоким риском (с заболеваниями сердца, метаболическими расстройствами; принимающих другие препараты; при необходимости анестезии).

Во всех вышеперечисленных категориях побочные эффекты можно классифицировать как незначительные, тяжелые и потенциально опасные.

Рекомендации

Описаны опасные для жизни побочные действия, такие как удлинение интервала QT и желудочковые тахиаритмии, связанные с использованием некоторых АГП II поколения (астемизол и терфенадин). Эти эффекты являются следствием блокады специфического класса калиевых каналов, контролирующих фазу реполяризации потенциала действия сердца, и не связаны с блокадой H₁-рецептора. Таким образом, кардиотоксичность АГП II поколения не относится ко всему классу препаратов.

До выхода новых ЛС на фармацевтический рынок должны быть выполнены доклинические и клинические испытания возможности возникновения такого кардиотоксического действия. Некоторые фармакокинетические и фармакодинамические факторы могут провоцировать возникновение эпизода аритмии. Врачи, назначающие АГП II поколения, должны быть знакомы с этим, для того чтобы не подвергать пациента потенциально опасному воздействию.

Отсутствие кардиотоксичности – особенность некоторых АГП II поколения – должна сохраняться при разработке новых соединений.

Взаимодействие с другими ЛС

вверх

Руководитель рабочей группы: M. Tharp.

Члены рабочей группы: R.E. O’Hehir, A.G. Renwick, B. Testa.

Большинство АГП являются жирорастворимыми молекулами, которые вместе с другими жирорастворимыми химическими веществами подвергаются метаболизму через систему CYP, состоящую из фермента CYP и изоферментов семейств 1 (CYP1), 2 (CYP2) и 3 (CYP3). Некоторые АГП продемонстрировали клинически значимое взаимодействие с ингибиторами ферментов CYP, в частности изоферментом CYP3A4, который присутствует в больших количествах в печени и стенке кишечника. Вероятно, взаимодействие между ингибиторами CYP3A4 и АГП может привести к росту концентрации АГП из-за снижения метаболизма и/или повышения потребления и снижения элиминации через желудочно-кишечный тракт (ЖКТ), что увеличивает риск побочных эффектов АГП.

Вопросы

1. Какими фармакокинетическими свойствами должен обладать новый АГП для уменьшения взаимодействия с другими ЛС?

Поскольку большинство АГП метаболизируются через ферментную систему CYP, во избежание лекарственных взаимодействий новый АГП не должен ни ингибировать, ни индуцировать изоферменты CYP (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9 и др.). Не менее важно, чтобы АГП III поколения не вытеснял ЛС, связанные с белком, и не препятствовал активным механизмам транспорта, участвующим в абсорбции и экскреции препарата через ЖКТ или почки.[92].

2. Должно ли взаимодействие ЛС с АГП изучаться на основе метаболического пути и биологической активности АГП и его метаболитов?

Понятно, что и исходный препарат, и его метаболиты должны быть исследованы на случай потенциальных взаимодействий с другими ЛС. Метаболиты препарата, как правило, меньше взаимодействуют с ферментами печени, чем исходное соединение. Существуют и другие механизмы, обусловливающие лекарственные взаимодействия, например замещение препарата, связанного с белком. Следовательно, понимание потенциала взаимодействия с другими препаратами является чрезвычайно важным как для исходного препарата и его метаболитов, так и возможных дальнейших метаболитов [93].

3. В чем состоит значение объема распределения для эффективности и безопасности АГП?

Вполне вероятно, что низкий объем распределения был бы положительным свойством АГП III поколения, ведь препарат, вероятно, будет сконцентрирован на мембране клетки, не проникая внутрь. Тем не менее, соединения с низким объемом распределения, как правило, обладают более высокой растворимостью в воде и, в отличие от липофильных ЛC, тяжелее проникают сквозь клеточные мембраны, что может привести к их низкой абсорбции из ЖКТ. Потенциальным решением этой проблемы могла бы стать разработка липофильного предшественника, который бы с помощью распространенных ферментов метаболизировался в активное гидрофильное соединение [94, 95].

4. Какое взаимодействие возможно между АГП и Р-гликопротеином? Какое влияние может оказать такое взаимодействие на эффективность и побочные эффекты со стороны ЦНС?

АГП, ингибирующие транспортный белок P-глико­протеин, скорее всего, влияют и на движение ЛС через стенку ЖКТ и гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) [96]. Ингибирование активного транспорта (приток) в ЖКТ может оказать негативное воздействие на абсорбцию ЛС, в то время как тот же процесс в ЦНС может оказывать благоприятное действие, уменьшая седативный эффект. Однако ингибирование обратного потока из ЦНС, вероятно, увеличивает седацию. Идеальный АГП III поколения не должен влиять на транспорт протеинов.

5. Является ли отсутствие взаимодействия с другими ЛС обязательным требованием к АГП III поколения?

Отсутствие взаимодействия с другими ЛС является желательной и важной характеристикой АГП III поколения, особенно для обеспечения безопасности и эффективности ЛС, однако необязательным условием, поскольку не все взаимодействия между ЛС являются нежелательными.

Рекомендации

Идеальный АГП III поколения должен:

• не влиять на функцию изофермента цитохрома Р450 (CYP);
• не замещать другие ЛС, связанные с белком;
• не влиять на механизмы активного транспорта (то есть на Р-гликопротеин), важные для абсорбции и экскреции ЛС.

Влияние на ЦНС

вверх

Руководитель рабочей группы: K. Yanai.

Члены рабочей группы: I. Hindmarch, R. Ramaeker, D.F. Wong.

Отсутствие влияния на ЦНС определенных АГП, называемых неседативными, в рекомендованной или обычно используемой дозе ранее объясняли их неспособностью проникать через ГЭБ [11, 14, 97]. Совсем недавно, однако, стало очевидно, что все АГП могут оказывать субъективный и объективный седативный эффект. Седация зависит от гистаминергических механизмов, вовлеченных в контроль процессов возбуждения ЦНС, и чувствительности тестов, используемых для оценки изменений деятельности ЦНС. Таким образом, жизненно важно, чтобы отсутствие какого-либо влияния АГП на ЦНС оценивали с помощью субъективных, объективных и биохимических тестов.

Вопросы

1. Каковы минимальные требования для того, чтобы АГП можно было отнести к группе неседативных препаратов?

Минимальные критерии для неседативного АГП включают 3 фактора, которые должны быть на минимальном уровне:

• субъективное чувство сонливости;
• объективные когнитивные и психомоторные функции;
• определение занятости H₁-рецепторов с помощью позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ).

Особенно важными являются последние 2 критерия. Несмотря на это, все три критерия должны быть выполнены.

2. Какие методы необходимо использовать для дифференциации АГП по критерию «седация»?

Для оценки субъективной сонливости необходимо проведение двойных слепых плацебо-контролируемых испытаний, включающих относительно большое количество пациентов. Между результатами у пациентов, получавших плацебо, и тех, кто принимал неседативный АГП, не должно быть статистически значимой разницы. Следует отметить, однако, что во время лечения АГП при отсутствии субъективной сонливости наблюдали ухудшение объективной производительности. Следовательно, оценка седативного действия новых АГП не может быть основана только на субъективных оценках [98, 99].

Исследования когнитивных функций также должны быть проведены у большого количества пациентов, включать ряд тестов для оценки скорости сенсомоторной координации, сенсорных навыков и обработки информации (скорость мышления). Статистически значимой разницы между результатами у лиц, принимающих плацебо, и тех, кто получает АГП, минимально по 2 заданиям, отмечаться не должно.

Из большого числа когнитивных тестов сегодня применяют: тест на критическую частоту слияния мельканий (critical flicker fusion; CFF), время реакции выбора (choice reaction time; CRT), тест замены цифровых символов (Digital Symbol Substitution Test; DSST) и тест на вождение машины, которые являются особенно чувствительными к воздействию АГП [100, 101].

АГП нового поколения также должны подтвердить свои неседативные свойства, пройдя определение занятости Н₁-рецепторов, которое должно составлять максимум 20% занятости рецепторов при самых высоких рекомендованных дозах [102, 103].

3. Как следует анализировать и интерпретировать результаты тестов производительности ЦНС, и какими должны быть стандарты для оценки?

Для того чтобы доказать отсутствие нарушений когнитивных функций, результаты тестов должны быть оценены с использованием двойного слепого контролируемого плацебо и активным препаратом (седативные АГП, алкоголь) исследования. Дозы седативных АГП следует тщательно подбирать, чтобы установить чувствительность психометрических тестов, для АГП нового поколения следует использовать наивысшие рекомендованные дозы. Учитывая, что седативные АГП вызывают значительное нарушение качества жизни пациентов, в качестве одного из методов рекомендуется использовать вождение автомобиля.

4. Какой метод визуализации головного мозга может быть применим для уточнения понятия «неседативный»?

Использование ПЭТ для изучения проникновения АГП в человеческий мозг, по сравнению с психометрическими и другими функциональными методами измерения влияния на ЦНС, является серь­езным прорывом и обеспечивает новый стандарт. Функциональное влияние АГП на ЦНС непосредственно связано с занятостью Н₁-рецепторов [14]. Исследование когнитивных функций дает только относительную информацию, определяя различия между воздействием плацебо или седативных АГП. ПЭТ, в свою очередь, может предоставить абсолютную оценку прохождения АГП через ГЭБ. Следовательно, эта методика должна применяться в дополнение к субъективным и объективным тестам, для оценки всех новых H₁-АГП, поскольку связывание препарата с Н₁-рецепторами в ЦНС in vivo в организме человека может быть непосредственно связано с функциональными данными ЦНС [104].

5. Отсутствие воздействия на ЦНС является весомым критерием различия между АГП I и II поколения. Следует ли рассматривать его как обязательное условие для потенциально нового поколения АГП?

АГП I поколения являются седативными и ухудшают функцию ЦНС практически в любой дозе из-за легкого прохождения через ГЭБ. АГП II поколения также проникают через ГЭБ, но их влияние гораздо меньше такового у АГП I поколения. Так как действие становится более выраженным при увеличении дозы некоторых АГП II поколения, возможно дозозависимое влияние на ЦНС. Такие АГП II поколения могут быть классифицированы как относительно неседативные или менее седативные, однако они не являются неседативными ЛС. Тем не менее, существует несколько АГП II поколения, не проникающих через ГЭБ и, следовательно, действительно неседативных. Не проникая в ЦНС, эти ЛС не оказывают воздействие на ее функции в повседневной жизни даже при использовании в дозах, превышающих рекомендованные или тестированные.

Рекомендации

Минимальные критерии для неседативного АГП включают 3 фактора, которые должны быть на минимальном уровне:

• субъективное чувство сонливости;
• объективные когнитивные и психомоторные функции;
• определение занятости H₁-рецепторов с помощью ПЭТ.

Особенно важными являются последние 2 критерия. Несмотря на это, все три критерия должны быть выполнены.

Фармакологический подход

вверх

Руководитель рабочей группы: H. Timmerman.

Члены рабочей группы: R. Leurs, P. Panula, L. Hough.

Разработка неседативного АГП II поколения ознаменовала большой шаг вперед по сравнению со старыми АГП I поколения, которые имели ограниченное применение из-за их седативного эффекта. Некоторые из АГП II поколения были выведены с рынка из-за обнаружения у них кардиотоксичности. Хотя между АГП II поколения есть некоторые химические и функциональные различия, они невелики, и клинически препараты можно считать сопоставимыми друг с другом. Недавние успехи, достигнутые в понимании структуры и физиологии гистаминового рецептора, и развитие узкоспециализированных методов молекулярной биологии позволяют надеяться, что вскоре будут разработаны новые классы гораздо более безопасных и мощных АГП с дополнительными лечебными свойствами [105, 106].

1. Какова классификация Н₁-АГП?

Биологически активные соединения могут классифицироваться на основании нескольких физико-химических свойств, например, по сходному химическому составу, механизму действия, терапевтическому эффекту, продолжительности действия, отсутствию определенных побочных эффектов и т. д.

Антагонисты H₁-рецепторов традиционно были сгруппированы в соответствии с химическими классами (включая бензгидрильные эфиры, производные этилена, пиперазины и др.), которые не сильно отличаются по фармакологическим свойствам, терапевтическому применению или частоте побочных эффектов. Хотя некоторые различия фармакокинетических свойств у имеющихся в настоящее время АГП есть, они не являются существенными и, следовательно, не заслуживают отдельного определения или классификации.

Несмотря на несколько неудачных попыток в течение 1960-70-х годов заменить седативные АГП на недавно разработанные неседативные АГП, новый класс H₁-антагонистов появился вследствие разработки терфенадина и ряда других соединений со сходным фармакологическим профилем (цетиризин, астемизол, лоратадин), обладающих антигистаминными свойствами и не оказывающих влияния на ЦНС [107–109].

Эти АГП II поколения (новый класс H₁-анта­го­нистов) являются специфическими блокаторами Н₁-рецепторов с отсутствием или невысокой способностью проникать в ЦНС, что приводит к отсутствию или низкой частоте возникновения седации. Тем не менее, у некоторых представителей этого класса, в частности терфенадина и астемизола, обнаружили способность вызывать побочные эффекты со стороны ССС, поэтому эти препараты были выведены с рынка.

2. Можно ли определить новые классы H₁-анта­го­нис­тов гистамина?

Поскольку существующие в настоящее время H₁-антагонисты не являются идеальными препаратами по многим функциональным и биохимическим аспектам, теоретически возможно разработать новый класс или классы препаратов, более качественных в отношении этих аспектов, и потому обладающих особым клиническим и терапевтическим преимуществом перед существующими ЛС.

Одним из таких подходов может стать разработка соединения, обладающего анти-Н₁- и противовоспалительной активностью одновременно. Потенциальный противовоспалительный компонент может быть добавлен к основному H₁-антагонистическому эффекту с помощью одного из нескольких потенциальных механизмов действия. Например, провоспалительный эффект может быть опосредован через другие рецепторы, не только H₁. Другим механизмом может быть блокада только открытого рецептора гистамина Н₄ [110, 111], который разделяет некоторые свойства с рецептором H₃ и предположительно играет роль в регуляции провоспалительной активности гистамина. Тем не менее, различие в распределении H₄- и H₃-рецепторов может быть чрезвычайно важным для определения дополнительного лечебного эффекта, так как H₄-рецепторы присутствуют в основном в лейкоцитах и ЖКТ, а Н₃-рецепторы находятся преимущественно в ЦНС.

3. Каким образом происходит разработка новых классов ЛС?

Начать синтез или скрининг-программу наугад не получится. Новые препараты могут быть идентифицированы путем скрининга общих черт или быть созданы на основе теоретических заключений.

4. Могут ли новые классы АГП обладать фармакокинетическими свойствами?

Низкий объем распределения имеет несколько потенциальных преимуществ, которые могли бы стать основой для разработки нового класса АГП. Поскольку некоторые специфичные свойства цетиризина невозможно объяснить только низким объемом распределения, то на сегодняшний день реальное влияние этого фармакокинетического преимущества по сравнению с другими АГП не совсем понятно. Вполне вероятно, что необходимо изобрести и изучить ряд соединений со схожими объемами распределения и аналогичными дополнительными специфическими фармакологическими или терапевтическими свойствами, прежде чем мы сможем понять, являются ли такие свойства преимуществом перед другими ЛС или нет.

5. Каким образом различаются лиганды, блокирующие Н₁-рецепторы?

Понимание механизмов, лежащих в основе лиганд-рецепторных взаимодействий, значительно увеличилось за последние несколько лет, и встал вопрос о возможности образования новых классов соединений на основе того, как они могут взаимодействовать с данным рецептором на молекулярном уровне. Было показано, что даже химически близкородственные лиганды могут связываться или реагировать с одним и тем же рецептором, но через различные аминокислотные остатки рецептора. Это явление наблюдается как для H₁-агонистов, так и для H₁-антагонистов [6, 7, 112, 113]. Различия в механизмах, лежащих в основе их связывания, не обязательно приводят к различным эффектам. Кроме того, в настоящее время нет доказательств того, что эти различия приведут к созданию новых классов ЛС с различными фармакологическими или терапевтическими свойствами.

6. Какой может быть роль обратного агониста по сравнению с классическим нейтральным антагонистом?

В последнее время была представлена новая классификация лигандов. Вместо прежних широкоизвестных 2 групп (агонисты и конкурентные антагонисты) теперь существует 3 группы: агонисты, обратные агонисты и нейтральные антагонисты [10, 114–116]. Повторная классификация была обусловлена тем фактом, что многие рецепторы имеют базисную конститутивную активность (то есть постоянно включены на определенном уровне без присутствия агониста). На основании этого открытия была выдвинута гипотеза, что взаимодействие с агонистом приведет к увеличению базисной активности, взаимодействие с обратным агонистом ведет к уменьшению базисной активности, а после взаимодействия с нейтральным антагонистом каких-либо изменений в базисной активности этих рецепторов нет.

Нейтральный антагонист – это классический конкурентный антагонист, который связывается с рецептором и тем самым блокирует его для действия как агониста, так и обратного агониста, без изменения его состояния активации. В рамках этой новой классификации многие соединения, в том числе все H₁-АГП, которые ранее были предположительно конкурентными антагонистами для своих типов рецепторов, на самом деле являются обратными агонистами. На сегодняшний день ни один нейтральный Н₁-антагонист пока не был идентифицирован.

Поскольку обратные агонисты и нейтральные антагонисты могут иметь различные фармакологические свойства, было бы интересно создать классы как H₁-обратных агонистов, так и H₁-нейтральных антагонистов, которые, соответственно, вызывают и не вызывают немедленную сенситизацию рецепторов.

7. В настоящее время различают три класса H₁-ан­та­гонистов гистамина: старые АГП, неседативные АГП II поколения и неседативные АГП II поколения без кардио­токсичности. Есть ли примеры новых классов, основанных на положениях, описанных в предыдущих пунктах?

Пока новый класс АГП со свойствами, которые обеспечивают четкое клиническое преимущество перед существующими АГП, не были введены на рынок, говорить о них рано.

Рекомендации

Несмотря на то что за последние несколько лет не было представлено ни одного АГП с доказанными клиническими преимуществами по сравнению с существующими, тем не менее, развитие новых классов АГП возможно. Эти препараты могут быть созданы либо путем скрининга свойств, либо быть прицельно спроектированными на основе теоретического анализа. Таким образом, новый класс АГП может сочетать блокирование Н₁-рецепторов и дополнительные свойства, однако не иметь побочных эффектов или быть чистым блокатором H₁-рецепторов с какой-либо особенностью (например нейтральностью). Теоретическое улучшение свойств нового АГП должно быть обязательно подтверждено его клиническим преимуществом по сравнению с существующими ЛС.

Общие выводы

вверх

На основании опубликованной информации об АГП, ни один из них не является истинным АГП III поколения. Тем не менее, есть рациональное зерно в ожидании настоящего прорыва в течение следующих нескольких лет, который приведет к разработке нового класса препаратов. Как подчеркивается в разделе о фармацевтическом подходе, новые классы АГП возможны в теории; но после того как теоретические знания стали реальностью, необходимо доказать, что новое ЛС обладает клиническими и терапевтическими преимуществами по сравнению с существующими препаратами.

Для нового класса АГП обязательным является отсутствие:

• кардиотоксичности;
• лекарственных взаимодействий;
• влияния на ЦНС.

Отсутствие влияния на ЦНС является наглядным разделением между АГП I и II поколений. Однако неседативные свойства некоторых АГП II поколения не были оценены достаточно тщательно, поэтому их седативные характеристики различны. В данном документе четко изложены три минимальных условия для того, чтобы классифицировать АГП как неседативный.

В ходе обсуждения CONGA исследуется подход к новому АГП «анти-H₁ плюс дополнение». Как особенно привлекательный рассматривается противовоспалительный компонент. Тем не менее, АГП используются для лечения симптомов заболеваний, и поэтому необходимо, чтобы противовоспалительное действие было продемонстрировано клинически in vivo, в организме человека, в терапевтических дозах и при естественном воздействии причинных аллергенов.

Одним из способов поиска прорыва может быть фармакологический подход. В последние годы понимание механизмов взаимодействия лигандов рецепторов значительно улучшилось. Теперь можно будет определять классы соединений на основе того, как они взаимодействуют с данным рецептором на молекулярной основе. Тем не менее, следует напомнить, что новые теоретические фармакологические классы, став реальностью, все равно должны доказать свои преимущества.

Реферативный обзор статьи «Consensus group on new-generation antihistamines (CONGA): present status and recommendations» S.T. Holgate (chairman), G.W. Canonica, F.E.R. Simons et al. (Clin Exp Allergy 2003; 33:1305–1324) подготовила Мария Ковальчук

Інформаційний матеріал підготовлений за підтримки ТМ «Академія алергології ЦЕТРИН» компанії «Др. Редді’с Лабораторіс Лімітед»