Хроническая крапивница: применение цетиризина off-label

Крапивница (КР) – это поверхностный отек кожи (эпидермиса и слизистых оболчек), который представляет собой возвышающиеся над уровнем кожи высыпания в виде волдырей, сопровождающиеся покраснением и зудом. КР может быть локальной и генерализованной (NICE Clinical knowledge summary: urticaria).

Острая КР (ОКР) может развиваться вследствие аллергической реакции на пищевые продукты, лекарственные средства, укус и ужаление насекомыми, а также воздействия раздражающих веществ, физических стимулов и вирусной инфекции. Часто данное состояние проходит самостоятельно и более может не повторяться.

Причину же большинства случаев хронической КР (ХКР) установить невозможно. ХКР может затихать и рецидивировать вновь при действии таких триггерных факторов, как вирусные заболевания, стресс, прием определенных лекарственных средств. Симптомы ХКР могут длиться от 6 нед (рецидив ОКР или персистентные симптомы) и далее в течение многих месяцев и лет.

Согласно Руководству по лечению ХКР и ангионевротического отека Британского сообщества аллергии и клинической иммунологии (BSACI), частота встречаемости ХКР в течение жизни составляет 0,5–1%. Это заболевание редко угрожает жизни, но значительно снижает ее качество.

Если это возможно, необходимо найти и устранить причину КР. Пациентам, нуждающимся в терапии, рекомендованы неседативные антигистаминные препараты (АГП), например, такие как цетиризин, фексофенадин или лоратадин, в стандартной зарегистрированной дозе до прекращения симптомов или регулярно до 6 нед. Пациентам с КР тяжелой степени можно также назначить пероральные кортикостероиды (КС) коротким курсом.

Если терапевтический ответ оказывается недостаточным, необходимо рассмотреть следующие варианты:

• увеличить стандартную терапевтическую дозу АГП вдвое (у взрослых пациентов без противопоказаний);
• выбрать альтернативный неседативный АГП вместо назначенного ранее;
• назначить дополнительно седативный АГП (например хлорфенамин) на ночь;
• назначить местное противозудное лечение (например каламин лосьон).

Если симптомы сохраняются или необходим контроль над ними, то АГП следует принимать в течение более 6 нед, также показана консультация дерматолога или иммунолога.

Согласно Руководству BSACI, увеличение дозы неседативного АГП является частой практикой у пациентов, не отвечающих на лечение стандартными дозами АГП, однако важно оценить, превышает ли потенциальная выгода данный риск. Рекомендуется постепенное повышение дозы.

Руководство BSACI не указывает верхний предел дозы неседативных АГП, однако руководство Европейской академии аллергологии и клинической иммунологии, Европейского консорциума по изучению аллергических заболеваний и бронхиальной астмы, Европейского дерматологического форума и Всемирной организации аллергии (руководство EAACI/GA²LEN/EDF/WAO), опираясь на исследования левоцетиризина, дезлоратадина и рупатадина, сообщает, что стандартную дозу можно увеличивать в 4 раза.

АГП в дозах выше зарегистрированных также рекомендуются при ХКР у детей до 16 лет, если ответ на лечение стандартными дозами оказался недостаточным. Руководство EAACI/GA²LEN/EDF/WAO указывает на возможность применения дозы, в 4 раза превышающей стандартную, при условии корректировки относительно массы тела ребенка.

Руководство BSACI подчеркивает, что цетиризин может быть более эффективным, чем другие АГП, для лечения ХКР. Данный вывод основан на одном исследовании ХКР. Результаты же нескольких исследований супрессии гистамининдуцированного ответа в виде покраснения и волдыря, индивидуального ответа и побочных эффектов АГП являются спорными. Таким образом, руководства не выделяют определенные АГП для лечения КР.

Таким образом, применение высоких доз цетиризина при ХКР имеет доказательную базу.

Цетиризин является неседативным АГП II поколения, который выступает селективным агонистом периферических H₁-рецепторов и демонстрирует противоаллергические свойства. Цетиризин – метаболит седативного АГП гидроксизина.

Препарат зарегистрирован как средство против симптомов идиопатической ХКР в дозе 10 мг в сутки у взрослых и детей от 12 лет; 5 мг 2 раза в сутки у детей в возрасте 6–12 лет; 2,5 мг 2 раза в сутки у детей 2–6 лет. Зарегистрированными показаниями для использования цетиризина в указанных дозах являются также назальные и глазные симптомы сезонного и круглогодичного аллергического ринита.

Применение цетиризина в более высоких дозах считается использованием препарата по показаниям, не утвержденным регулирующими органами, не упомянутым в инструкции по применению (off-label). Определение клинической необходимости и приемлемости назначения цетиризина вне зарегистрированных показаний остается ответственностью врача.

Обзор доказательной базы по применению цетиризина off-label

Доказательная база основана на 2 малых рандомизированых клинических испытаниях (РКИ) и 2 двойных слепых перекрестных РКИ, изучавших безопасность и эффективность цетиризина в дозах >10 мг для лечения ХКР у пациентов, демонстрирующих недостаточный терапевтический ответ на стандартные дозы АГП. РКИ или перекрестных исследований с участием детей до 16 лет не обнаружено.

Клиническая эффективность

Okubo et al. (2013) провели в Японии открытое рандомизированное исследование, сравнив эффективность и безопасность удвоенной дозы цетиризина или замены его олопатадином (АГП, доступный только в виде глазных капель в Великобритании). В исследовании принимали участие 51 пациент в возрасте старше 16 лет (средний возраст – 39 лет), страдающие КР (средняя продолжительность заболевания – 7 мес). Минимум за 3 дня до начала исследования все пациенты прекратили прием антагонистов H₁-рецепторов и других препаратов (каких именно – не уточняется).

Все участники принимали цетиризин 10 мг в сутки в среднем в течение 10,1 дня. Пациенты, у которых симптомы остались рефрактерными к цетиризину в дозе 10 мг (n=18; оценка выраженности волдырей и зуда – «без изменений» или «увеличение», отзыв о лечении – «сравнительно неудовлетворительное» или хуже), впоследствии были рандомизированы для приема цетиризина 20 мг ежедневно (n=9) или олопатадина 5 мг два раза в сутки (n=9) в течение в среднем 13,3 дня. Из 33 пациентов, показавших недостаточный терапевтический ответ на прием цетиризина 10 мг в первый период лечения, 22 продолжили то же лечение (10 – прекратили терапию из-за отсутствия симптомов, 1 – из-за сонливости).

Оценка эффективности и безопасности проводилась врачом согласно степени выраженности волдырей по шкале от 0 до 3, где 3 – тяжелая степень выраженности. Участники использовали визуальный аналог шкалы для оценки зуда. Также производилась оценка качества жизни и общее обследование. Эффективность определяли только для 16 пациентов, которые поменяли терапию (2 пациента группы олопатадина выбыли из исследования), и 16 пациентов, которые продолжили прием цетиризина 10 мг (6 пациентов выбыли из исследования).

В начале второго периода исследования степень тяжести волдырей у пациентов всех групп была различной, о статистически значимой разнице на тот момент не сообщается. В группе применения цетиризина в дозе 10 мг наблюдали большую выраженность волдырей и зуда, чем в группе применения цетиризина 20 мг, в которой замечено меньше побочных эффектов, чем в группе олопатадина. В данный период терапии степень выраженности волдырей уменьшилась во всех группах: зуд уменьшился в группе цетиризина 20 мг и олопатадина, несколько увеличился – в группе цетиризина 10 мг. Изменения результатов не были статистически значимыми.

Ремиссия была достигнута у 81,3% пациентов, которые продолжали прием цетиризина 10 мг, 66,7% – в группе цетиризина 20 мг, 42,9% – в группе олопатадина, без каких-либо статистически значимых различий между группами. КР обострилась у 2 пациентов в каждой из групп цетиризина и 3 – в группе олопатадина.

У больных, продолживших терапию цетиризином 10 мг (n=16), наблюдали статистически значимое улучшение качества жизни. В группах цетиризина 20 мг и олопатадина улучшение качества жизни не было статистически значимым. В каждой из последних групп оценивали только 5 пациентов, и качество их жизни на момент рандомизации было ниже, чем в группе цетиризина 10 мг.

Kameyoshi et al. (2007) провели открытое РКИ в учреждениях специализированной медицинской помощи Японии, в котором определяли эффективность увеличения дозы цетиризина до 20 мг у 21 пациента (средний возраст – 40 лет) с идиопатической ХКР с недостаточным эффектом в течение 1 мес на стандартную дозу цетиризина 10 мг (снижение общего балла симптомов КР менее чем на 1 балл по шкале от 0 до 9; средний балл – 4). Все участники прежде принимали в среднем 3 различных антагониста H₁-рецепторов с или без КС без достаточной эффективности. Пациенты прекратили лечение до скринингового периода.

Больные были рандомизированы в 2 группы. Статистически значимой разницы между группами в возрасте или среднем балле симптомов КР на этапе рандомизации не было. Все пациенты получали цетиризин 10 мг два раза в сутки в течение 1–2 нед. Затем одна группа (n=11) продолжала прием цетиризина в дозе 20 мг, а другая (n=10) – вернулась к дозе 10 мг в течение последующих 1–2 нед. Участники исследования самостоятельно ежедневно оценивали симптомы КР по шкале и записывали их в дневники. Количество волдырей, их длительность сохранения на коже, выраженность зуда оценивали по шкале от 0 до 3, где 3 – тяжелая степень, получая в сумме общий балл от 0 до 9.

В первый период (1–2 нед) выраженность симптомов КР была статистически значительно ниже, чем в период скрининга в обеих группах (по оценкам выраженности волдырей, зуда, длительности их сохранения на коже, общему баллу; р<0,01; средний общий балл – 2,5–3). В группе, которая продолжала терапию цетиризином в дозе 20 мг, выраженность симптомов КР продолжала уменьшаться (средний общий балл – 1,5) во второй период лечения (1–2 нед). В группе, которая вернулась к 10 мг, оценка выраженности волдырей, зуда, общий балл вновь стали увеличиваться, и к концу исследования существенно не отличались от тех, которые наблюдали в период скрининга.

Zuberbier et al. (1996) провели двойное слепое перекрестное плацебо-контролируемое исследование с участием 13 взрослых пациентов дерматологических клиник Германии (средний возраст – 26,5 лет). Цель исследования – оценить эффективность применения цетиризина в дозе 20 мг ежедневно для лечения подтвержденной холинергической КР (как правило, триггерами являлась физическая нагрузка, горячий душ или ванна).

Критерии включения в исследование: эпизоды КР как минимум 1 раз в неделю в течение минимум 1 мес (средняя продолжительность заболевания – 89 мес) и 3 балла при провокационном тесте на момент скрининга (средний балл по шкале симптомов на момент рандомизации от 0 до 3, где 3 – тяжелая степень: выраженность волдырей – 1,30; эритемы – 2,00; зуда – 2,23).

Критериями исключения стали: тяжелое хроническое заболевание и применение системных КС за последние 2 мес, топических стероидов за последние 2 нед, других АГП за последние 4 дня, антихолинергических препаратов за последние 2 дня до включения в исследование.

Участники были рандомизированы для приема плацебо или цетиризина 20 мг в сутки. Как только завершался 3-недельный курс терапии, больные переходили на лечение альтернативным методом. Пациенты ежедневно записывали в дневник факторы, провоцирующие КР, симптомы и использование препарата в качестве резервного средства (цетиризин 20 мг). Выраженность эритемы, волдырей и зуда оценивали по шкале от 0 до 3. Проводили анализ исключительно данных последних 2 нед. Два пациента, принимающие плацебо, вышли из исследования из-за отсутствия комплаенса. В итоговый анализ включали только данные дней с провоцирующими факторами.

У 11 человек, включенных в анализ, было замечено статистически значимое снижение баллов при приеме цетиризина по сравнению с плацебо при оценке выраженности волдырей (средние баллы 0,23 и 0,92; р=0,015), эритемы (средние баллы 0,29 и 0,91; р=0,033), зуда (средние баллы 0,16 и 0,87; р=0,006) и всех симптомов (средние баллы 0,22 и 0,90 соответственно; р=0,013). Только один пациент группы цетиризина был вынужден принять 1 дозу препарата резерва вследствие действия 3 провоцирующих факторов. Другой пациент принял 1 дозу препарата резерва в 1-й день лечения цетиризином и 20 доз – за весь период лечения плацебо.

Zuberbier et al. (1995) провели исследование со сходным дизайном, что и Zuberbier et al. (1996). В этом двойном слепом перекрестном плацебо-контролируемом исследовании приняли участие 25 взрослых пациентов 4 дерматологических клиник Германии и Австрии в возрасте от 18 до 65 лет (средний возраст – 26 лет). Цель исследования – оценить эффективность применения цетиризина в дозе 10 мг и 20 мг ежедневно для лечения подтвержденной холинергической КР (триггерами являлись физические упражнения, стресс, тепло) в течение более 1 мес (средняя продолжительность заболевания – 5,12 лет). 19 пациентов предварительно принимали другие АГП, обычно без достаточной эффективности. Критериями исключения из исследования стали функциональные нарушения печени, сердца и почек, прием КС за последние 7 дней, других АГП за последние 4 дня, антихолинергических препаратов за последние 2 дня до включения в исследование.

Пациенты были рандомизированы для терапии цетиризином в дозе 10 мг или 20 мг в день в течение 3 нед (двойное слепое исследование), затем плацебо в течение 3 нед (слепое исследование), затем снова альтернативная доза цетиризина в течение 3 нед. Участники исследования вели дневник симптомов (оценка выраженности волдырей, эритемы и зуда по шкале от 0 до 3) и провоцирующих факторов. Один пациент был исключен из исследования вследствие нарушения протокола исследования (ошибка критериев включения).

Анализ данных дневников пациентов показал, что цетиризин статистически значимо уменьшал выраженность волдырей и зуда (p=0,01 и p=0,008 соответственно) по сравнению с плацебо. Разница между группами цетиризина 10 мг и 20 мг была значимой только при оценке волдырей (р=0,04), однако какая из доз оказалась более эффективной, не сообщается. Среднее количество дней с умеренными симптомами или без таковых было статистически значимо больше при приеме цетиризина, чем плацебо (57% в группе плацебо, 74% в группе цетиризина 10 мг, 81% в группе цетиризина 20 мг; цетиризин 20 мг по сравнению с плацебо, р=0,01).

Безопасность и переносимость

Согласно характеристикам препарата, приведенным в его резюме, побочные реакции цетиризина встречаются с частотой 1% и более при применении его в дозе 10 мг в сутки и, по данным плацебо-контролируемых клинических исследований, включают незначительные побочные эффекты со стороны центральной нервной системы, такие как сонливость, усталость, головокружение и сухость во рту. Побочные реакции применения цетиризина у детей от 6 мес до 12 лет, по данным плацебо-контролируемых клинических исследований, встречаются с частотой 1% и более и представлены диарей, сонливостью, ринитом и чувством усталости. После приема 5 рекомендованных суточных доз сообщалось о таких побочных эффектах, как спутанность сознания, диарея, тошнота, усталость, головная боль, беспокойство, мидриаз, зуд, возбуждение, седация, сонливость, ступор, тахикардия, тремор и задержка мочеиспускания.

В исследовании Okubo et al. (2013) о сонливости сообщили 3 человека во второй период исследования: 2 – группы цетиризина 10 мг, 1 – группы цетиризина 20 мг.

Из 21 участника исследования Kameyoshi et al. (2007) двое (из группы цетиризина 10 мг) испытывали сонливость в течение первого периода (1–2 нед), которая прошла во втором периоде (1–2 нед), когда дозу цетиризина снизили до 10 мг. О других побочных эффектах не сообщается.

Ни один из участников исследования Zuberbier et al. (1996) не сообщал о каких-либо побочных эффектах как в период терапии цетиризином, так и во время приема плацебо.

В исследовании Zuberbier et al. (1995) пациенты обычно хорошо переносили лечение. Из 25 участников у одного отмечалась диарея в 1-ю неделю приема цетиризина 10 мг, которая самостоятельно разрешилась. Один пациент, принимающий ту же дозу цетиризина, сообщил о легкой, кратковременной потере аппетита в 1-ю неделю лечения. Один пациент испытывал усталость во время приема цетиризина 20 мг, чего не было при приеме цетиризина 10 мг; 2 пациента испытывали легкую или умеренную продолжительную усталость во время приема цетиризина 20 мг, чего не было при приеме цетиризина 10 мг. Один пациент группы плацебо попросил о смене терапии из-за тяжелых симптомов.

В целом, эти исследования показывают, что цетиризин 20 мг снижает выраженность волдырей и зуда у пациентов с тяжелой ХКР, резистентной к стандартным дозам АГП, и хорошо переносится пациентами.

Руководство EAACI/GA²LEN/EDF/WAO по лечению ХКР, опираясь на исследования левоцетиризина, дезлоратадина и рупатадина, сообщает, что стандартную дозу можно увеличивать в 4 раза, если она оказывается неэффективной. При подготовке данного обзора доказательства РКИ, поддерживающих назначение цетиризина в дозе выше 20 мг, не обнаружены.

По материалам NICE (The National Institute for Health and Care Excellence),ESUOM31: Chronic urticaria: off-label doses of cetirizine, 08 July 2014,

подготовила Мария Ковальчук