Дермальный синдром в аллергологической клинике

В последнее время особая роль в развитии дермальных синдромов отводится иммунной системе самой кожи (SIS; skin immune system), которая состоит из врожденного и приобретенного (адаптивного) компонентов и до определенного периода работает автономно от системного иммунитета [1, 2]. Кожа, самый большой орган человеческого тела, выступает в качестве барьера для проникновения в организм чужеродных субстанций, располагает большим количеством субпопуляций Т-лимфоцитов, так называемая лимфоидная ткань, ассоциированная с кожей (SALT; skin associated lymphoid tissue) [8, 14]; дендритных клеток Лангерганса, мастоцитов, эозинофилов, фагоцитов, Е-киллеров, гуморальных факторов врожденного иммунитета [1].

В коже, подобно тимусу, происходит созревание некоторых типов иммунных клеток. Верхние слои дермы содержат скопления тучных клеток вокруг кровеносных сосудов. На поверхности мастоцитов располагаются рецепторы, с которыми связывается Fc-фрагмент IgE, при этом происходит дегрануляция мастоцитов и высвобождение активных компонентов в окружающие ткани, развивается реакция гиперчувствительности немедленного типа, мощная защитная реакция организма, нарушение сосудисто-тканевой проницаемости, отек, гиперемия, зуд, боль. При дегрануляции высвобождаются гистамин, гепарин, эозинофильный хемотаксический фактор, триптазы, химазы, простагландины, лейкотриены. Классическим примером кожной реакции гиперчувствительности немедленного типа являются истинно аллергические крапивница и ангионевротический отек с участием механизма IgE-опосредованной дегрануляции мастоцитов и псевдоаллергическая форма с участием тех же медиаторов, без участия иммунологических механизмов. В последнем случае дегрануляция мастоцитов вызывается так называемыми либераторами гистамина.

Хроническая крапивница имеет аутоиммунную природу, в основе которой лежит образование IgG-ауто­антител, направленных против рецепторов к Fc-фрагменту IgE на мастоцитах. Связывание IgG-аутоантител с этими рецепторами приводит к дегрануляции мастоцитов. При хронической крапивнице в 20-30% случаев развивается уртикарный васкулит, в основе которого лежит образование иммунных комплексов в сосудах кожи с участием IgM, полиморф­ноядерных лейкоцитов и комплемента [7].

Дефекты функционирования тучных клеток способствуют развитию глистных инвазий, атопического дерматита, васкулита, генерализованных кожных инфекций. Иммунные и аллергические реакции участвуют в патогенезе большинства поражений кожи. Известны поражения кожи при первичных (врожденных) иммунодефицитах (синдромы Луи–Бар, Вискотта–Олдрича, Джоба, Брутона) [15]. Патологические изменения иммунной системы кожи проявляются склонностью к развитию инфекционных, аллергических, аутоиммунных и опухолевых заболеваний. Описаны васкулиты кожи, развитие которых связывают с фокальной инфекцией (грибы, дрожжи, вирусы, стрептококки и др.), медикаментозной аллергией; отмечается, что этиология васкулитов зачастую остается неуточненной [10].

К так называемым аллергодерматозам относятся аллергические дерматиты, токсикоаллергические поражения кожи (токсикодермии), экзема, атопический дерматит, крапивница [2]. В большинстве случаев в аллергологическое отделение госпитализируются пациенты с различными дермальными синдромами (токсикодермии, синдромы Лайелла, Стивенса–Джонсона, аллергические дерматиты, многоформная эксудативная эритема, дермальные васкулиты), если появление изменений на коже и слизистых оболочках связывают с развитием медикаментозной аллергии.

Токсикодермия (токсидермия) – остро развивающийся диссеминированный токсикоаллергический дерматит, причиной которого служит аллерген, введенный внутрь организма, чаще всего лекарственной природы (антибиотики, сульфаниламиды, витамины группы В и др.), пищевые аллергены, а также кобальт, никель, хром. Характерен полиморфизм высыпаний: папулы, уртикарии, эритема, пузырьки, пузыри, эрозии, корки. Тяжелой буллезной формой токсикодермии является токсико-аллергический эпидермальный некролиз (ТЭН; синдром Лайелла) [4, 16], в основе которого – аллергические реакции гиперчувствительности III и IV типа, наиболее часто вызываемые сочетанием лекарственных, инфекционных, токсических агентов [15].

Активированные лимфоциты и макрофаги оказывают цитотоксическое действие на кератиноциты, экспрессирующие антиген, что приводит к эпидермолизу, образованию пузырей, которые легко вскрываются, образуя сплошную раневую поверхность («ошпаренная кожа»), напоминающую ожог II степени. Симптом Никольского положительный. Пузыри образуются также на слизистых оболочках полости рта, пищевода, пищеварительного тракта, органов дыхания. Заболевание характеризуется стремительным развитием, пиретической лихорадкой, интоксикацией, появлением четко очерченных эритематозных непальпируемых элементов высыпаний с темными краями, отслойкой эпидермиса, спонтанной или при трении, занимающей более 30% поверхности кожи, преимущественно на лице, туловище; инфекционными осложнениями, острой почечной недостаточностью, высокой летальностью (до 30%).

Синдром Стивенса–Джонсона считается «малой формой» ТЭН, высыпания локализуются не только на лице, туловище, слизистых оболочках, но и на ладонях, подошвах, тыле кистей. Имеются мишеневидные элементы, состоящие из двух зон (в центре – пузырь либо корка, по периферии – эритема). Отслойка эпидермиса занимает менее 10% кожи. Симптом Никольского отрицательный [3, 5].

Мишеневидные элементы образуются также при многоформной эксудативной эритеме (МЭЭ), однако, в отличие от ТЭН, они состоят из 3 отчетливых зон: центральная – содержит пузырь или корку, затем – кольцевидный отек и зона гиперемии. Высыпания локализуются на лице, конечностях, локтях, коленях, в области кистей, запястий, слизистых оболочек (при «большой форме»), кожа туловища не поражается. Отмечаются также красные узелки, зуд, жжение. Продромальный период составляет до 24 ч, максимум высыпаний – через 72 ч, продолжительность высыпаний – до 2 нед. Пласты эпидермального некролиза отсутствуют, симптом Никольского отрицательный.

Это острое заболевание, которое связывают с иммунными реакциями, направленными на кожу в условиях инфекции (герпес I и II типов, микоплазма, гистоплазма и др.) у предрасположенных лиц. Характерны рецидивы 1-2 раза в год. У подавляющего большинства больных МЭЭ можно отличить от ТЭН на основании типа поражений и их распределения [4]. Иногда возникают сложности при дифференциальной диагностике МЭЭ и крапивницы, в таких случаях необходимо использовать критерии Brise: при крапивнице в центре – нормальная кожа, новые высыпания появляются ежедневно в течение нескольких дней, недель, сопровождаются отеком лица, кистей, стоп [3].

При дифференциальной диагностике следует учитывать ауто­иммунные поражения кожи, для которых характерно образование пузыря как первичного морфологического элемента высыпаний, так называемые буллезные дерматозы. В эту группу входят истинная, акантолитическая пузырчатка, пемфигус (вульгарная, вегетирующая, листовидная, или эксфолиативная), буллезный пемфигоид Левера, герпетиформный дерматоз Дюринга, наследственные формы (доброкачественный дерматоз Гужеро–Хейли–Хейли) [12].

Патогенез истинной пузырчатки связан с образованием аутоантител IgG к собственным клеткам шиповатого слоя эпидермиса, при этом разрушаются десмосомы, связывающие клетки эпидермиса между собой, образующиеся пространства заполняются межклеточной жидкостью и образуются акантолитические внутриэпидермальные пузыри на коже и слизистых оболочках. Симптомы Никольского, Асбо–Хансена положительные. Пузыри легко вскрываются, образуются эрозии, нередко присоединяется инфекция, развивается пиодермия. При проведении цитологического исследования по Тцанку обнаруживаются акантолитические клетки. Прямая реакция иммунофлуоресценции подтверждает наличие скоплений IgG в межклеточном пространстве и на клетках эпидермиса, непрямая – в сыворотке крови обнаруживаются антитела к десмосомам эпидермиса. Причины развития пузырчатки связывают с ретровирусами, наследственной предрасположенностью, формированием антител к цементирующей межклеточной субстанции, мембранам клеток шиповатого слоя. Болеют чаще женщины в возрасте 40-60 лет, начало болезни нередко связывают с перенесенными гриппом, ангиной, удалением и протезированием зубов, первые высыпания чаще появляются на слизистых оболочках рта [16].

Для герпетиформного дерматоза Дюринга типичен истинный полиморфизм высыпаний: эритема, волдыри, папулы с экскориацией, бляшки, везикулы на локтях, разгибательных поверхностях конечностей, предплечьях, реже – на шее, лице, ягодицах, крестце, затылке. Высыпания сгруппированы в виде колец, полуколец, гирлянд на отечно-эритематозном фоне, располагаются симметрично, выражены зуд и жжение. На краях отечно-эритематозных очагов могут появляться герпетиформно расположенные пузыри с напряженной плотной покрышкой, после вскрытия которых возникают мокнущие эрозии и корки, пиодермия, лихенизация.

При гистологическом исследовании в дерме обнаруживаются нейтрофилы, лизосомальные ферменты которых провоцируют отслойку базальной мембраны и формирование субэпидермальных пузырьков. При иммунофлуоресцентном исследовании в сосочковом слое дермы обнаруживают отложения IgA в виде глыбок (по данным В.В. Козловской – из 105 биоптатов кожи в 52% случаев). Герпетиформный дерматоз Дюринга встречается редко (10 случаев на 1 млн), чаще у молодых лиц; связывают с генетической предрасположенностью (генотип HLA класса DQ2), часто сочетается с глютеновой энтеропатией, повышенной чувствительностью к йоду (проба Яддасона). Характерно хроническое рецидивирующее течение болезни [11].

Буллезный пемфигоид Левера – своеобразная форма пузырного заболевания, отличающаяся от истинной пузырчатки клиническими, гистологическими, иммунными особенностями, прежде всего отсутствием акантолиза. Аутоантитела, IgG и реже – IgA, образуются к структурным элементам кожи, обеспечивающим межклеточную адгезию кератиноцитов и сцепление эпидермиса с дермой, к базальной мембране эпидермиса. Это приводит к образованию субэпидермальных пузырей с плотной напряженной покрышкой на краях на неизмененном или отечно-эритематозном фоне. Прямой симптом Никольского отрицательный, непрямой – положительный, однако эти признаки нельзя считать специфическими.

При вскрытии пузырей образуются эрозивные поверхности. Пузырная жидкость прозрачная, в 53% случаев в ней преобладают эозинофилы (от 32 до 58%), у остальных пациентов – нейтрофилы. Существует мнение [9], что эозинофилы являются обязательным диагностическим критерием при буллезном пемфигоиде и не служат таковым при герпетиформном дерматозе Дюринга (как это считалось ранее).

Буллезный пемфигоид поражает чаще пожилых женщин (старше 70 лет), отличается благоприятным течением, часто бывает вторичным, паранеопластическим, при лимфолейкозах, раке тела матки, злокачественных опухолях почек и др. [12, 13, 16]. Слизистые оболочки поражаются редко, высыпания распространяются повсюду, кроме ладоней, подошв, головы и шеи. Преобладают эритематозно-отечные пятнистые розовато-бурые очаги, на фоне которых располагаются пузыри. В 30% случаев наблюдается спонтанное выздоровление. В последние годы отмечается увеличение заболеваемости буллезным пемфигоидом Левера, значительное разнообразие изменений кожи и вариантов по типу МЭЭ, центробежной эритемы Дарье и пр.

Дифференциальная диагностика при буллезных дерматозах представляет определенные сложности, что нередко приводит к диагностическим ошибкам, которые наиболее часто допускаются дерматологами (58,6% случаев) и стоматологами, трактующими изменения слизистых оболочек полости рта как афтозный стоматит (41,4% случаев). Для уточнения диагноза рекомендуется проведение биопсии из края первичного пузыря с захватом неизмененной кожи, проведение прямой иммунофлуоресценции биоптата.

В аллерго-иммунологическом центре Харьковской областной клинической больницы наиболее часто наблюдаются больные с острой и хронической крапивницей (23,4%), кожным синдромом при медикаментозной аллергии (4,4%), в виде токсидермии (3,0%), аллергического дерматита (2,4%). В последние годы у 3 пациентов установлен синдром Стивенса–Джонсона, у 1 – синдром Лайелла, у 3 – МЭЭ. Диагноз во всех случаях кожного синдрома, кроме острой и хронической крапивницы, был установлен при участии дерматолога. В 2,3% случаев хронической крапивницы проведена биопсия кожи, в 1,4% биоптатов обнаружены признаки васкулита. Атопический дерматит и экзема, которые также относятся к группе аллергических дерматозов, в нашем отделении наблюдались изредка в качестве сопутствующей патологии при бронхиальной астме. Сложности в диагностике поражений кожи, выборе оптимальной терапии возникают в практике аллерголога достаточно часто, даже при достаточной компетенции консультанта-дерматолога. В качестве примера приводим наше наблюдение.

Пациентка Н., 78 лет, направлена дерматологом в аллергологическое отделение с диагнозом герпетиформного дерматоза Дюринга, бронхиальной астмы. Диагноз был установлен на основании наличия симптомов буллезного дерматоза, высокой эозинофилии в содержимом пузыря и эозинофилии в крови до 18%.

Жалобы пациентки: появление пузырей на коже туловища, конечностей, сопровождавшееся умеренным зудом, чувством жжения, а также редкие приступы удушья (1-2 раза в неделю), малопродуктивный кашель, одышка при умеренной физической нагрузке, слабость.

Из анамнеза: считает себя больной в течение 4 нед, когда впервые без видимой причины появился умерен­ный зуд в области спины. За медицинской помощью не обращалась. Затем появились пузыри на нижних конечностях. Дерматолог ЦРБ по месту жительства установил диагноз: «Дерматит Дюринга». Получала дексаметазон внутривенно струйно, преднизолон в дозе 30 мг внутрь, тимоген по 1,0 внутримышечно, амоксициллин. Состояние не улучшалось, пузыри появились на туловище, верхних конечностях, частично вскрывались. Учитывая указания в анамнезе на бронхиальную астму, которой страдает много лет, и отсутствие эффекта от лечения, направлена дерматологом в аллерго-иммунологический центр ХОКБ.

Объективно: состояние средней тяжести, положение активное, сознание ясное, избыточного питания, выражение лица спокойное. Кожа верхних и нижних конечностей, туловища отечно-эритематозная, покрыта пузырями различной величины, диаметром от 3 до 10 см, покрышка плотная, по краям напряженная, после вскрытия образуются розовые эрозии (см. рисунок). Симптом Никольского отрицательный. На голове, лице, подошвах, ладонях кожа бледная, высыпаний нет. Видимые слизистые оболочки умеренно цианотичны.

Пациентка Н., 78 лет. Кожные симптомы при поступлении

×

Аускультативно: над легкими ослабленное дыхание, умеренное количество сухих свистящих и жужжащих хрипов. ЧДД – 16 в минуту. Тоны сердца ослаблены, ритмичны. Пульс – 72 удара в минуту, удовлетворительного наполнения и напряжения. АД – 120/80 мм рт. ст. Пальпация живота затруднена из-за большого количества пузырей и эрозий на передней брюшной стенке.

Лабораторные методы исследования: общий анализ крови: гемоглобин – 110 г/л, эритроциты – 3,45х10¹²/л, лейкоциты – 9,3х10⁹/л, нейтрофилы – 61%, эозинофилы – 9%, базофилы – 0%, лимфоциты – 18%, моноциты – 12%, СОЭ – 10 мм/час. Общий анализ мочи – патологии не обнаружено.

Биохимические исследования крови: общий белок – 49,4 г/л, общий билирубин – 11,9 мкмоль/л, свободный билирубин – 2,5 мкмоль/л, связанный – 9,4 мкмоль/л, АЛТ – 37,4 ед./мл, АСТ – 14,6 ед./мл, креатинин – 66,9 мкмоль/л, мочевина – 6,5 ммоль/л, глюкоза сыворотки крови – 6,3 ммоль/л.

Иммунологические показатели: IgE – 1 434,2 МЕ/мл; комплемент – 69,4; ЦИК – 89,6%.

Коагулограмма: патологических изменений нет.

Инструментальные методы исследования: функция внешнего дыхания: умеренные вентиляционные нарушения по обструктивному типу; проба с бронходилататором положительная (обратимость 18,5%). ЭКГ: синусовый ритм. Рентгенография органов грудной клетки: усиление легочного рисунка. Гипертрофия левого желудочка.

Результаты обследования пациентки свидетельствовали о наличии буллезного дерматоза. В клинике проводилась дифференциальная диагностика между буллезной формой токсикодермии (синдром Лайелла, Стивенса–Джонсона), истинной пузырчаткой, буллезной формой МЭЭ, герпетиформным дерматозом Дюринга, буллезным пемфигоидом Левера.

Возникновение буллезных изменений в старческом возрасте, относительно благоприятное течение болезни, характер кожного синдрома (распределение высыпаний, их особенности), высокая эозинофилия содержимого пузыря позволили предположить у пациентки буллезный пемфигоид Левера. Консилиум с участием высококвалифицированного дерматолога согласился с данным диагнозом. Проведена терапия дексаметазоном внутривенно капельно (общая доза 68 мг), преднизолоном (общая доза 170 мг), а также серетидом в дозе 50/500 мкг по 1 ингаляции 2 раза в сутки ежедневно, получала также димедрол внутримышечно, зилола 1 таблетка в сутки, омез, альмагель. Кожные покровы обрабатывались водным раствором пиоктанина.

На фоне проводимой терапии состояние больной улучшилось: новые высыпания не появлялись, отмечено обратное развитие кожного синдрома. Симптомы бронхиальной обструкции купированы. Нормализовались содержание эозинофилов в периферической крови, уровень лейкоцитов. Сохранялась умеренно выраженная анемия. Выписана для продолжения лечения по месту жительства. Рекомендовано продолжить обследование для исключения онкологической патологии; наблюдение дерматолога, семейного врача; продол­жить курс лечения преднизолоном с постепенным снижением суточной дозы, серетидом, вентолином.

К особенностям течения болезни следует отнести значительное повышение уровня общего IgE в крови, сочетание буллезного пемфигоида с бронхиальной астмой, что наряду с высоким содержанием эозинофилов в содержимом пузыря, умеренной эозинофилией периферической крови свидетельствует о значительной роли гиперчувствительности немедленного типа в манифестации и течении буллезного пемфигоида Левера в демонстрируемом клиническом случае.

Литература

1. Базарный В.В. Иммунная система кожи / В.В. Базарный // Мезотерапия. – 2012. – № 2. – С. 14-16.

2. Белова О.В. Роль цитокинов в иммунологических функциях кожи / О.В. Белова, В.Я. Арион, В.И. Сергиенко // Иммунопатология, аллергология, инфектология. – 2008. – № 1. – С. 41-55.

3. Григорьев Д.В. Многоформная экссудативная эритема, синдром Стивенса–Джонсона и синдром Лайелла – современная трактовка прблемы / Д.В. Григорьев // РМЖ. Независимое издание для практических врачей. – 2013. – № 22. – С. 1073-1084.

4. Дащук А.М. Кожные болезни. – Харьков, 2012. – 203 с.

5. Жерносек В.Ф. Синдром Стивенса-Джонсона – токсический эпидермальный некролиз у детей / В.Ф. Жерносек, Т.П. Дюбкова // Мед. новости. – 2007. – № 14. – С. 8-13.

6. Иванов О.Л. Изменения кожи при патологии внутренних органов (дермадромы) / О.Л. Иванов, К.М. Ломоносов // Тер. архив. – 2003. – № 1. – С. 77-80.

7. Иванов О.Л. Современные представления об ангиитах кожи / О.Л. Иванов, В.О. Гурдус // Клин. медицина. – 1991. – № 1. – С. 32-35.

8. Казмирчук В.Е. Клиническая иммунология и аллергология. 2-е изд., переработ. и доп. / В.Е. Казмирчук, Л.В. Ковальчук, Д.В.Мальцев. – ВСИ Медицина, 2012. – 520 с.

9. Козловская В.В. Об ошибках диагностики герпетиформного дерматита / В.В. Козловская // Мед. новости. – 2009. – № 16. – С. 10-11.

10. Мерцалова И.Б. Васкулиты кожи / И.Б. Мерцалова // Лечащий врач. – 2011. – № 5. – С. 36-38.

11. Попов В.Е. Дерматиты и экзема / В.Е. Попов // Дерматология в России. – 2012. – № 6. – С. 14-41.

12. Теплюк Н.П. Истинная пузырчатка и буллезный пемфигоид как паранеопластические процессы / Н.П. Теплюк // Альманах клинической медицины. – 2006. – № 9. – С. 134-136.

13. Трофимова И.Б. Особенности течения буллезного пемфигоида у лиц пожилого возраста / И.Б. Трофимова, М.М. Резникова, З.А. Фаттяхетдинова, А.Ю. Путицев и др. // Леч. врач. – 2013. – № 6. – С. 83-85.

14.Aguilar A. Skin associated lymphoid tissues (SALT). Its normal and pathological function / A. Aguilar // Ann. R. Acad. Nac.Med. – 2006. – 123. – Р. 367-391.

15.Bradly J. Clinical immunology / J. Bradly, J. Mc Clusky. – Oxford University Press. – 1997. – 572 p.

16. Bolognia G.L. Dermatology: 2-Volume Set: 3 ed. / G.L. Bolognia, J.L. Jorisso, J.V. Schaffer. – Elsevier Health Science UK. – 2012. – 2776 p.

17. Fitzpatricks Dermatology in general medicine. – 8th ed. 2-Volume Set / [Goldsmidt L., Katz St., Gilchrest B. et al.] – Ed Mc Grow Hill Professional. – 2012. –1376 p.