Консенсус по антигистаминным препаратам нового поколения (CONGA): современное состояние проблемы и рекомендации

H₁-антигистаминные препараты (АГП) обладают высокой эффективностью в борьбе с аллергическими заболеваниями (АЗ). Системные побочные эффекты первых АГП, особенно седация и сухость во рту, стимулировали фармацевтическую промышленность к разработке II поколения АГП без указанных побочных свойств и более эффективных. Тем не менее, на первый план вышли другие побочные эффекты, такие как кардиотоксичность и увеличение массы тела. Дальнейшая разработка, как правило, заключающаяся в создании активных метаболитов, привела к появлению АГП III поколения, однако это название не распространено повсеместно, что приводит к путанице среди пациентов и врачей относительно значения этого термина и его практических последствий. Поэтому внутренняя экспертная группа ученых и клиницистов, не имеющих отношения к фармацевтической промышленности, собралась для формирования Консенсуса в отношении АГП нового поколения (Consensus Group on New Generation Antihistamines; CONGA). CONGA определил ряд критических вопросов, которые необходимо поставить для обсуждения различными специалистами. После того как рекомендации были составлены, они получили одобрение CONGA и Британского общества аллергии и клинической иммунологии (British Society of Allergy and Clinical Immunology), также были даны рекомендации в каждом из нижеприведенных шести разделов.

Противовоспалительные свойства

В настоящее время не представляется возможным установить, каково реальное клиническое значение, если таковое имеется, антиаллергических и противовоспалительных свойств, описанных в многочисленных экспериментальных моделях. Противоаллергические свойства должны быть доказуемы in vivo, в организме человека, в терапевтических дозах и при естественном воздействии причинных аллергенов. Доказательство таковых свойств АГП должно проводиться в сравнении с нейтральным соединением, лишенным подобных эффектов. Поскольку основным симптомом хронического воспаления в носу является заложенность носа, противоаллергические и противовоспалительные свойства должны влиять на этот симптом так, чтобы это влияние можно было измерить, особенно при хроническом рините, когда заложенность носа преобладает над гистамининдуцированными симптомами, такими как зуд, чихание и ринорея.

Сила активности, действенность и эффективность

Важным нововведением является использование терапевтического индекса АГП, выражаемого соотношением польза–риск, вместо силы активности (определяемой в доклинических исследованиях) и эффективности (определяемой в клинических испытаниях). II поколение сравнительно неседативных Н₁-АГП обладает более благопрятным терапевтическим индексом, чем седативные H₁-АГП I поколения. Однако ни один из АГП II поколения не оправдывает обозначение H₁-АГП III поколения. Истинный АГП III поколения будет коренным образом отличаться от существующих соединений.

Кардиотоксичность

Описаны опасные для жизни побочные действия, такие как удлинение интервала QT и желудочковые тахиаритмии, связанные с использованием некоторых АГП II поколения (астемизол и терфенадин). Эти эффекты являются последствием блокады специ­фического класса калиевых каналов, контролирующих фазу реполяризации потенциала действия сердца, и не связаны с блокадой H₁-рецептора. Таким образом, кардиотоксичность АГП II поколения не относится ко всему классу лекарственных средств (ЛС). До выхода новых ЛС на фармацевтический рынок должны быть выполнены доклинические и клинические испытания возможности такого кардиотоксического действия. Некоторые фармакокинетические и фармакодинамические факторы могут провоцировать возникновение эпизода аритмии. Врачи, назначающие АГП II поколения, должны быть знакомы с этим, для того чтобы не подвергать пациента потенциально опасному воздействию. Отсутствие кардиотоксичности, особенность некоторых АГП II поколения, должна сохраняться при разработке новых соединений.

Взаимодействие ЛС

Идеальный АГП III поколения не должен: влиять на функцию изофермента цитохрома Р450 (CYP); замещать другие ЛС, связанные с белком; влиять на механизмы активного транспорта (то есть на Р-гликопротеин), важные для абсорбции и экскреции ЛС.

Влияние на ЦНС

Минимальные критерии для неседативного АГП включают 3 фактора, которые должны быть на минимальном уровне:

• субъективное чувство сонливости;
• объективные когнитивные и психомоторные функции;
• определение занятости H₁-рецепторов с помощью позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ).

Особенно важными являются последние 2 критерия, однако, в идеале, все три критерия должны быть соблюдены.

Фармакологический подход

Хотя за последние несколько лет не было представлено ни одного АГП с доказанными клиническими преимуществами по сравнению с существующими, тем не менее, развитие новых классов АГП возможно. Эти препараты могут быть найдены либо путем скрининга свойств, либо быть прицельно созданы на основе теоретического анализа. Таким образом, новый класс АГП может сочетать блокирование Н₁-рецепторов и дополнительные свойства, однако не иметь побочных эффектов или быть только блокатором H₁-рецепторов с какой-то особенностью (например нейтральностью). Теоретическое улучшение свойств нового АГП должно быть обязательно подтверждено его клиническим преимуществом по сра­внению с существующими ЛС.

Если вышеуказанные критерии будут выполнены, то представитель III поколения АГП совершит крупный прорыв в лечении АЗ.

Понятие АГП III поколения

Термин «АГП III поколения», или «многофункциональные», впервые употребил Hanifin [1] в 1990 г. для обозначения H₁-антагонистов, таких как кетотифен, который обладает дополнительными свойствами: ингибирует высвобождение медиаторов и снижает миграцию эозинофилов. В 1992 г. Sabbah [2] сообщил, что первым H₁-АГП является терфенадин, а в 1995 г. Caproni et al. [3] описал цетиризин как «высокоселективный Н₁-АГП III поколения». Также предложено такие соединения, как цетиризин, которые представлены в виде цвиттер-ионов и имеют фармакохимические, фармакокинетические и фармакодинамические свойства, отличающиеся от АГП I и II поколений, считать АГП III поколения. [4]. Хотя термин «АГП III поколения» широко используется в монографиях, обзорах, презентациях и симпозиумах, консенсуса относительно его значения нет, и какие ЛС, если таковые имеются, доступные в настоящее время или находящиеся в разработке, отвечают критериям термина.

АГП II поколения отличаются от I поколения повышенной специфичностью и низкой или отсутствием связывания с мускариновыми холинергическими рецепторами, гораздо более низким проникновением через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и, следовательно, сниженным риском развития седативных эффектов. АГП II поколения, как правило, лучше переносятся, чем их предшественники, однако требует решения проблема безопасности некоторых из них, которые могут привести к опасной для жизни желудочковой аритмии. Другие нежелательные побочные эффекты заключаются в возможном развитии сонливости при применении некоторых представителей данного поколения, особенно при употреблении высоких доз. С другой стороны, есть сообщения о дополнительной противовоспалительной активности многих АГП II поколения, что может быть использовано при дифференциации их эффективности.

Последние исследования клонирования последовательности гена рецептора H₁ увеличили наше понимание взаимодействия лиганд–рецептор на молекулярном уровне, тем самым увеличив потенциал для разработки новых АГП, обладающих большей силой, безопасностью и селективностью, чем те, которые доступны на данный момент. H₁-антагонисты могут связываться с рецептором третьего или пятого трансмембранного домена в зависимости от определенного аминокислотного остатка [5–7] и формы соединения (цвиттер-ион или нет) [8]. Кроме того, различия в экспрессии рецептора или в микросреде, окружающей рецептор, могут вызвать активацию различных сигнальных путей после воздействия гистамина [9]. Доказано, что все имеющиеся в настоящее время АГП являются скорее обратными агонистами, а не нейтральными антагонистами [10].

Фексофенадин, дезлоратадин и норастемизол в настоящее время позиционируют как «новые АГП», или «АГП III поколения». Интересным является тот факт, что лоратадин не воздействует на мускариновые рецепторы, а дезлоратадин является сильнодействующим агонистом рецепторов М1 и М3 [20].

Согласно известным исследованиям, лоратадин в терапевтических дозах не оказывает негативного кардиального эффекта [27], однако более поздние исследования говорят о том, что лоратадин в высоких концентрациях может оказывать действие на амплитуду тока в калиевых каналах HERG [28]. Более того, лоратадин и его метаболиты могут обусловливать зависимую от концентрации, разности потенциалов и времени блокаду K+ каналов, кодируемых геном hKv1.5 [29]. Следует также отметить, что частота сердечных сокращений может изменять действие лоратадина на транзиторный выходящий ток K+ (I_to), что необходимо учитывать при назначении АГП пациентам с тахиаритмией или в случаях увеличения частоты сердечных сокращений (стресс, физические нагрузки) [30]. Напротив, у цетиризина, как и у фексофенадина и мизоластина, отсутствуют какие-либо эффекты в отношении кардиальных K+ каналов.

Точно так же, вполне вероятно, что более глубокое понимание других аспектов фармакологии АГП, в частности факторов, влияющих на способность соединений проникать ГЭБ, может помочь в разработке и выборе лучших новых ЛС. Понятно, что с целью минимизации влияния препаратов, таких как АГП, на ЦНС проникновение через ГЭБ должно быть незначительным, в первую очередь благодаря отсутствию активного транспортного механизма и, во-вторых, вследствие специфических фармакохимических свойств рассматриваемого соединения.

Методология

Рабочая группа Консенсуса под председательством профессора Stephen T. Holgate, состоящая из шести членов-экспертов, каждый из которых возглавляет свою область изучения, предлагает рациональный подход к этой проблеме. Целью рабочей группы Консенсуса было определить требования для АГП нового поколения, а также предоставить помощь в направлении фундаментальных и клинических исследований в определенные области. Итак, официально принятыми целями Консенсуса являются:

• пересмотр современного значения термина «АГП III поколения»;
• анализ потенциальных критериев, которым должен соответствовать АГП III поколения;
• поиск пробелов и их устранение с помощью сети экспертов;
• выпуск совместного решения, одобренного научным сообществом.

В процессе создания такого согласительного документа состоялось три встречи рабочей группы в течение полутора лет, была создана сеть из 17 всемирно известных экспертов из разных отраслей медицины, так или иначе соприкасающихся с аллергологической патологией (аллергологов, торакальных специалистов, педиатров, дерматологов, иммунологов, фармакологов). Группы экспертов работали с разными руководителями рабочих групп, сообщая о существенных данных, касающихся противовоспалительных свойств, эффективности, отсутствия кардиотоксичности, взаимодействия ЛС, фармакологического подхода. Каждый из этих критериев оценивался на основе нескольких ключевых вопросов, рассматриваемых членами группы.

В рабочую группу Консенсуса входят: профессор S.T. Holgate (Великобритания; председатель), профессор G.W. Canonica (Италия), профессор F.E.R. Simons (Канада), профессор M. Taglialatela (Италия), профессор M. Tharp (США), профессор H. Timmerman (Нидерланды) и профессор K. Yanai (Япония). Другие специалисты указаны в каждом разделе.

Противовоспалительные свойства

Руководитель рабочей группы: G.W. Canonica.

Члены рабочей группы: M.K. Church, E. Gelfand, D.Y. Wang.

Гистамин – первичный амин, синтезируется и высвобождается преимущественно из тучных клеток и базофилов, играет ключевую роль в патогенезе АЗ дыхательных путей, включая бронхиальную обструкцию при бронхиальной астме (БА), заложенность носа, чихание и ринорею при ринитах. На клеточном уровне гистамин вызывает сокращение гладкой мускулатуры, повышение проницаемости сосудов, секреции слизи и активирует парасимпатическую нервную стимуляцию. Кроме того, гистамин может также действовать на клетки воспаления, приводя к высвобождению медиаторов воспаления, таких как лейкотриены и цитокины, повышенной экспрессии антигенов класса II (HLA-DR) и молекул адгезии. Совсем недавно несколько исследований показали, что некоторые из неседативных АГП II поколения обладают противовоспалительных свойствами, что может быть потенциально полезным в борьбе с воспалением дыхательных путей при АЗ [47].

Вопросы

1. Какие специфические пути нужно подавить для релевантной противовоспалительной эффективности?

Аллергическое воспаление представляет собой весьма сложную сеть клеточных событий с избыточным количеством медиаторов и сигналов [48]. Клинические симптомы являются результатом высвобождения медиаторов воспаления, которые, в свою очередь, регулируются цитокинами. Проводимые исследования ясно продемонстрировали, что блокирование отдельных цитокинов, таких как IL-4 [49] и IL-5 [50], и специфической лейкотриеновой активности с помощью антагонистов лейкотриеновых рецепторов (LTRA) оказывает незначительное или частичное действие на клинические проявления заболевания [51, 52]. То же верно и для циркулирующих IgE, триггерных молекул аллергических реакций, так как уменьшение сывороточного уровня IgE более чем на 90% приводит к значительному, однако далеко не полному контролю клинических симптомов [53, 54]. Эти наблюдения можно объяснить плейотропным и дублирующим действием цитокинов и медиаторов.

С другой стороны, гистамин оказывает многочисленные воздействия (на нервную, эндокринную и иммунную системы) через взаимодействие с гистаминовыми рецепторами. Исследования in vitro показали, что гистамин, выделенный во время ранней фазы, может служить в качестве стимулирующего сигнала для продукции цитокинов (IL-6, -5, -8, -11 и GM-CSF (гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора) и экспрессии эндотелиальных молекул адгезии [55–57]. Эти эффекты дозозависимы и могут быть изменены антагонистами рецепторов H₁ и H₂ [55–58].

Таким образом, вполне вероятно, что самое количественно релевантное действие на клинические симптомы связано с согласованным действием нескольких медиаторов воспаления, выход которых представляет собой последнюю стадию каскада воспаления. Ингибирование одного или нескольких цитокинов может производить дополнительный эффект, но вряд ли преодолеет избыточность гуморальных сигналов. Следовательно, значимое антиаллергическое действие должно противодействовать гистамину и, возможно, другим медиаторам в терапевтических дозах. Данная точка зрения поддерживается тем фактом, что только кортикостероиды, одновременно ингибирующие несколько шагов аллергического каскада воспаления, оказывают значительный эффект почти на все симптомы аллергического ринита (АР), а сочетание АГП и антилейкотриеновых препаратов имеет дополнительный эффект [59, 60].

2. В целом, большинство АГП II поколения в высоких дозах демонстрируют комплексное воздействие на каскад воспаления. Какие существуют методы и стандарты демонстрации простивовоспалительных свойств?

Многочисленные точки воздействия на каскад воспаления АГП II поколения в высоких дозах широко известны [31]. Эти эффекты не зависят от обратного агонизма к рецептору H₁ [61]. Наиболее часто описывают следующие дополнительные свойства [62–64]:

• ингибирование адгезии лейкоцитов;
• ингибирование высвобождения медиаторов (в основном LT, TX, PG);
• ингибирование высвобождения цитокинов (в основном IL-4, -6, -8, -13);
• снижение экспрессии молекул адгезии (главным образом, ICAM-1 и молекулы адгезии сосудистых клеток, VCAM-1).

Эти антиаллергические свойства были изучены на большом количестве различных моделей. Ниже приведены некоторые релевантные концептуальные проблемы, связанные с этими исследованиями:

• описано, что практически каждое из антиаллергических свойств изучали на новой модели. Данный подход понятен, ведь в каждом исследовании используется своя собственная экспериментальная модель, которая должна быть надежной и легко воспроизводимой. Тем не менее, различия в условиях эксперимента и провоцирующих стимулах могут влиять на полученный результат. Однако стандартной процедуры изучения каждого из этих эффектов в настоящее время нет;
• в большинстве исследований противоаллергическое действие можно наблюдать только при более высоких (от 10 до 1 000 раз) концентрациях препарата, чем наблюдают in vivo в человеческом организме;
• большинство исследований противоаллергических свойств были выполнены in vitro либо на животных моделях;
• ингибирование высвобождения гистамина из тучных клеток и базофилов показано только in vitro, такие результаты не имеют никакого значения in vivo [65];
• аллергическое воспаление представляет собой весьма сложную сеть клеточных событий с избыточным количеством медиаторов и сигналов. Действительно, клиническая значимость противоаллергического и противовоспалительного действий АГП до сих пор четко не установлены.

Любая демонстрация противоаллергических или противовоспалительных свойств in vitro на клеточных моделях является объектом теоретического интереса, добавляет что-то новое к нашим знаниям о многоликости аллергического воспаления. Тем не менее, АГП используют для лечения заболевания с определенными признаками и симптомами, следовательно, для релевантности очень важно, чтобы противовоспалительные эффекты имели клиническое применение и могли быть продемонстрированы in vivo, на человеческом организме, в терапевтических дозах и при естественном воздействии причинных аллергенов.

3. Какие требования должны быть соблюдены, чтобы были признаны противовоспалительные свойства АГП?

Решающим этапом в оценке противоаллергической активности является экстраполяция результатов in vitro на организм человека. В идеале должны быть выполнены 2 условия:

• противоаллергические свойства, описанные на моделях in vitro, должны также присутствовать in vivo в организме человека, в естественных условиях, при обычных дозах и при естественном контакте с аллергеном или, по крайней мере, в контролируемых условиях;
• АГП с доказанными противоаллергическими свойствами в качестве препарата сравнения предпочтительнее, чем средство, лишенное таких свойств. Это позволит неопровержимо продемонстрировать клиническую значимость противоаллергических свойств препарата.

Для некоторых новых препаратов первое условие при исследованиях выполнено. В настоящее время существует несколько исследований, демонстрирующих, что противоаллергические свойства, наблюдаемые in vitro, также присутствуют in vivo в обычных дозах [66, 67].

4. Что можно рассматривать в качестве прорыва для потенциального АГП III поколения?

Если анализ эффектов АГП ограничивается клинической эффективностью (независимо от других аспектов, таких как безопасность, фармакокинетика и переносимость), ясно, что почти все АГП (I и II поколений) эффективны в предотвращении действия гистамина на ткани. Они могут эффективно влиять на гистаминзависимые симптомы (чихание, зуд, ринорея), что хорошо видно на модели исследования, когда единственный аллергический стимул провоцирует немедленный выброс гистамина. Если стимул является постоянным, появляется достаточно времени для развития хронического воспаления, возникает инфильтрация клеток и, следовательно, заложенность носа. На этом этапе влияние гистамина становится менее актуальным, что подтверждается низкой эффективностью большинства АГП и высокой – кортикостероидов и сосудосуживающих препаратов. Круглогодичный хронический ринит является естественной экспериментальной моделью.

Хотя гистамин и способен индуцировать заложенность носа путем увеличения проницаемости стенки сосудов и образования отека слизистой оболочки носа, патогенетический механизм заложенности носа является гораздо более сложным, чем в экспериментальных моделях, особенно у пациентов с постоянным аллергическим воспалением при естественном воздействии аллергена. Одно исследование показало, что одна доза левоцетиризина (5 мг) или цетиризина (10 мг) почти на 50% ослабляли гистамининдуцированное снижение проходимости дыхательных путей при максимальной концентрации гистамина [68]. В другом исследовании, включавшем пациентов с сезонным ринитом, назальная обструкция, вызванная пробой со смесью пыльцы, не снизилась при приеме цетиризина (10 мг в течение 2 нед) [69]. Уменьшение заложенности носа наступило только после комбинированного лечения цетиризином (10 мг) и циметидином (800 мг).

Поскольку противовоспалительное действие АГП может способствовать облегчению заложенности носа, этот эффект должен быть очевиден в случае, когда назальная обструкция поддерживается хроническим воспалением, а не только в случае быстро возникшей обструкции после одноразовой провокационной пробы или короткого контакта с аллергеном. Кроме того, противовоспалительное действие должно быть доказано снижением числа и активности клеток воспаления (эозинофилов, тучных клеток и лимфоцитов) в органах-мишенях при естественном воздействии аллергена. Этот аспект является дополнительным; обязательными же являются:

• быстрое начало действия;
• длительность действия после однократного приема;
• безопасность;
• отсутствие взаимодействия с другими ЛС и пищевыми продуктами.

Рекомендации

В настоящее время не представляется возможным установить реальную клиническую значимость, если таковая имеется, противоаллергических и противовоспалительных свойств, описанных в многочисленных экспериментальных моделях. Все противовоспалительные эффекты должны демонстрироваться in vivo, в условиях человеческого организма, в терапевтических дозах и при естественном воздействии причинных аллергенов.

Использование АГП с доказанными противоаллергическими свойствами в качестве препарата сравнения в клиническом исследовании предпочтительнее, чем средство, лишенное таких свойств.

Так как основным клиническим проявлением хронического воспаления слизистой оболочки носа является его заложенность, то противоаллергические и противовоспалительные свойства должны влиять на этот симптом измеримым образом. Предпочтительнее показывать это воздействие на модели пациентов с хроническим ринитом, когда обструкция преобладает над гистамининдуцированными симптомами.

Сила активности, действенность и эффективность препарата

Руководитель рабочей группы: профессор F.E.R. Si­mons.

Члены рабочей группы: C.E. Baena-Cagnani, R.M. Na­clerio, G.K. Scadding.

Здоровье миллионов людей во всем мире, страдающих АЗ, зависит от применения АГП [70–72]. О силе активности и дополнительных свойствах отдельных АГП сделано множество заявлений [73–79]. В худшем случае, некоторые из этих заявлений вводят в заблуждение. В лучшем случае, некоторые из них путают врачей, фармацевтов и потребителей данной группы препаратов.

Определения

Сила активности, действенность и эффективность описывают различные аспекты активности Н₁-АГП, которые могут быть более или менее клинически значимыми. Сила Н₁-антигистаминной активности выражается в виде концентрации препарата, необходимой для действия на H₁-рецептор, а если Н₁-АГП не является селективным, то и на другие рецепторы, в том числе мускариновые. Действенность – это Н₁-антигистаминная активность, выражаемая в снижении выраженности симптомов или признаков аллергического риноконъюнктивита, крапивницы и других АЗ. Эффективность – это Н₁-антигистаминная активность в реальных условиях, которая выражается готовностью пациентов использовать определенный H₁-АГП на основе его восприятия, включающего не только его эффективность, но также безопасность, удобство, вкус и т. д.

Вопросы

1. Понятие силы активности (связывания с H₁-рецепторами) часто экстраполируется на понятие клинической эффективности. Каково современное мнение на этот счет, и как установить четкое распределение силы активности, эффективности и действенности?

Утверждения о силе активности, как правило, основаны на доклинических исследованиях in vitro, ex vivo и in vivo, встречаются в ранних публикациях и обзорах о новых АГП [73–79]. Относительная сила действия АГП на H₁-рецептор, изложенная в этих публикациях, может затем быть экстраполирована на клиническую эффективность, предоставляя ЛС кредит доверия, который, как правило, оказывается неоправданным.

2. Четкого определения клинических критериев эффективности применения в различных органах-мишенях нет. Какие рекомендации могут быть даны для оценки клинической эффективности АГП в соответствии с зоной, задействованной в аллергии?

Мощный H₁-АГП может оказаться неэффективным или минимально эффективным. Это может произойти в случае, если ЛС имеет одно или несколько неблагоприятных клинических фармакологических свойств, связанных с поддержанием концентрации препарата в плазме (всасывание, распределение, метаболизм, элиминация), препятствующих его доставке в орган-мишень или поддержанию его концентрации в месте действия в течение 12–24 ч [80].

Большинство клинических критериев, используемых для определения эффективности Н₁-АГП, субъективны [73–79]. При аллергических риноконъюнктивитах эти субъективные критерии включают оценку зуда носа, ринореи, чихания, заложенности носа, зуда глаз, слезотечения, зуда неба и других неназальных симптомов. Объективные показатели, как правило, ограничены измерением максимальной скорости вдоха носом дважды в день, но могут включать и другие тесты, такие как периодически выполняемая ринометрия [71].

При крапивнице субъективная оценка эффективности осуществляется с помощью самостоятельной оценки пациентом зуда, количества, размеров и продолжительности существования волдырей. При некоторых типах крапивницы, вызванной физическими факторами (например, дермографизме, холодовой, холинергической, солнечной, замедленной крапивнице от давления), объективные тесты проводятся только для подтверждения диагноза. Для мониторинга пациентов с крапивницей, вызванной физическими факторами, которые участвуют в клинических испытаниях, объективные измерения не используют [72].

При БА только в некоторых исследованиях H₁-АГП субъективные симптомы визинга, кашля и затрудненного дыхания коррелировали с объективными (максимальная скорость выдоха и другие показатели функции внешнего дыхания, в том числе показатель гиперактивности дыхательных путей) [70].

3. Как интегрировать понятие «качество жизни» (субъективное чувство облегчения у пациента в повсе­дневной жизни) в клинические критерии эффективности?

Известны общие, связанные со здоровьем (СЗОКЖ), и специфические опросники качества жизни для пациентов с АЗ, которые широко доступны для использования. Общие СЗОКЖ предлагают вопросы широкого спектра и могут быть использованы при различных условиях для разных групп, независимо от типа заболевания. Представители общих СЗОКЖ: Профиль влияния заболевания (Sickness Impact Profile), Шкала благополучия (Quality-of-Well-Being Scale), короткая форма результатов медицинских исследований 36 (SF-36) и 12 (SF-12). Специфические инструменты, ориентированные на определенные АЗ, включают Опросник качества жизни при рините (Rhinitis Quality-of-Life Questionnaire), стандартизированный опросник для использования у пациентов с аллергическим риноконъюнктивитом, и Опросник качества жизни больных с дерматологическими заболеваниями (Dermatology Life Index), стандартизированный для использования у пациентов с крапивницей. Эти инструменты предоставляют практическую информацию об этих двух нарушениях с высокой заболеваемостью, включающих постоянные или интермиттирующие симптомы. Кроме того, в клинических испытаниях результаты СЗОКЖ коррелируют с другими субъективными результатами, такими как симптоматические шкалы [81].

4. Является ли терапевтический индекс важным параметром для характеристики АГП?

Терапевтический индекс (отношение польза–риск) часто упускается из виду, хотя на самом деле является более важным параметром для описания H₁-АГП, чем сила активности, эффективность и действенность. АГП II поколения обладают различными терапевтическими индексами, в основном из-за негативного воздействия на ЦНС, которое возникает, когда превышены рекомендуемые дозы изготовителя [82], и, в меньшей мере, кардиальных побочных эффектов [61]. У взрослых пациентов наибольшим терапевтическим индексом обладает фексофенадин, так как в результате субъективных и объективных исследований не оказывает действия на ЦНС даже при употреблении дозы, в 3 или 4 раза превышающей рекомендованную производителем. У детей наибольший терапевтический индекс описан у цетиризина, который является единственным оптимально изученным АГП у детей.

Два новых H₁-АГП – дезлоратадин [74] и левоцетиризин [77] – также имеют высокие терапевтические индексы.

Еще более новые H₁-АГП – текастемизол и эпинастин – находятся на еще более ранних стадиях разработки. Любопытно, что производитель текастемизола уже начал использовать термин АГП II поколения для этого препарата.

5. Что можно рассматривать в качестве прорыва для потенциального АГП III поколения?

На сегодняшний день большинство новых H₁-АГП получены путем скрининга существующих соединений или синтеза дополнительных метаболитов и энантиомеров этих соединений. На основании опубликованной информации об этих АГП [73–79] можно утверждать, что ни один из них не является истинным АГП III, следующего или нового поколения.

Тем не менее, потенциальный прорыв возможен, и его может представлять Н₁-АГП, полученный методом генной инженерии. Наше понимание Н₁-рецепторов, рецепторов, связанных с G-протеином, растет. Ген, кодирующий Н₁-рецепторы, был клонирован и экспрессирован на клетках человека. Недавно было показано, что этим рецепторам свойственна независимая от агониста передача сигналов. Н₁-блокаторы гистамина угнетают эту конституционную передачу сигнала, очевидно, путем стабилизации неактивной структуры Н₁-гистаминового рецептора и воздействия в качестве обратных агонистов. Таким образом, есть рациональное зерно в ожидании настоящего прорыва в течение следующих нескольких лет, который приведет к разработке истинного Н₁-АГП III, следующего или нового поколения.

Рекомендации

Важным нововведением является использование терапевтического индекса АГП, выражаемого соотношением польза–риск, вместо силы активности (определяемой в доклинических исследованиях) и эффективности (определяемой в клинических испытаниях).

Второе поколение сравнительно неседативных Н₁-АГП обладает более благопрятным терапевтическим индексом, чем седативные АГП I поколения. Однако ни один из АГП II поколения не оправдывает утверждения о том, что он может являться АГП III поколения.

Истинный H₁-АГП III поколения будет коренным образом отличаться от существующих соединений.

Продолжнение в № 8 (87) 2015
Реферативный обзор статьи «Consensus group on new-generation antihistamines (CONGA): present status and recommendations» S.T. Holgate (chairman), G.W. Canonica, F.E.R. Simons, et al. Clin Exp Allergy 2003; 33: 1305–1324

подготовила Мария Ковальчук