Основні положення настанов по веденню хворих з алергією до коров’ячого молока

Діагностика алергії до коров’ячого молока

вверх

Харчова алергія взагалі, і алергія до коров’ячого молока (AКМ) зокрема, є унікальними зразками, коли повинен застосовуватися системний підхід, оскільки захворювання впливає не лише на пацієнта, але й на усю родину і соціальні умови [1].

Як і в будь-якому розділі медицини, діагноз починається з підозри. Якщо в скаргах пацієнта реєструють реакції на молоко, точний анамнез хвороби може прояснити багато аспектів діагностики.

Під час збору анамнезу необхідно з’ясувати:

• дату появи перших симптомів;
• природу симптомів;
• частоту їх проявів;
• термін між прийомом їжі і появою симптомів;
• кількість молока, що спричинює симптоми;
• спосіб приготування молока;
• відтворюваність реакцій;
• інтервал часу з моменту останньої реакції;
• вплив зовнішніх чинників на прояви хвороби (наприклад, фізична активність, гормональні зміни або емоційний стрес);
• відомості про щоденник харчування;
• показники фізичного розвитку (зокрема зріст);
• ранні відомості про годування (тривалість грудного вигодовування, тип дитячої суміші, введення прикорму);
• вплив елімінаційних дієт (дієти матері під час годування груддю, застосування лікувальних сумішей, соєвих продуктів та ін.);
• терапевтичні втручання та їх ефективність [2].

Під час збору анамнезу можуть бути корисними деякі загальні міркування:

• Розповіді пацієнта є неточними.
• АКМ найбільш поширена серед дітей молодшого віку, особливо з атопічним дерматитом.
• Коли в дитини з АКМ виявляються «нова» або полівалентна харчова алергія, швидше за все, вона вживає приховані джерела молока.
• За винятком шлунково-кишкової алергії, найчастіше алергічні симптоми на білок коров’ячого молока розвиваються в період від декількох хвилин до декількох годин після вживання молока, тобто за механізмом розвитку є негайного типу.
• «Справжня» АКМ зазвичай супроводжується класичними ознаками і симптомами, які маніфестують з боку шкіри, шлунково-кишкового тракту та/або дихальної системи.
• Суб’єктивні або поведінкові симптоми як єдині прояви АКМ є дуже рідкісними [3].
• Плутанина між АКМ і непереносимістю лактози є поширеним явищем.

Якщо за даними анамнезу не виключається АКМ, для діагностики необхідна елімінація молока. Коли елімінація збігається з безсимптомним періодом, для ідентифікації харчових алергенів може бути корисною відкрита оральна провокаційна проба (ОПП). Якщо не виключаються серйозні симптоми, процедура має проводитись під наглядом лікаря у медичному закладі. У дітей з екземою повторне введення усуненої їжі має здійснюватись обережно, оскільки після періоду елімінації можуть виникати реакції негайного типу. Елімінація та наступна відкрита ОПП можуть дати повне уявлення про наявність AКМ [4].

Іншим можливим інструментом діагностики АКМ є ведення харчового щоденника, тобто точний хронологічний облік усіх продуктів/напоїв споживання із записами будь-яких клінічних симптомів, що виникли. Але ця процедура дає неточні результати з причини нестійкого дотримання і суб’єктивності пацієнтів. Таким чином, цей діагностичний етап, який потребує багато часу і має багато труднощів, використовується нечасто.

Після збору анамнезу хвороби проводиться оцінка сенсибілізації до білків молока шляхом застосування наступних методів:

• шкірні тести, у тому числі шкірний прик-тест (ШПТ; безпосередній укол шкіри) і аплікаційний (патч) тест;
• оцінка вмісту сироваткових специфічних харчових IgE.

Тести для виявлення сенсибілізації здатні підтвердити або спростувати наявність специфічного IgE проти білків молока, але ізольовано вони не можуть ні підтвердити, ні спростувати діагноз AКМ. Це підтверджується тими фактами, що існують пацієнти з високим рівнем IgE, які не реагують на вживання коров’ячого молока, і навпаки, у низки дітей без сенсибілізації виявляють клінічні алергічні реакції після вживання молока. Через неоднорідність патогенетичних механізмів AКМ визначення специфічних IgE не має 100% діагностичної цінності.

Золотим стандартом діагностики AКМ є елімінація, провокація і повторна елімінація з використанням для фази провокації подвійної сліпої плацебо-контрольованої ОПП (ПСПКОПП) [5].

Відкрита ОПП у разі позитивного тесту дає помилковий результат у 70% випадків [6]. Тим не менш, у дітей молодшого віку відкрита ОПП вважається достатнім доказом AКМ за наявності об’єктивних симптомів. Суб’єктивні симптоми (свербіж у горлі, відмова від їжі, нудота, головні болі) тяжче інтерпретувати, і вони потребують проведення ПСПКОПП для подальшого діагностичного уточнення. Цей комплекс діагностичних процедур, навіть у розвинених країнах, виконується тільки в декількох науково-лікувальних центрах [7].

На практиці AКМ помилково діагностують у великої кількості дітей. Це обумовлює низку проблем:

• Епідеміологію АКМ повністю не з’ясовано, і необхідні дослідження, щоб з’ясувати реальну захворюваність з використанням ПСПКОПП у великому масштабі [8].
• Велика кількість дітей лікується непотрібними елімінаційними дієтами, що призводить до погіршення стану з клінічними, соціальними і фінансовими наслідками [9].
• Кількість хибнопозитивних діагнозів порушує оцінку катамнезу хвороби [10].

За останні роки було зроблено кілька спроб, щоб спростити і стандартизувати діагностичні процедури. Найбільш відомі 4 керівництва з діагностики АКМ:

• ESPACI / ESPGHAN (European Society of Paediatric Allergy and Clinical Immunology / European Society of Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition), 1999 р. – Європейського товариства з дитячої алергології та клінічної імунології та Європейського товариства з дитячої гастроентерології, гепатології та нутриціології;
• EAACI / GA²LEN (European Academy of Allergy and Clinical Immunology / Global Allergy and Asthma European Network), 2007 р. – Європейської академії алергології та клінічної імунології та Глобальної європейської мережі алергії та астми;
• Наукові рекомендації для лікарів загальної практики, що створені за підтримки компанії-виробника. Вони стосуються лише легкого та середнього ступеня тяжкості АКМ;
• Австралійський консенсус.

Основні положення щодо діагностики АКМ відповідно до цих керівництв представлено в табл. 1.

Таблиця 1. Рекомендації з діагностики АКМ згідно з існуючими міжнародними керівництвами

Керівництва Спосіб діагностики	ESPACI / ESPGHAN 1*	EAACI / GA2LEN 2**	Наукові рекомендації для лікарів загальної практики 3***	Австралійський консенсус 4
Елімінація/ ОПП	Діагноз має базуватися на суворій, чітко визначеній харчовій елімінації і ОПП з встановленням причинно-наслідкового зв’язку між вживанням конкретного продукту (харчового білка) і появою клінічних реакцій	Дані анамнезу щодо підозри на харчову алергію + специфічні IgE	Виключно дітям на грудному вигодовуванні: Продовжити грудне вигодовування з елімінацією коров’ячого молока з дієти матері протягом від 2 до 4 тиж у разі атопічного дерматиту та алергічного коліту. При поліпшенні – ОПП. Якщо немає поліпшення – звичайний раціон матері. При штучному вигодовуванні: Елімінаційна дієта. При поліпшенні – відкрита ОПП. Якщо немає поліпшення – продовжити період елімінації з амінокислотною сумішшю або введення молока
Шкірні тести		Тільки у разі персистуючого перебігу атопічного дерматиту середнього та тяжкого ступеня тяжкості – прик- та патч-тести	Дитині виключно на грудному вигодовуванні не рекомендують	Відповідні імунологічнідослідження
Специфічні IgE		Тільки у разі персистуючого перебігу атопічного дерматиту середнього та тяжкого ступеня тяжкості	Дитині виключно на грудному вигодовуванні не рекомендують	Відповідні імунологічнідослідження
Елімінаційна дієта		Діагностична елімінаційна дієта протягом кількох тижнів (до 4–6 тиж)	Дітям на грудному та штучному вигодовуванні – див. вище. При тяжкій формі АКМ – сувора елімінація з амінокислотною сумішшю	Діагноз підтверджується при зникненні симптомів після ­елімінації білка молока
ОПП		Перший крок до проведення проби – досягнення стійкої ремісії хвороби (з оцінкою дерматиту за шкалою тяжкості)	Дитині виключно на грудному вигодовуванні не рекомендується. При штучному вигодовуванні – при діагностиці проводять ОПП після елімінації. Після лікувальної елімінації ОПП проводиться в 9–12 міс, але не раніше, ніж після 6 міс елімінації. При тяжкій формі АКМ – вирішує фахівець	Якщо діагноз залишаєтьсясумнівним, рекомендовані повторні ОПП з білком коров’ячого молока

Примітки: *ESPACI – European Society of Paediatric Allergy and Clinical Immunology; ESPGHAN – European Society of Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition; **EAACI – European Academy of Allergy and Clinical Immunology; GA²LEN – Global Allergy and Asthma European Network; ***Створення рекомендацій спонсовано компанією-виробником. Застосовуються при АКМ легкого та середнього ступеня тяжкості. У тяжких випадках пацієнт має бути направлений до фахівця.

¹ Høst A. Dietary products used in infants for treatment and prevention of food allergy. Joint Statement of the European Society for Paediatric Allergology and Clinical Immunology (ESPACI) committee on hypoallergenic formulas and the European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (ESPGHAN) committee on nutrition. Arch Dis Child. 1999; 81:80–84.

² Werfel T, Ballmer-Weber B, Eigenmann PA, Niggemann B, Rance´ F, Turjanmaa K, Worm M. Eczematous reactions to food in atopic eczema: position paper of the EAACI and GA²LEN. Allergy. 2007; 62:723–728.

³ Vandenplas Y, Koletzko S, Isolauri E, Hill D, Oranje AP, Brueton M, Staiano A, Dupont C. Guidelines for the diagnosis and management of cow’s milk protein allergy in infants. Arch Dis Child. 2007; 92:902–908.

­Kemp AS, Hill DJ, Allen KJ, Anderson K, Davidson GP, et al. Guidelines for the use of infant formulas to treat cows milk protein allergy: an Australian consensus panel opinion. Med J Aust. 2008; 188:109–112.

Тим не менш, існує нестача нормативних документів з діагностики харчової алергії, зокрема АКМ, у дітей. Національні керівництва були розроблені лише в Німеччині [11, 12], Нідерландах [13], Фінляндії [14], Австралії [15] та Аргентині [16]. Національні керівництва є необхідними, бо в різних країнах існують різні умови стосовно рівня життя, поширеності АКМ в популяції, доступності методів діагностики, наявності сумішей, їх ціни, відшкодування витрат державою та ін. Завдання DRACMA – створення гнучкої, але науково обґрунтованої стратегії ведення хворих з АКМ по всьому світу.

Висновки

вверх

Діагностика AКМ починається з підозри і закінчується ОПП, яка проводиться під суворим наглядом спеціаліста. Якщо пацієнти повідомляють про реакцію на молоко, то точний анамнез може сприяти діагностичному пошуку. Збираючи анамнез, лікар повинен знати, що пацієнти та їх батьки можуть фальсифікувати та спотворювати дані. Суб’єктивні симптоми, які можуть бути розглянуті як підозра на АКМ, є поліорганними: шкірні, респіраторні та гастроінтестинальні. При диференційному діагнозі у старших дітей та дорослих необхідно виключати непереносимість лактози.

Діагностичний алгоритм АКМ включає:

• період елімінації з подальшим введенням молока у раціон;
• ведення харчового щоденника;
• шкірні проби, у тому числі ШПТ та патч-тести;
• визначення рівнів сироваткових специфічних IgE;
• ОПП.

Ефективність, точність і діагностичні можливості цих методів розглянуті у керівництві DRACMA. У попередніх керівництвах ці методи діагностики АКМ запропоновані або послідовно, або в поєднанні. Деякі відмінності в діагностичних заходах відображають місцеві потреби та погляди. Стратегічні рішення в менеджменті АКМ залежать від локальних регіональних особливостей життя та організації медичної допомоги. Таким чином, національні документи мають бути узгоджені з рекомендаціями DRACMA, щоб забезпечити найбільш сприятливі діагностичні стратегії.

Список літератури – у редакції

---

Елімінаційна дієта в діагностиці алергії до коров’ячого молока

вверх

Т.Р. Уманець, О.Г. Шадрін, В.А. Клименко, С.Л. Няньковський, О.М. Плахотна, О.М. Ащеулов, Е.О. Яновська, В.П. Кандиба, О.С. Няньковська, М.С. Яцула

Загальне лікування AКМ – дієта з виключенням усіх молочних продуктів, аби уникнути впливу значущого (причинного) алергену [1]. З цієї самої причини пацієнту з підозрою на АКМ слід уникати споживання молочних продуктів до встановлення остаточного діагнозу. Особливо важливо пацієнтам з проявом небезпечних для життя симптомів, якщо це стосується органів дихання або більше, ніж однієї системи органів, уникати будь-якого контакту з білками коров’ячого молока.

Оскільки спектр проявів алергії дуже різноманітний, а більшість пацієнтів пред’являють нечіткі скарги, в установах первинної медичної допомоги як запобіжний захід має бути прописана елімінаційна дієта для більшості пацієнтів з підозрою на AКМ до верифікації діагнозу.

На первинному етапі діагностики потрібно:

• обґрунтувати діагностичну підозру;
• припинити прийом імовірного алергену;
• забезпечити підвищення ефективності ШПТ за рахунок зменшення запалення шкіри (особливо важливо при атопічному дерматиті);
• не застосовувати ОПП протягом елімінаційної фази.

У жодному дослідженні досі не доведена оптимальна тривалість діагностичної елімінаційної фази. З теоретичних міркувань видається обґрунтованим, що ця фаза має бути коротшою для AКМ з реакціями негайного типу в патогенезі, але довшою для клінічних синдромів – проявів алергії сповільненого типу. В деяких випадках, наприклад, при алергічному еозинофільному езофагіті та алергічному еозинофільному гастроентериті, тривалість елімінаційної дієти має становити декілька тижнів.

Загалом правила застосування елімінаційної дієти для діагностики такі самі, як і для лікування АКМ. Зокрема, лікар при організації елімінаційної дієти пацієнту повинен забезпечити:

• виключення споживання білків коров’ячого молока;
• виключення інгаляційного або шкірного контакту з коров’ячим молоком;
• уникнення споживання білків, що дають перехресні реакції (молока буйволів, кіз, овець);
• харчову адекватність раціону, особливо для дитини та при тривалому застосуванні елімінаційної дієти;
• доступне роз’яснення пацієнту для забезпечення комплаєнсу.

У більшості вікових груп, у тому числі малюків на грудному вигодовуванні та дітей старше 2 років, необхідна заміна коров’ячого молока. Матерям, що вигодовують груддю, важливо дотримуватися безмолочної дієти, але слід враховувати потреби в кальції. Дітям на штучному вигодовуванні, згідно з керівництвом, буде запропонована найменш алергенна суміш з урахуванням витрат і національних особливостей організації медичної допомоги.

У раціоні дітей з АКМ слід уникати яловичини, оскільки доведено, що молочні продукти і м’ясо містять два схожих за складом білкових антигени [2], і 20% дітей з АКМ мають алергію на яловичину [3, 4].

Тривалість елімінаційної дієти становить від 2 до декількох тижнів (при сповільненій алергічній реакції) [5, 6]. Якщо елімінаційна дієта неефективна, то дитині слід повернутися до звичайної дієти та звернутися до фахівців (дерматолога, гастроентеролога та ін.), враховуючи тип і тяжкість симптомів.

Якщо клінічна картина протягом елімінаційної дієти істотно поліпшується, то дитина має бути направлена до фахівця-алерголога для подальших діагностичних заходів.

Висновки

У більшості випадків одним із принципів діагностики АКМ є елімінація молока. Тривалість елімінації має становити від одного (клінічні симптоми алергії негайного типу) до декількох тижнів (при шлунково-кишкових захворюваннях та атопічній екземі). У разі виключно грудного вигодовування елімінаційна дієта призначається матері. Необхідно забезпечити виключення інгаляційного або шкірного контакту з коров’ячим молоком. Якщо елімінаційна дієта призводить до поліпшення стану без лікування, діагноз не підтверджується до проведення додаткових тестів.

Список літератури – у редакції

---

Сучасні підходи щодо діагностики алергії до коров’ячого молока

вверх

Т.Р. Уманець, О.Г. Шадрін, В.А. Клименко, С.Л. Няньковський, О.М. Плахотна, О.М. Ащеулов, Г.С. Сивопляс-Романова, В.П. Кандиба, О.С. Няньковська, М.С. Яцула

Діагностика АКМ починається з підозри на таку реакцію та закінчується проведенням ОПП під наглядом спеціаліста. У діагностиці АКМ можуть бути корисними елімінаційна дієта, ведення харчового щоденника. Для точної діагностики алергологи у своєму арсеналі мають ШПТ, визначення рівнів сироваткових специфічних IgE та ОПП з молоком. У цій главі з позицій доказової медицини висвітлено питання валідності діагностичних тестів при АКМ. Було визначено п’ять рівнозначних питань:

1. Використання ШПТ для діагностики IgE-залежної АКМ у пацієнтів з підозрою на таку алергію.

2. Використання визначення специфічного IgE in vitro для діагностики IgE-залежної AКМ.

3. Використання визначення специфічного IgE in vitro для діагностики АКМ у пацієнтів з позитивним результатом ШПТ.

4. Визначення специфічного IgE in vitro для діагностики АКМ у пацієнтів з негативним результатом ШПТ.

5. Застосування мікрочіпів з алергенами або діагностикуму з розчинним компонентом для діагностики IgE-залежної АКМ.

Для формування висновків та рекомендацій по зазначеним питанням було оброблено 3 877 статей для їх оцінки (див. рисунок).

Питання 1. Чи можна використовувати ШПТ для діагностики IgE-залежної АКМ у пацієнтів з підозрою на таку алергію?

вверх

Популяція: пацієнти з підозрою на АКМ.

Втручання: ШПТ.

Порівняння: ОПП з молоком.

Результати

При оцінці результатів застосовано поняття:

• Дійсно позитивні (ДП) – діти, що були вірно оцінені як ті, що мають АКМ.
• Дійсно негативні (ДН) – діти, що були вірно оцінені як ті, що не мають АКМ.
• Хибнопозитивні (ХП) – діти, що були невірно оцінені як ті, що мають АКМ.
• Хибнонегативні (ХН) – діти, що були невірно оцінені як ті, що не мають АКМ.

Ці результати завжди визначають у порівнянні з відповідним стандартом – ОПП з коров’ячим молоком.

Також можливі непереконливі результати, коли виявлені негативний позитивний контроль або позитивний негативний контроль.

При створенні рекомендацій повинні враховуватися ускладнення та використання ресурсів (вартість) тесту. ШПТ може спричинювати дискомфорт або загострення екземи, які спричиняють стрес та підвищують рівень тривоги у батьків. ОПП з молоком може спричинити анафілаксію або загострення інших симптомів.

Стосовно вартості, ШПТ потребує додаткового часу перебування у клініці, однак проведення ОПП потребує значно більшого використання ресурсів.

Оцінку важливості результатів ШПТ наведено в табл. 1.

Резюме висновків

Не існує систематичних оглядів з оцінки діагностики АКМ за допомогою ШПТ. Однак було знайдено 25 досліджень, в яких оцінювали роль ШПТ у порівнянні з ОПП у пацієнтів з підозрою на АКМ [1–25]. В усіх, крім одного дослідження, позитивним вважався ШПТ при діаметрі уртикарії ≥3 мм, в одному дослідженні – >4 мм. У 4 дослідженнях брали участь пацієнти з підозрою на IgE-залежну АКМ [26–29], у 7 дослідженнях — пацієнти з атопічним дерматитом [30–36], в інших дослідженнях залучали змішану популяцію пацієнтів з різними нозологічними станами.

За допомогою критеріїв методологічної якості, запропонованих опитувальником QUADAS, виявлено, що в багатьох дослідженнях вибірка пацієнтів не була репрезентативною щодо пацієнтів, яким тест проводитиметься на практиці. В одному дослідженні сказано про 8% непереконливих ОПП, але не сказано про кількість непереконливих ШПТ [37].

Середня чутливість ШПТ в цих дослідженнях становила 0,67 (95% CI: 0,64–0,70); специфічність – 0,74 (95% CI: 0,72–0,77). Діагностична валідність тесту була подібною в дослідженнях, де з обстеження виключали пацієнтів з атопічним дерматитом (16 досліджень; чутливість – 0,71; 95% CI: 0,68–0,75; та специфічність – 0,73; 95% СІ: 0,70–0,76). У 4 дослідженнях, які включали пацієнтів з підозрою на негайні реакції гіперчутливості до молока, чутливість тесту була трохи вищою (0,77; 95% СІ: 0,68–0,84), а специфічність – нижчою (0,61; 95% СІ: 0,52–0,70). Досліджено вплив віку дітей на діагностичну цінність ШПТ. У дітей віком до 12 міс з підозрою на АКМ чутливість ШПТ була нижчою (0,55; 95% СІ: 0,77–0,85 – 4 дослідження) в порівнянні з дітьми старше 12 міс (0,81; 95% CI: 0,77–0,85 – 11 досліджень). Вплив віку пацієнтів виявився незначним при оцінці специфічності тесту (0,75; 95% СІ: 0,69—0,80 проти 0,72; 95% СІ: 0,68—0,76). Загальна якість доказів отриманих результатів була дуже низькою.

Переваги та недоліки

У пацієнтів з низькою вірогідністю АКМ за даними анамнезу та негативним результатом ШПТ (діаметр <3 мм) ШПТ може бути корисним для уникнення проведення високовартісної ОПП та зайвого навантаження на родину приблизно у 50% дітей. Однак при використанні ШПТ замість ОПП можна помилково виключити діагноз АКМ у 2% дітей віком старше 12 міс та 4% пацієнтів віком до 1 року (ХН результати). Ці діти будуть відпущені додому, де в них може виникнути АКМ. ХН результати можуть також призвести до марних (непотрібних) досліджень та можливого непотрібного лікування інших причин цих симптомів, у той час коли дійсна їх причина (АКМ) буде пропущена.

У пацієнтів з середньою ймовірністю АКМ за даними анамнезу та оцінки клінічних симптомів ШПТ може бути невірно оцінений як ХП у 15–28% та ХН – у 8–18% пацієнтів. Діти з ХН результатом будуть відправлені додому та можуть мати АКМ, швидше за все – анафілактичну. Це робить ШПТ непридатним як єдиний діагностичний захід, що виключає проведення ОПП у таких пацієнтів.

У пацієнтів з високою вірогідністю АКМ за даними анамнезу (анафілактична реакція у минулому) проведення ШПТ може допомогти уникнути зайвого навантаження ОПП приблизно у 50% дітей. Однак, якщо ШПТ проведений, а ОПП – ні, в такому випадку слід пам’ятати про наявність 5–6% ХП результатів. Ці діти будуть марно лікуватися з використанням елімінаційних дієт та/або штучних сумішей, що може призвести до дефіциту нутрієнтів, буде зайвим стресом для родини, також буде марно використовуватися додаткове обладнання (автоін’єктор адреналіну), а визначення дійсної причини клінічних симптомів буде відкладено.

Висновки

В умовах (закладах), коли ОПП проводиться як рутинний метод обстеження (для 100% виключення чи підтвердження АКМ), проведення ШПТ не потрібне.

За умови, коли клініцист більш аргументовано підходить до пацієнтів, ШПТ може допомогти уникнути проведення ОПП в окремих пацієнтів. У пацієнтів з високою вірогідністю IgE-опосередкованої АКМ позитивний ШПТ (уртикарія ≥3 мм) може допомогли уникнути проведення ОПП у 49–70% пацієнтів, але переваги врівноважуються 5–6% ризиком отримання хибних результатів. У пацієнтів з низькою вірогідністю АКМ негативний ШПТ може допомогли уникнути проведення ОПП у 67–72%, але з ризиком наявності 2–4% ХН результатів. Тому у пацієнтів з високою або низькою вірогідністю АКМ чиста вигода від використання ШПТ замість ОПП є невизначеною.

У пацієнтів з середньою вірогідністю АКМ позитивний ШПТ використовується як окреме дослідження, яке не зменшує необхідність проведення ОПП.

Клінічні рекомендації до питання 1

вверх

Рекомендація 1.1

За умови, коли ОПП вважається необхідним для діагностики IgE-опосередкованої АКМ, рекомендується використання ОПП з коров’ячим молоком як єдиний діагностичний тест без проведення ШТП як додаткового аргументу для встановлення діагнозу (сильна рекомендація/дуже низька доказовість).

Визначення цінності та переваг

Ця рекомендація має цінність для запобігання марного використання ресурсів та ризику виникнення анафілактичних реакцій удома в пацієнтів з ХН результатами при використанні лише ШПТ. При проведенні ОПП кваліфікованими спеціалістами у контрольованих умовах вірогідність розвитку анафілактичних реакцій низька. Ця рекомендація також допомагає уникнути непотрібного лікування у пацієнтів, які можуть мати ХП результати ШПТ.

Зауваження

Ці рекомендації застосовуються тільки у клінічній практиці, але не при наукових дослідженнях.

Рекомендація 1.2

За умови, коли проведення ОПП не вважається вкрай необхідним у всіх пацієнтів з підозрою на IgE-залежну АКМ, у пацієнтів з високою вірогідністю АКМ пропонується використання ШПТ для відбору пацієнтів з метою уникнення проведення ОПП у дітей з позитивним результатом (умовна рекомендація/низька доказовість).

Визначення цінності та переваг

Ця рекомендація має значення для уникнення зайвих навантажень на родину та зниження ймовірного розвитку анафілактичних реакцій при проведенні ОПП з коров’ячим молоком. Приблизно 50–70% ОПП вдається уникнути, що має економічний ефект. Використання даної рекомендації дає змогу зменшити рівень непотрібного лікування приблизно у 1 з 20 пацієнтів, що мають ХП результати.

Зауваження

Велика вірогідність АКМ може бути встановлена на підставі даних анамнезу, коли виявлені анафілактичні реакції в минулому.

Рекомендація 1.3

За умови, коли проведення ОПП не вважається необхідним у всіх пацієнтів з підозрою на IgE-залежну АКМ, у пацієнтів з середньою вірогідністю АКМ рекомендується використання ОПП як єдиного діагностичного дослідження без проведення ШПТ для підтвердження діагнозу (сильна рекомендація/дуже низька доказовість).

Визначення цінності та переваг

У цьому випадку велика кількість пацієнтів може мати хибні результати ШПТ, тому застосування рекомендації допоможе уникнути марного використання ресурсів та ризику розвитку анафілактичної реакції вдома. Рекомендація дає змогу значно знизити ризик розвитку анафілактичної реакції, коли ОПП проводиться досвідченими спеціалістами у контрольованих умовах. Також рекомендація допомагає уникнути непотрібного лікування пацієнтів з ХП ШПТ.

Зауваження

Середня вірогідність АКМ може бути визначена на підставі анамнезу та клінічної картини.

Рекомендація 1.4

За умови, коли проведення ОПП не є необхідними у всіх пацієнтів з підозрою на IgE-залежну АКМ, у пацієнтів з низькою вірогідністю АКМ рекомендується використання ШПТ для сортування пацієнтів та уникнення проведення ОПП у дітей з негативним результатом ШПТ (умовна рекомендація/низький рівень доказовості).

Визначення цінності та уподобання

Ця рекомендація має порівняно велике значення для економії ресурсів – 70% випадків проведення ОПП вдалося уникнути. Це також дає змогу зменшити кількість алергічних реакцій (можливих та легкого ступеня) приблизно в 1 з 25–50 пацієнтів, що були класифіковані як ХН.

Зауваження

Низька ймовірність АКМ може бути оцінена на підставі даних анамнезу та клінічних симптомів (наприклад, у пацієнтів з нез’ясованими шлунково-кишковими симптомами).

Питання 2.Чи можливо використовувати визначення специфічного IgE in vitro для діагностики IgE-залежної AКМ?

вверх

Популяція: пацієнти з підозрою на АКМ.

Втручання: визначення in vitro специфічного IgE до коров’ячого молока.

Порівняння: ОПП з коров’ячим молоком.

Результати

Оцінку важливості визначення in vitro специфічного IgE до коров’ячого молока в діагностиці АКМ наведено в табл. 2.

Резюме висновків

Не існує системних оглядів з оцінки вірогідності діагностики АКМ за допомогою визначення специфічного IgE до коров’ячого молока. Знайдено 25 досліджень, в яких оцінювали роль визначення специфічного IgE до коров’ячого молока у порівнянні з ОПП у пацієнтів з підозрою на АКМ [38–62]. У 17 дослідженнях використовували методики CAP-RAST або FEIA, у 13 з цих досліджень нормальним рівнем специфічного IgE вважали 0,35 МО/л, у 2 – 0,7 МО/л та ще у 2 не було повідомлено про референтні значення. У 5 дослідженнях використовували Phadebas-RAST-методику, по одному – PRIST-RAST, Allercoat EAST та Magic Lite. Використовуючи критерії методологічної якості опитувальника QUADAS, зроблено висновок, що вибірка обстежених у дослідженні не репрезентативна для пацієнтів, яким проводять цей тест на практиці.

Для підготовки рекомендацій використовували дані досліджень, які виконані із застосуванням методик UniCAP та CAP-System FEIA, бо ці техніки на сьогодні є найбільш поширеними. Загальна чутливість визначення специфічного IgE згідно з методиками CAP-RAST та FEIA – 0,72 (95% CI: 0,69–0,75), специфічність – 0,57 (95% CI: 0,54–0,60) при референтному значенні 0,35 МО/л. Чутливість вимірювання специфічного IgE до коров’ячого молока була нижчою у пацієнтів, що страждають на атопічний дерматит (8 досліджень; чутливість – 0,62, (95% CI: 0,58–0,67), специфічність – 0,62 (95% CI: 0,57–0,66).

Вивчено вплив віку на точність визначення специфічного IgE до коров’ячого молока при діагностиці АКМ. У дітей молодше 12 міс з підозрою на АКМ чутливість є вищою (0,77; 95% CI: 0,71–0,83; 2 дослідження) порівняно з дітьми старше 12 міс (0,52; 95% CI: 0,45–0,58; 6 досліджень) зі зворотною різницею у специфічності (0,52; 95% CI: 0,45–0,59 та 0,71; 95% CI: 0,64–0,77 відповідно).

Загальна чутливість досліджень при методиках CAP-RAST та FEIA при референтному значенні 0,7 МО/л була 0,58 (95% CI: 0,52–0,65), специфічність – 0,76 (95% CI: 0,70–0,81). У 2 дослідженнях також вивчали достовірність визначення рівня специфічного IgE до коров’ячого молока з референтним значенням 2,5 МО/л, 3,5 МО/л та 5,0 МО/л. Чутливість методу при референтному значенні 2,5 МО/л була 0,48 (95% CI: 0,35–0,60), специфічність (95% CI: 0,88–0,98). Чутливість досліджень при референтному значенні 3,5 МО/л – 0,25 (95% CI: 0,17–0,33), специфічність – 0,98 (95% CI: 0,94–1,00). Подальше збільшення референтного значення до 5,0 МО/л не покращувало точність вимірювання (чутливість – 0,30 (95% CI: 0,19–0,42), специфічність – 0,99 (95% CI: 0,94–1,00). Загалом якість доказів за результатами була дуже низькою.

Переваги та недоліки

У пацієнтів з низькою вірогідністю АКМ за даними анамнезу та оцінки клінічних симптомів негативний результат вимірювання специфічного IgE до коров’ячого молока (тобто <0,35 МО/л) може допомогти запобігти проведенню обтяжливої та високовартісної ОПП з коров’ячим молоком приблизно у 49–69% протестованих пацієнтів. Однак у 2% дітей молодших 12 міс та приблизно 5% дітей старше 12 міс виявлені ХН результати. Ці діти у подальшому мають загрозу розвитку АКМ вдома. ХН результати також можуть призвести до проведення непотрібних досліджень та марних витрат на лікування інших причин симптомів, поки дійсна причина (АКМ) буде пропускатися.

У пацієнтів з середньою вірогідністю АКМ вимірювання специфічного IgE до коров’ячого молока у сироватці крові з порогом ≥0,35 МО/л може невірно класифікувати 17—29% пацієнтів як ХП та 9–19% – як ХН. Це робить неможливим застосування визначення специфічного IgE як єдиного тесту для запобігання проведенню ОПП з коров’ячим молоком. Однак визначення специфічного IgE до коров’ячого молока з порогом 2,5 МО/л у пацієнтів з середньою ймовірністю АКМ дає змогу уникнути проведення ОПП у 20% пацієнтів з 3% ризиком неправильної оцінки. При використанні діагностичного порогу специфічного IgE 3,5 МО/л у цих пацієнтів можна уникнути проведення ОПП в 10% пацієнтів та виключити 1% ХН результатів. Однак наведені вище оцінки валідності тесту з референтними значеннями 2,5 та 3,5 МО/л ґрунтуються лише на даних одного дослідження, яке було проведене за участю дітей віком молодше 12 міс. Група експертів, що працювала над керівництвом, вважає ці данні достатньо надійними, щоб враховувати їх при створенні рекомендацій.

У пацієнтів з високою вірогідністю АКМ за даними анамнезу (наприклад анафілактична реакція в минулому) визначення специфічного IgE до коров’ячого молока у сироватці може допомогти уникнути ризику та навантаження при проведенні ОПП з коров’ячим молоком приблизно у 47–70% випадків. Можливо 6% ХП результатів у дітей старше 12 міс. Ці діти можуть необґрунтовано лікуватися із застосуванням елімінаційної дієти та/або суміші, що може призвести до дефіциту нутрієнтів, стресу в родині, використання превентивних заходів (автоін’єктора з адреналіном) та відтермінування діагностики дійсних причин симптомів.

У пацієнтів з високою вірогідністю АКМ визначення специфічного IgE до коров’ячого молока у сироватці з діагностичним порогом 0,7 МО/л може допомогти уникнути проведення ОПП в 50% пацієнтів, що асоціюється з 5% ризиком отримання ХП результатів. У таких пацієнтів, використовуючи поріг 2,5 МО/л, можна уникнути проведення ОПП приблизно в 40% випадків та виключити 1% ХП результатів. Використання порогу 3,5 МО/л може запобігти проведенню ОПП у 20% пацієнтів та виключити 0,4% ХП результатів. Однак, як було зазначено вище, оцінка точності тесту з референтними значенням 2,5 та 3,5 МО/л базувалася на результатах одного дослідження, яке було зроблене у дітей віком до 12 міс.

Інші міркування

Визначення рівня специфічного IgE до коров’ячого молока у випадках, коли ОПП виконується обов’язково, є зайвим, враховуючи обмежену чутливість і специфічність вимірювання IgE у порівнянні з ОПП.

Висновки

У пацієнтів з підозрою на АКМ немає переваги у визначенні специфічного IgE до коров’ячого молока замість ОПП. Діагностична цінність такої заміни дуже низька.

У ситуаціях, коли ОПП проводиться як обов’язкове дослідження, немає необхідності проводити визначення специфічного IgE до коров’ячого молока. В умовах, коли застосовується більш аргументований підхід, визначення специфічного IgE може допомогти уникнути проведення ОПП в окремих пацієнтів. У пацієнтів з низькою імовірністю АКМ негативний результат при визначенні специфічного IgE до коров’ячого молока з порогом 0,35 МО/л може допомогти уникнути проведення ОПП у 49–69% протестованих пацієнтів з ризиком отримання 2–5% ХН результатів.

У пацієнтів із середньою імовірністю АКМ застосування визначення специфічного IgE до коров’ячого молока з порогом ≥0,35 МО/л як єдиного діагностичного заходу не дає змоги знизити необхідність проведення ОПП.

У пацієнтів з високою вірогідністю АКМ позитивний результат при визначенні специфічного IgE до коров’ячого молока з порогом ≥0,35 МО/л може допомогти уникнути проведення ОПП у 47–70% пацієнтів з 6–10% ризиком отримання ХП результатів.

Клінічні рекомендації до питання 2

Рекомендація 2.1

У ситуаціях, коли ОПП є необхідною для всіх пацієнтів з підозрою на IgE-залежну АКМ, рекомендується використання ОПП з коров’ячим молоком як єдиного тесту для діагностики без визначення специфічного IgE (сильна рекомендація/низька якість доказів).

Цінності та переваги

Рекомендація ґрунтується на уникненні значних марних витрат ресурсів та ризику розвитку анафілаксії вдома у пацієнтів, що можуть бути хибно класифіковані при визначенні тільки специфічного IgE. Ризик виникнення анафілактичної реакції при проведенні ОПП кваліфікованим фахівцем у контрольованих умовах є мінімальним. Рекомендація має значення для уникнення марного лікування пацієнтів, які можуть бути невірно оцінені як ХП шляхом визначення тільки специфічного IgE.

Рекомендація 2.2

За умови, коли ОПП не є обов’язковою, у пацієнтів з високою вірогідністю IgE-залежної АКМ рекомендується визначення специфічного IgE з діагностичним значенням 0,7 МО/л для уникнення проведення ОПП з коров’ячим молоком у пацієнтів з позитивним результатом (умовна рекомендація/низька якість доказів).

Цінності та переваги

Рекомендація має значення для запобігання зайвого навантаження, марного використання ресурсів та великої вірогідності виникнення анафілактичної реакції при проведенні ОПП (проби можна уникнути у 50% пацієнтів). Ризик ХП результатів – 5%.

Зауваження

Висока вірогідність АКМ оцінюється на основі даних анамнезу, наприклад, наявності анафілактичної реакції.

Рекомендація 2.3

За умови, коли ОПП не є обов’язковою, у пацієнтів з середньою вірогідністю IgE-залежної АКМ рекомендується проведення ОПП з коров’ячим молоком як єдиного дослідження без визначення специфічного IgE для діагностики (умовна рекомендація/низька якість доказів).

Цінності та переваги

Рекомендація має значення для уникнення марного використання ресурсів та ризику анафілактичної реакції вдома у великої кількості пацієнтів, які можуть бути невірно визначені при визначенні тільки IgE. Ризик виникнення анафілактичної реакції при проведенні ОПП кваліфікованим фахівцем у конт­рольованих умовах є мінімальним. Рекомендація має значення для уникнення марного лікування пацієнтів, які можуть бути невірно оцінені як ХП шляхом визначення тільки специфічного IgE.

Зауваження

Середня вірогідність АКМ встановлюється на підставі анамнезу та оцінки клінічних симптомів. Такі хворі становлять більшість клінічних ситуацій. Використання вищих діагностичних значень (наприклад 2,5 МО/л) може бути корисним, але наявні дані не дають змоги зробити конкретну рекомендацію.

Рекомендація 2.4

За умови, коли ОПП не є обов’язковою, у пацієнтів з низькою вірогідністю IgE-залежної АКМ рекомендується використання визначення специфічного IgE з діагностичним значенням ≥0,35 МО/л як засобу сортування для уникнення проведення ОПП в тих, у кого спостерігали негативні результати при визначенні специфічного IgE (умовна рекомендація/низька якість доказів).

Цінності та переваги

Рекомендація має відносно велике значення для запобігання необґрунтованому надмірному навантаженню та непотрібному використанню ресурсів при проведенні ОПП (50–70% проб вдалося уникнути). Ризик ХН результатів становить 2–5%.

Зауваження

Низька вірогідність АКМ може бути оцінена на підставі анамнезу та можливої наявності у пацієнта гастроінтестинальних симптомів.

Питання 3. Чи можна використовувати визначення специфічного IgE in vitro для діагностики АКМ у пацієнтів з позитивним результатом ШПТ?

вверх

Популяція: пацієнти з підозрою на АКМ та позитивним результатом ШПТ.

Втручання: визначення специфічного IgE до коров’ячого молока in vitro.

Порівняння: ОПП з коров’ячим молоком.

Результати

Оцінку важливості визначення in vitro специфічного IgE до коров’ячого молока в діагностиці АКМ у пацієнтів з позитивним ШПТ наведено в табл. 3.

Резюме висновків

Не виявлено системних оглядів з даного питання. Знайдено 15 досліджень, у яких вивчали роль визначення специфічного IgE до коров’ячого молока та ШПТ у порівнянні з ОПП у пацієнтів з підозрою на АКМ [63–67, 70–77]. Тільки у 3 з цих досліджень є результати використання ШПТ та визначення специфічного IgE до коров’ячого молока разом. В усіх дослідженнях діагностичним порогом для ШПТ був розмір уртикарії >3 мм. У всіх 3 дослідженнях використовували різні методи визначення специфічного IgE. В одному дослідженні результати були суперечливими, тому не бралися до уваги. Середні поєднані чутливість та специфічність з інших двох досліджень [78, 79], в яких взяли участь 36 пацієнтів, були 0,71 (95% CI: 0,29–0,96) та 0,93 (95% CI: 0,77–0,99). Суперечливі результати ШПТ та визначення специфічного IgE отримано у 28% пацієнтів.

За допомогою критеріїв методологічної якості, запропонованих опитувальником QUADAS, виявлено, що в одному дослідженні були залучені лише пацієнти з атопічним дерматитом, а критерії включення не були описані. В інших дослідженнях результати тестування були добре інтерпретовані. Загальна якість доказів була дуже низькою.

Переваги та недоліки

У пацієнтів з низькою вірогідністю АКМ визначення рівня специфічного IgE до коров’ячого молока не є доцільним. Це може допомогти уникнути проведення ОПП тільки у 10% пацієнтів (які мають позитивні результати обох тестів) у поєднанні з ризиком 5% ХП результатів.

У пацієнтів з середньою вірогідністю АКМ та позитивними результатами ШПТ визначення рівня сироваткового специфічного IgE до коров’ячого молока може допомогти уникнути проведення ОПП у 22% випадків (пацієнти з позитивними результатами обох тестів). Однак ризик ХП результатів становить 3%.

У пацієнтів з високою вірогідністю АКМ позитивні результати ШПТ та визначення специфічного IgE може допомогти уникнути зайвого навантаження та високовартісних досліджень приблизно у 42% пацієнтів (позитивні результати обох тестів). Ризик ХП результатів становить 1%. Негативні результати визначення специфічного IgE у пацієнтів з позитивним ШПТ (такі суперечливі результати у 28%) потребують проведення ОПП.

Висновки

У пацієнтів з низькою вірогідністю АКМ, які мають позитивні результати ШПТ, значна користь від проведення визначення рівня специфічного IgE замість ОПП не буде отримана.

У пацієнтів з середньою та високою вірогідністю АКМ, які мають позитивні результати ШПТ, істотна перевага від визначення рівня специфічного IgE замість ОПП не визначена. Позитивні результати ШПТ та специфічного IgE можуть допомогти уникнути ОПП у 22% та 42% пацієнтів з середньою та високою вірогідністю АКМ відповідно. Однак переваги врівноважуються ризиком ХП результатів у 3% та 1% пацієнтів відповідно.

У пацієнтів з підозрою на АКМ та позитивним результатом ШПТ негативний результат визначення специфічного IgE свідчить про необхідність проведення ОПП.

Клінічні рекомендації до питання 3

вверх

Рекомендація 3.1

У пацієнтів з низькою вірогідністю IgE-залежної АКМ та позитивним результатом ШПТ (уртикарія ≥3 мм) рекомендується проведення ОПП замість визначення специфічного IgE до коров’ячого молока з діагностичним рівнем ≥0,35 МО/л (умовна рекомендація/низька доказовість).

Визначення цінності та переваги

Рекомендація має значення для запобігання необгрунтованому лікуванню пацієнтів, які можуть бути невірно класифіковані за результатами визначення тільки специфічного IgE до коров’ячого молока. Ризик анафілактичної реакції при проведенні ОПП кваліфікованим фахівцем у контрольованих умовах є низьким.

Рекомендація 3.2

У пацієнтів з середньою вірогідністю IgE-залежної АКМ та позитивним ШПТ (уртикарія ≥3 мм) рекомендується визначення рівня специфічного IgE до коров’ячого молока з діагностичним значенням ≥0,35 МО/л для запобігання проведенню ОПП у тих пацієнтів, які мали позитивні результати визначення специфічного IgE (умовна рекомендація/низька доказовість).

Визначення цінності та переваги

Рекомендація має значення для запобігання використанню ресурсів та навантаженню при проведенні ОПП (приблизно 20% та 40% проб можна уникнути у пацієнтів з середньою та високою вірогідністю АКМ відповідно). Можливе необґрунтоване лікування незначної кількості пацієнтів, що можуть бути невірно класифіковані як ХП (3% та 1% у пацієнтів з середньою та високою вірогідністю АКМ відповідно).

Питання 4. Чи може визначення специфічного IgE in vitro використовуватися для діагностики АКМ у пацієнтів з підозрою на АКМ та негативним результатом ШПТ?

вверх

Популяція: пацієнти з підозрою на АКМ з негативним ШПТ.

Втручання: визначення специфічного IgE in vitro.

Порівняння: ОПП з коров’ячим молоком.

Висновки: оцінку важливості визначення in vitro специфічного IgE до коров’ячого молока в діагностиці АКМ у пацієнтів з негативним ШПТ наведено в табл. 4.

Резюме висновків

Не знайдено жодного систематичного огляду з даної проблеми. Існує 15 досліджень, у яких вивчали роль визначення специфічних до молока IgE та ШПТ у порівнянні з ОПП у пацієнтів з підозрою на АКМ [80–94]. Тільки 3 з цих досліджень продемонстрували результати використання ШПТ та визначення специфічних IgE разом. Усі діагностичні порогові значення, що були використані для ШПТ, – 3 мм. У зазначених 3 дослідженнях використовували різні методи визначення специфічних IgE. В одному дослідженні повідомляли про відсутність негативних результатів: усі пацієнти мали або ДП, або ХП ШПТ та специфічні IgE, 4 результати були суперечливими. Під час аналізу середніх чутливості та специфічності у 2 дослідженнях, що лишилися, за участю 36 пацієнтів зазначені показники становили 0,71 (95% CI: 0,29–0,96) та 0,93 (95% CI: 0,77–0,99) відповідно. Суперечливі результати ШПТ та визначення специфічних IgE спостерігали у 28% пацієнтів.

За допомогою критеріїв методологічної якості, що були запропоновані в опитувальнику QUADAS, встановлено, що в одному дослідженні брали участь пацієнти з атопічною екземою, але критерії їх відбору не були зазначені. В усіх дослідженнях результати тестів були інтерпретовані у порівнянні з даними інших тестів. Загальна якість доказів за результатами цих досліджень була низькою.

Переваги та недоліки

У пацієнтів з низькою ймовірністю АКМ за даними анамнезу та клінічних проявів та в тих, що мають негативні результати ШПТ (діаметр <3 мм), визначення специфічних до молока IgE з діагностичним пороговим значенням 0,35 МО/л може допомогти уникнути проведення ОПП приблизно у 62% випадків. Однак, не зважаючи на негативні результати як ШПТ, так і визначення специфічних до молока IgE, можна очікувати, що 2% пацієнтів будуть невірно класифіковані як ХН (ті, що не мають АКМ, тоді як насправді вони її мають). Таким дітям буде дозволено перебувати вдома, тоді як у них може виникнути реакція на коров’яче молоко. ХН результати можуть також призвести до проведення непотрібних досліджень та можливого призначення лікування інших причин симптомів, у той час коли дійсна причина (АКМ) буде пропущена.

У пацієнтів з середньою та високою ймовірністю АКМ за даними анамнезу та клінічних проявів та негативними результатами ШПТ визначення специфічних IgE з діагностичним значенням 0,35 МО/л не має переваг. У таких пацієнтів дослідження можуть допомогти уникнути проведення ОПП приблизно у 47% випадків з ризиком отримання ХН результатів 8%.

У пацієнтів з високою початковою імовірністю АКМ це може допомогти уникнути проведення ОПП з коров’ячим молоком приблизно у 30% випадків, але ризик некоректної класифікації пацієнтів як тих, що не мають АКМ, буде вищим (приблизно 17% ХН результатів).

Позитивні результати визначення специфічних IgE у пацієнтів з негативними ШПТ є показанням для проведення ОПП.

Висновки

У пацієнтів з низкою імовірністю АКМ, які мають негативні результати ШПТ, визначення специфічних IgE до коров’ячого молока може допомогти уникнути ОПП приблизно у 60% випадків. Однак ця перевага нейтралізується ризиком отримання ХН результатів приблизно у 2% пацієнтів.

У пацієнтів з середньою або високою імовірністю АКМ, які мають негативні результати ШПТ, переваги від визначення специфічних IgE замість ОПП з коров’ячим молоком відсутні.

Пацієнтам з підозрою на АКМ, які мають негативні результати шкірних ШПТ та позитивні результати визначення специфічних IgE до молока, рекомендовано проведення ОПП.

Клінічні рекомендації до питання 4

вверх

Рекомендація 4.1

У пацієнтів з низькою вірогідністю IgE-залежної АКМ та негативними результатами ШПТ рекомендується визначення рівня специфічних IgE до коров’ячого молока як тест для відбору та запобігання проведенню ОПП дітям з негативним рівнем специфічних IgE (сильна рекомендація/низький рівень доказовості).

Визначення цінності та переваги

Рекомендація має відносно велике значення для запобігання зайвим витратам на проведення ОПП (60% проб не проводять). Одного з 50 пацієнтів буде невірно класифіковано як ХН.

Зауваження

Низька вірогідність АКМ може бути встановлена за даними анамнезу та, наприклад, у пацієнтів з нез’ясованими гастроінтестинальними симптомами.

Рекомендація 4.2

У пацієнтів з середньою вірогідністю IgE-залежної АКМ за даними анамнезу та клінічної картини та негативними результатами ШПТ рекомендується проведення ОПП замість визначення специфічних IgE до коров’ячого молока (умовна рекомендація/низький рівень доказовості).

Визначення цінності та переваги

Рекомендація дає змогу уникнути високого ризику розвитку анафілаксії вдома у дітей, яких можуть невірно класифікувати як хибнонегативних за даними ШПТ та визначення специфічних IgE. Ризик анафілаксії у контрольованих умовах при проведенні ОПП є низьким.

Зауваження

У більшості клінічних випадків вірогідність АКМ за даними анамнезу та клініки розцінюється як середня.

Рекомендація 4.3

У пацієнтів з високою імовірністю IgE-залежної АКМ, які мають негативні результати ШПТ, рекомендується проведення ОПП замість визначення сироваткового специфічного IgE до коров’ячого молока (сильна рекомендація/низька якість доказів).

Визначення цінності та переваги

Рекомендація має відносно велике значення для уникнення марного використання ресурсів та ризику розвитку анафілактичної реакції вдома у великої кількості пацієнтів, які можуть бути невірно класифіковані як ХН при проведенні ШПТ та визначенні специфічного IgE. Враховується низька вірогідність анафілактичної реакції у контрольованих умовах при проведенні ОПП кваліфікованим фахівцем.

Зауваження

Висока ймовірність АКМ встановлюється у пацієнтів з анафілактичною реакцією в анамнезі.

Питання 5. Чи можливе використання мікрочіпів з алергенами або діагностикуму з розчинним компонентом для діагностики IgE-залежної АКМ?

вверх

Популяція: пацієнти з підозрою на АКМ.

Втручання: мікрочіпи з алергеном або діагностикум з розчинним компонентом.

Порівняння: ОПП з коров’ячим молоком.

Результати

Оцінку важливості визначення питання наведено в табл. 5.

Резюме висновків

Не знайдено жодного системного огляду з даної проблеми. Існує 4 дослідження, в яких вивчали роль визначення рівня специфічного IgE до коров’ячого молока за допомогою мікрочіпів [95–98]. У 2 дослідженнях не використовували еталон, та в одному не наведено дані про точність випробувань. У 3 дослідженнях використовували саморобні алергени-мікрочіпи. В одному дослідженні використовували доступний у вільному продажі алерген-мікрочіп, однак він був змінений для цілей дослідження. Також у цьому дослідженні вивчали роль діагностикуму з компонентом, що розчиняється, у порівнянні з ОПП у пацієнтів з підозрою на АКМ. Не виявлено жодного дослідження з використання немодифікованих мікрочіпів, які є у вільному продажу, у порівнянні з ОПП з коров’ячим молоком для діагностики АКМ.

У дослідженні, в якому застосовувався модифікований мікрочіп, у дітей з підозрою на IgE-опосередковану АКМ чутливість становила 0,60 (95% CI: 0,43–0,74), специфічність – 0,84 (95% CI: 0,69–0,93).

Висновки

Клінічний ефект використання алергенів-мікрочіпів у діагностиці АКМ не визначено.

Клінічні рекомендації до питання 5

вверх

Рекомендація 5.1

Рекомендовано використання алергенів-мікрочіпів тільки для наукових досліджень з хорошим дизайном та високою якістю проведення, які досліджують ефективність доступних у продажу мікрочіпів у порівнянні з ОПП з коров’ячим молоком у пацієнтів з підозрою на IgE-залежну АКМ.

Рекомендація 5.2

Рекомендовано дослідження з хорошим дизайном та високою якістю проведення з використанням діагностикуму з розчинним компонентом у порівнянні з ОПП до коров’ячого молока у пацієнтів з підозрою на IgE-залежну АКМ.

Список літератури – у редакції

---

Оральний провокаційний тест

вверх

Т.Р. Уманець, О.Г. Шадрін, В.А. Клименко, С.Л. Няньковський, О.М. Плахотна, О.М. Ащеулов, Г.С. Сивопляс-Романова, В.П. Кандиба, О.С. Няньковська, М.С. Яцула

Тести для виявлення АКМ (шкірні алергопроби, визначення специфічного IgE) мають невисоку точність. Крім того, дані тести є негативними за наявності відстроченої, не IgE-індукованої алергії. Провокаційні проби вважають на сьогодні золотим стандартом діагностики харчової алергії.

ОПП є комплексним дослідженням, яке потребує декількох годин від педіатра, середнього медичного персоналу й родини, а також супроводжується ризиком для пацієнта. Враховуючи частоту очікуваних реакцій, показання для проведення ОПП мають бути визначені дуже обережно. Більше того, хоча ОПП і вважають золотим стандартом діагностики АКМ упродовж багатьох років, але досі лишається багато спірних питань щодо того, які саме діти мають пройти ОПП і яка найкраща методика дослідження.

Визначення

ОПП з коров’ячим молоком є діагностичним дослідженням in vivo, що дає змогу напевно підтвердити попередню підозру на АКМ. Існує 3 методики проведення проби:

• Відкрита проба, де кожний знає, що дитині дається коров’яче молоко.
• Одиночно-сліпа проба, де педіатр знає, коли дитині дається молоко, але батьки не знають цього.
• ПСПКОПП, коли ані педіатр, ані батьки не знають, коли дитина отримує молоко.

ОПП з наступною клінічною реакцією оцінюється як «позитивна», тоді як ОПП без клінічної реакції оцінюється як «негативна». Позитивна проба даватиме уявлення щодо дози, яка сприймається, якщо така є. Також це допоможе планувати елімінаційну дієту з частковим або повним виключенням білків коров’ячого молока.

Негайні та відстрочені реакції після ОПП

Алергічні реакції визначають як негайні, якщо вони виникають протягом 2 год після прийому молока. Реакції уповільненого типу розвиваються пізніше 2 год [1, 2]. Деякі автори реєструють реакції уповільненого типу навіть на 7-й [3], 9-й [4] та 14-й [5] дні. Однак протягом цього періоду діагностика уповільненої алергічної реакції є дуже складною, тому що дитина повертається додому, де численні чинники навколишнього середовища (інфекції, дієтичні фактори, емоції, фізична активність та ін.) можуть ускладнювати інтерпретацію діагнозу. Часто негайні та уповільнені симптоми наявні в однієї дитини одночасно [6].

Відкрита ОПП

Це проста процедура, яка потребує менше витрат від медичних установ. Ретельне клінічне обстеження проводиться протягом 2 год після виконання проби, повторно дитина має бути оглянута через кілька днів, що має бути зазначено в розкладі роботи клініки. Враховуючи простоту проведення, відкрита провокаційна проба є заходом першого вибору для оцінки несприятливої реакції на молоко. Однак у половині випадків відкрита позитивна провокаційна проба не відтворюється у подвійному сліпому плацебо-контрольованому тесті [7].

Проста сліпа ОПП

При простій сліпій ОПП педіатр знає, яка саме їжа дається дитині, але батьки не знають. Ця проба використовується рідше, ніж відкрите або подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження, тому що вона супроводжується такими самими труднощами, що й подвійний сліпий тест, але з менш вірогідним результатом, що обумовлене можливою суб’єктивною оцінкою дослідника. Проста сліпа ОПП може бути проведена як з плацебо, так і без нього, в залежності від потреб лікаря та тривоги у пацієнта [8].

Як правило, проста сліпа ОПП складається з двох етапів: одна проба – з молоком, друга – з плацебо. Вони можуть проводитись в один день (не менш ніж з 2-годинною перервою) або у різні дні. В один день проби можуть бути проведені тільки тоді, коли уповільнені алергічні реакції виключені заздалегідь.

У пацієнтів, у яких можуть виникнути алергічні реакції уповільненого типу, ці етапи ОПП мають проводитися через декілька днів або тижнів один від одного [9, 10]. У пацієнтів з можливістю розвитку психологічних реакцій алерген має даватися першим. У цьому разі проба з плацебо даватиметься в інший день.

При позитивній простій сліпій ОПП діагноз потребує підтвердження ПСПКОПП. При негативній простій сліпій ОПП молоко має застосовуватись відкрито [11].

ПСПКОПП

ПСПКОПП вперше була застосована 19 травня 1973 р. для визначення алергічних реакцій до харчових продуктів у дітей з бронхіальною астмою. На сьогодні ПСПКОПП є дослідженням вибору у діагностиці АКМ. При проведенні цього дослідження тільки та людина, яка виготовляє досліджуваний продукт, знає, чим він насправді є: плацебо чи молоком. Ця людина не контактує ані з лікарем, ані з дитиною або з її родиною, вона тільки готує їжу і сортує за принципом рандомізації. Код рандомізації отримують у закритих конвертах. Основною проблемою при підготовці плацебо є уникнення застосування продуктів, які можуть бути алергенними. Загалом, використання амінокислотних сумішей при проведенні ОПП робить це дослідження безпечнішим щодо невірних тлумачень. Якщо як плацебо використовують інші продукти, відсутність сенсибілізації має бути досліджена за допомогою шкірних тестів. Після закінчення проби коди відкривають, а результат обговорюють з пацієнтом або його батьками. Реакція на плацебо можлива, але зустрічається рідко [12].

Відкрите чи сліпе дослідження? Загальні показання

Вибір процедури має відбуватися згідно з показаннями, зазначеними в табл. 1 (загальні показання) та табл. 2 (показання згідно з анамнезом).

Провокаційні проби можуть проводитися амбулаторно, коли ШПТ є негативним, рівень специфічного IgE до молока низький та немає даних щодо наявності в минулому переконливих симптомів негайної АКМ.

Для тих пацієнтів, які мали в анамнезі анафілактичні реакції або переконливі симптоми негайних реакцій на молоко, навіть за наявності негативних результатів лабораторних та шкірних тестів, ОПП проводиться під наглядом лікаря у стаціонарі.

Попередня оцінка сенсибілізації до коров’ячого молока

У керівництві DRACMA наведено специфічні рекомендації для оцінки сенсибілізації з використанням шкірних прик- та аплікаційного тестів та/або визначення специфічного IgE. Слід пам’ятати, що рівень сироваткового специфічного IgE до коров’ячого молока та розміри папул при шкірному тестуванні не вказують на тяжкість можливих алергічних реакцій [3, 13].

Діагностична елімінаційна дієта

Тестове застосування елімінаційної дієти може бути корисним для виявлення у пацієнтів порушень. Пробна елімінаційна дієта є одночасно і діагностичною, і лікувальною процедурою у дітей з підозрою на АКМ [14, 15].

Клінічна оцінка

Для проведення процедури ОПП пацієнт має бути здоровим, не мати інтеркурентних епізодів лихоманки, блювання, діареї, риніту або астми [16]. Атопічний дерматит має бути в стабільному стані протягом не менше одного тижня до проведення ОПП, без коливань клінічних симптомів, що може ускладнити оцінку тесту. Збільшення проявів атопічного дерматиту більше ніж на 10 балів за шкалою SCORAD вважається мінімальним порогом для визначення достовірного погіршення атопічного дерматиту [17]. Дитина має припинити вживання антигістамінних препаратів щонайменше за 72 год перед ОПП [18].

Переваги ОПП

Перевагами позитивної ОПП є переконливий діагноз АКМ, який передбачає зменшення занепокоєння щодо невизначеного стану дитини та необхідність подальшої суворої елімінації молока, зменшення ризику випадкового вживання білків коров’ячого молока. Перевагою негативної ОПП є розширення дієти та поліпшення якості життя пацієнта. Це дає змогу заощадити марні матеріальні витрати на спеціальні суміші.

Обмеження ОПП

Процедура ОПП супроводжується ризиком, потребує затрат праці, часу та грошей. Перед проведенням ОПП деталі процедури, ризики та переваги мають бути обговорені з пацієнтом або його родиною. Негайні системні реакції можуть бути тяжкими, та їх не можна передбачити на підставі сенсибілізації. Існує певна кореляція між тяжкими симптомами в анамнезі та симптомами після ОПП [19, 20]. Крім того, були визначені фактори ризику для більш серйозних реакцій після ОПП: нестабільна або тяжка астма, прогресуючі тяжкі реакції, реакції на невелику кількість молока або лікування препаратами β-адренергічних антагоністів.

Для мінімізації ризику під час проведення ОПП має бути збережений венозний доступ. У Європейських рекомендаціях вказано, що в маленьких дітей внутрішньовенний доступ має застосовуватись лише в окремих випадках [21]. Ці рекомендації беруть до уваги той факт, що смертність від анафілаксії частіше зустрічається у дітей старше 5 років. Враховуючи ці міркування, важливо проводити ОПП під наглядом лікарів з досвідом у дитячій алергології і мати усе обладнання та препарати для надзвичайних ситуацій [22]. ОПП є більш стандартизованою для IgE-залежних, ніж для IgE-незалежних реакцій. В останньому випадку спостереження має тривати довше.

ОПП у дітей з попередньою анафілактичною реакцією

Наявність анафілактичної реакції на молоко в анамнезі є протипоказанням до ОПП за винятком ситуацій:

• якщо тяжка реакція відбулася відразу після одночасного введення багатьох продуктів (типова ситуація для дітей на грудному вигодовуванні при введенні прикорму);
• для оцінки формування толерантності до молока після періоду елімінації.

Місце проведення та обладнання для ОПП

ОПП є дуже трудомістким дослідженням та супроводжується певним ризиком для пацієнта. Кожна особа, яка проводить таке дослідження у дітей або дорослих з очікуваною АКМ, повинна вміти та мати необхідне обладнання для надання невідкладної допомоги та лікування анафілактичної реакції [23]. Першим кроком є вирішення, чи може дослідження бути проведене вдома, чи пацієнт повинен перебувати під безпосереднім постійним наглядом лікаря.

Існує багато специфічних умов, які мають бути прийняти до уваги у кожній конкретній ситуації. Ідеальними умовами є лікарняні, амбулаторні або стаціонарні [24]. За наявності високого ризику виникнення тяжкої реакції та у разі необхідності проведення ОПП вона повинна проводитися в умовах відділення реанімації та інтенсивної терапії. Процедура має проводитися за наявності внутрішньовенного доступу та потребує подовженого лікарського нагляду. Проби у разі низького ризику та за умови співпраці пацієнта можуть бути проведені в кабінеті лікаря. При реакціях сповільненого типу є необхідним подовжений термін спостереження. Для надання необхідної допомоги пацієнту при виникненні симптомів під час проведення дослідження усі провокаційні проби мають проводитися за наявності усього необхідного обладнання [25].

Підготовка до ОПП

Існують відомості, що обробка молока, в тому числі кип’ятіння (та, можливо, висушування), не впливає на його алергенність [26]. Таким чином, рідке цільне молоко, знежирене сухе молоко та дитячі молочні суміші використовують як матеріал для провокаційної проби у різних клініках [27]. При використанні плацебо, яким є суміш з екстенсивним гідролізом білків коров’ячого молока, у деяких дітей з алергією може виникати випадкова алергійна реакція [28–31]. Взагалі, відповідно до даних літератури, гідролізати коров’ячого молока та соєві суміші можуть вважатися плацебо [32, 33]. При проведенні провокаційної проби з використанням дегідрованого коров’ячого молока в капсулах лактоза використовується як плацебо. Однак капсули не є ідеальними для відтворення ефекту молока, тому що відсутня оральна фаза та у дітей АКМ асоційована з непереносимістю лактози [34, 35].

Процедура проведення провокаційної проби

За відсутності порівняльних досліджень між різними протоколами проведення провокаційних проб не існує універсального алгоритму щодо часу та доз молока. Дослідники рекомендують індивідуальні дози та час у залежності від клінічної історії пацієнта [36, 37].

Пропонується початкова доза 0,1 мл, але вона може змінюватися в залежності від ризику виникнення реакції та типу алергічної реакції (IgE-залежна чи незалежна). Проведення провокаційної проби шляхом нанесення алергену тільки на губи пропонують як початковий засіб безпеки для ОПП у деяких дослідженнях при IgE-залежній АКМ. Ця процедура починається з нанесення краплі молока на нижню губу на 2 хв зі спостереженням появи локальної або системної реакції впродовж наступних 30 хв [38].

Алгоритм проведення провокаційної проби:

1. Загальна доза повинна бути підрахована відповідно до максимальної вжитої дози на порцію або враховуючи масу тіла пацієнта.

2. Використовувати той самий тип молока, який пацієнт отримуватиме щодня у разі негативних результатів провокаційної проби.

3. Обрати як плацебо найменш алергенний продукт з перевагою до того типу молока, який пацієнт вживатиме щодня у разі позитивних результатів проби.

4. Починати з дози, яка точно нижча за порогову, наприклад, та кількість, яку пацієнт отримував перед даним дослідженням.

5. Взагалі, початкова доза – одна крапля або 0,1 мл, але у випадку високого ризику використовують одну краплю молока, розведену у воді у співвідношенні 1:100.

6. Дозу потрібно давати кожні 20–30 хв, що мінімізуватиме ризик тяжкої алергічної реакції та дасть змогу провести ідентифікацію найнижчої провокуючої дози.

7. Збільшення дози відбувається логарифмічно, наприклад, 0,1; 0,2; 0,5; 1,5; 4,5; 15,40 та 150 мл (загальний об’єм 212 мл [39]); або 0,1; 0,3; 1,0; 3,0; 10, 30 та 100 мл (загальний об’єм 145 мл [40]); або 0,1; 0,3; 1,3; 10, 30 та 100 мл (загальний об’єм 144 мл [11, 46]).

8. Для мінімізації можливостей ідентифікації молока (його відмінностей від плацебо) молоко розводиться плацебо у співвідношенні 50:50.

9. При введенні плацебо застосовують таку саму послідовність доз у різні дні.

10. Процедуру переривають при появі перших об’єктивних симптомів.

11. Враховують тільки ті реакції, що з’явилися протягом 2–3 год після припинення процедури.

12. Завершують негативну ОПП відкритим введенням коров’ячого молока.

Для відстрочених реакцій діють такі самі правила, за винятком:

• Правило 4: почніть з дози 0,1 мл.
• Правило 5: виключено.
• Правило 6: інтервал у цьому випадку має бути підрахований відповідно до даних анамнезу.
• Правило 11: визначте реакцію, яка з’явилася протягом 24–48 год після припинення процедури.

Інтерпретація результатів

ОПП з коров’ячим молоком має припинятися при появі перших симптомів алергії [41]. До суб’єктивних симптомів алергії належать свербіж, нудота або дисфагія, відчуття бронхіальної обструкції, диспное, зміна поведінки, прострація, головний біль або відмова від молока.

Об’єктивними симптомами є:

• генералізовані уртикарії;
• еритематозий висип зі свербежем;
• блювання або біль у животі;
• закладеність носа;
• ринорея;
• рино-кон’юнктивіт;
• зміна тембру голосу;
• стридор;
• ларингоспазм;
• інспіраторний стридор;
• кашель та/або свистячі хрипи;
• блідість шкіри;
• зміна поведінки;
• підвищення частоти серцевих скорочень принаймні на 20% (це може бути проявом тривоги);
• зниження артеріального тиску більше ніж на 20%;
• колапс;
• анафілаксія.

Іноді суб’єктивні симптоми можуть бути вісниками алергічної реакції, що починається. Якщо дитина здатна засвоювати молоко без реакції, провокаційну пробу можна розцінювати як негативну для негайної реакції, але необхідно принаймні 24–48 год для виключення можливості відстроченої реакції.

Лабораторні дані для інтерпретації ОПП

Спроби використовувати лабораторні дослідження для підтвердження результатів ОПП мають довгу історію. Триптаза сироватки та 1-метилгістамін сечі можуть розглядатись як параметри для моніторингу ОПП у дітей, але їх точність недостатня [42]. Зменшення еозинофілії крові та підвищення вмісту сироваткового еозинофільного катіонного протеїну (ECP) через 8–24 год після позитивної проби вважають індикатором позитивної ОПП [43], але ці результати неможливо було відтворити [44, 45]. Діти грудного віку з екземою та АКМ демонструють значне підвищення системної проалергійної інтерлейкін-4 (IL-4)-відповіді при інтестинальному контакті з алергеном [46, 47]. А негативну ОПП з коров’ячим молоком асоціюють з підвищенням рівнів ECP та фактора некрозу пухлин-α (TNF-α). Діти грудного віку з алергією та відстроченими інтестинальними маніфестаціями мають підвищення рівня фекального TNF-α [48]. Однак ці спостереження недостатні для встановлення діагнозу.

Інтерпретація відстрочених реакцій

Для точного визначення відстрочених реакцій при АКМ був запропонований протокол для двофазної ОПП у пацієнтів, в основному з інтестинальними симптомами, що розвинулись від 2 год до 5 днів після застосування молока. Ці процедури допоможуть розрізнити негайну IgE-залежну та відстрочену IgE-незалежну АКМ [49]. При синдромі IgE-незалежного протеїн-індукованого ентероколіту ризик негайних реакцій у перші години низький, симптоми починають з’являтися через 1–4 год після застосування молока. Уся пор­ція для проби може бути введена поступово протягом 45 хв та розділена на 3 маленькі порції [50].

Після проби

Негативна ОПП з повторним відкритим вживанням коров’ячого молока є для пацієнтів важливим кроком до нормального особистого та соціального життя. Однак багато пацієнтів не вживають багатьох продуктів та продовжують неофіційну елімінаційну дієту. Причинами цього є страх АКМ, повернення шкірного свербежу та висипу після вживання молока [51]. Після негативних результатів провокаційної проби пацієнта не слід виключати з медичного моніторингу для запобігання таким елімінаціям, а також для проведення повторної оцінки можливих мінорних скарг (наприклад гастроінтестинальних), які пов’язані з АКМ.

Висновки

ОПП вважають стандартом діагностики АКМ. Робоча група AAAAI, враховуючи Європейські заяви, нещодавно повторно визначила показання до проведення ОПП з коров’ячим молоком, додавши деякі не зазначені раніше стани.

Показання для ОПП з коров’ячим молоком:

• підтвердження підозри щодо АКМ;
• періодичне спостереження за станом дитини та моніторинг ремісії АКМ;
• оцінка толерантності при позитивному ШПТ у дітей на грудному вигодовуванні з підозрою на АКМ, які ще не отримували протеїнів коров’ячого молока;
• оцінка толерантності до продуктів, що перехресно реагують з білками коров’ячого молока (яловичина, кобиляче, осляче молоко та ін.);
• обстеження осіб, що мають декілька дієтичних обмежень на підставі суб’єктивних скарг;
• виключення можливих реакцій на молоко при хронічних захворюваннях, таких як атопічний дерматит або алергічний еозинофільний езофагіт;
• визначення порогу толерантності до білків молока.

ПСПКОПП є методом вибору при проведенні наукових досліджень та у разі суперечливих результатів відкритої провокаційної проби. У всіх інших випадках перевага надається відкритій ОПП. Проби проводять в умовах стаціонару, крім випадків, коли в патогенезі хвороби має місце уповільнена алергічна реакція (хронічна діарея, коліт, алергічний проктоколіт, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба) та рівень специфічних IgE знаходиться у межах норми. При низькому ризику виникнення ускладнень та наявності комплаєнсу в пацієнта можливе проведення ОПП амбулаторно.

Усі процедури при проведенні проб несуть певний ризик та потребують затрат трудових ресурсів, часу та грошей. Проби необхідні при плануванні елімінаційних режимів, сприяють зменшенню ризику невиправданих обмежень. Негативні проби розширюють перелік страв у дієті і тим самим підвищують якість життя пацієнтів, дають змогу економити кошти на використання спеціальних штучних сумішей.

Список літератури – у редакції