Химиопрофилактика рака: что может аспирин?
сторінки: 17-24
Содержание статьи:
Окончание. Начало в № 5 (94) 2016
Аспирин против рака
вверхПодытожив вышесказанное, можно сделать только один вывод: если аспирин и понижает риск рака, то механизм его действия до конца не ясен. Поэтому обсуждаются разные варианты, среди которых выделяют пути, связанные с ингибированием циклооксигеназы (ЦОГ) и не связанные с ним. Среди ЦОГ-зависимых механизмов одной из первых стала обсуждаться гипотеза о том, что избыток арахидоновой кислоты, наблюдаемый после приема аспирина, ведет к превращению части сфингомиелинов клеточных мембран в их предшественники керамиды, которые, будучи в избытке, обеспечивают больший порядок в размножении, дифференцировке и умирании клеток [8].
Вообще керамид является одним из основных компонентов первородной смазки человеческого плода, рогового слоя кожи. В 2009 г. Роберт Риссман с коллегами из Лейденского университета сообщили о попытке создания искусственной первородной смазки для лечения проблемной кожи. Прошедшие годы показали, что эта идея ни к чему не привела.
Избыток образования керамида часто ведет к инсулинорезистентности. Керамид, по мнению отдельных экспертов, – один из наиболее сильных индукторов апоптоза, возникающего в ответ на различные формы клеточного стресса, что помогает поддерживать постоянство тканевой цитоархитектуры и вовремя уничтожать аномальные клеточные формы. Из-за этого его называют липидом, подавляющим опухолевый рост. Каким образом керамид оказывает этот чудодейственный эффект, доподлинно неизвестно. В клинической практике препараты на основе керамидов пока применяются только местно в дерматологии. Известно о разработках ингибиторов керамидсинтазы, например NVP-231, которые эффективно останавливают клеточный рост, но они нуждаются в длительных клинических испытаниях.
В 2009 г. было показано, что ацетогруппа аспирина связывается с одним из наиболее известных туморсупрессорных белков р53 и активирует его [2]. Это отмечено в культуре клеток рака молочной железы (РМЖ)человека, причем в таких концентрациях препарата, которые вполне достижимы при использовании его в малых дозах. Важно, что ацетилированию подвергаются только мутантные формы р53. А, как известно, примерно в 50% опухолей встречаются именно мутантные формы этого белка. Ацетилированный р53, как эти ни удивительно, начинает активно работать, восстанавливает свою способность связываться с ДНК и усиливает свой канцерпротективный эффект, производя целый пакет туморсупрессорных белков, таких как, например, Bax или p21cip1 и ряд других. Bateman L. с соавт. (2013) установили, что аспирин способен ацетилировать более сотни различных клеточных белков, включая белки-гистоны, на которые как на катушки намотана в хромосоме цепь ДНК [4].
Ацетилирование гистонов делает хроматин более рыхлым и доступным для тех транскрипционных факторов, которые постоянно роятся около ДНК в большом количестве. Те факторы, которые никогда бы до нее не добрались, после ацетилирования хроматина эту способность приобретают. Как бы там ни было, но природа предусмотрела, чтобы в большинстве случаев клетка имела возможность жить нормальной жизнью, вовремя родиться и вовремя умереть, не создавая проблем своим соседям и организму в целом. Поэтому среди массы транскрипционных факторов, которые стремятся соединиться с ДНК, все-таки чудесным образом (вот она, жизненная сила, о которой толкуют виталисты!) преобладают те, которые запускают синтез белков, подавляющих опухолевый рост. Если бы это было не так, то жизнь как форма существования материи на Земле прекратилась бы уже давно. В итоге обычный аспирин оказывается средством, которое способно воздействовать на геном соматической клетки.
Как и следовало ожидать, патологическое стремление аспирина ацетилировать все, что попадается на его пути, не может нести в себе исключительно положительные биологические эффекты. Отрицательные последствия ацетилирования клеточных белков тоже имеют место. В частности, установлено, что аспирин легко ацетилирует глютатион, а система глютатиона является одним из наиболее мощных инструментов клетки по борьбе со свободными радикалами, в канцерогенных способностях которых сегодня никто не сомневается. Поэтому не надо удивляться тому, что при определенных биохимических обстоятельствах аспирин вполне способен инициировать рост опухоли.
Исследования показали, что аспирин наиболее сильно влияет на риск развития рака толстой кишки. Почему именно эта форма рака наиболее чувствительна к препарату, убедительного ответа нет. Например, отдельные авторы видят причину этого явления в том, что клетки кишечника подвергаются наиболее длительному воздействию цельного (негидролизованного) аспирина в отличие от других органов, которые преимущественно получают продукты его гидролиза [3]. Выглядит не очень убедительно, потому что аспирин все-таки всасывается в тонкой кишке, а не в толстой. А то и вообще в желудке, если употребляется до приема пищи. В любом случае допустить, что в стенке толстой кишки находится аспирин в виде цельной молекулы, – это из области невероятного.
Английские исследователи E. Flossman и P. Rothwell обратили внимание на канцерпревентивные способности аспирина еще в 1998 г. А в 2007 г. они опубликовали отчет с более чем двадцатилетним наблюдением за своими первыми результатами. Оказалось, что прием аспирина в течение 5 лет в противовоспалительных дозировках (более 300 мг в день) через 10 лет после завершения эксперимента приводит к снижению риска развития рака толстой кишки примерно на 40%, а в промежутке 10-14 лет снижение еще более значимо – до 60% [21].
Выглядит впечатляюще, но точно так же должны вызывать доверие и другие данные, полученные теми же методами доказательной медицины. Так, например, одно из наиболее мощных клинических исследований Women’s Health Study, включавшее в себя почти 40 000 практически здоровых женщин в возрасте старше 45 лет, интерес к аспирину как средству профилактики рака заметно поубавило. Одним из сегментов этого исследования было изучение влияния 100 мг аспирина, принимаемого через день, на риск возникновения рака любых локализаций (не считая немеланомных новообразований кожи) и смертность по причине такового. Никакой пользы от применения аспирина при десятилетнем наблюдении за пациентами отмечено не было. В этом можно легко убедиться, посетив сайт: www.clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT00000479. Но зато, опять же, через 10 лет после завершения исследования обнаружилось снижение риска развития колоректального рака на 42% [10]. В какой-то мере объяснением противоречий в результатах применения аспирина и других НПВС для профилактики рака может быть то обстоятельство, что они работают только у тех пациентов, у которых новообразование экспрессирует ЦОГ-2. Нет экспрессии ЦОГ-2 – нет профилактического эффекта аспирина, и уж тем более эффекта от использования избирательных ингибиторов ЦОГ [7].
Но особенно интересно здесь то обстоятельство, что максимум эффекта препарата наблюдается через много лет после завершения его приема. Удивительно, что никто из авторов даже не обращает внимания на этот совершенно мистический феномен. Если это действительно так, то следует признать, что длительный прием аспирина оказывает поистине неизгладимый эффект на многие сигнальные пути клетки, наиболее сильно проявляющийся тогда, когда самого аспирина в организме нет и в помине, а также нет и тех клеток, которые его помнят. Получается, носителя, оказывающего эффект, нет, а сам эффект есть – разве не чудо? С другой стороны, если это действительно так, то возникает другой вопрос: а только ли аспирин производит такой потрясающий эффект? Не производят ли нечто подобное и все остальные длительно принимаемые лекарственные препараты? А если и это правда, то пора радикально пересмотреть взаимодействие лекарства и человеческого организма. Если же нет, то все это бесполезная игра статистики.
Недостатка в работах, утверждающих, что простатит является фоном, на котором развивается рак предстательной железы (РПЖ), сегодня нет. Выведено много интересных закономерностей. Например, чем выше простат-специфический антиген (ПСА), тем более выраженным по данным биопсии будет хронический простатит. Или чем активней хронический простатит, тем выше рейтинг по шкале Глисона у опухоли, развившейся в такой предстательной железе. Но почему-то мероприятия, направленные на подавление простатита, особенно не способствуют понижению риска развития РПЖ.
S. Jafari с соавт. в 2009 г., выполнив метаанализ с общим количеством обследованных почти 26 000 мужчин, в конечном итоге не получили и 10% снижения РПЖ от назначения аспирина в противовоспалительных дозировках [29]. Можно, конечно, найти работы, в которых получено и больше 20% снижения риска, но на фоне изобилия информации о том, что применение НПВС вообще не оказывает существенного влияния на риск возникновения РПЖ, эти 20% особой радости не вызывают. Есть информация о том, что аспирин и другие НПВС снижают риск развития плоскоклеточного рака кожи, однако, судя по крайне осторожным выводам, похоже, что и сами авторы не очень доверяют этим результатам [40].
Как известно, важную роль в увеличении выживаемости онкопациентов играет возможность ограничения, а в идеале – предотвращения метастазирования опухоли. Еще в начале 60-х годов XIX ст. выдающийся французский врач Арман Труссо в своих лекциях презентовал синдром, получивший впоследствии его имя, связанный с развитием мигрирующего тромбофлебита в поверхностных венах конечностей и грудной клетки при раке легких, желудка и поджелудочной железы [51]. Тромбозы определялись пальпаторно и предлагались в качестве ранней диагностики указанных новообразований. В эпоху отсутствия УЗИ и КТ, вполне возможно, эта симптоматика была достаточно актуальной. Но, применительно к обсуждаемой теме, речь, конечно же, идет не о ранней диагностике.
Сам Труссо объяснял патогенез синдрома своего имени как результат гиперкоагуляции, к которой стремится кровь у пациентов, имеющих указанные опухоли. Потом это распространилось и на остальные локализации и формы рака. Но до сих пор тонкие механизмы его развития остаются неясными. Найдены различные особенности в системе коагуляции у пациентов со злокачественными новообразованиями, их наберется немало. Но нас в первую очередь интересует роль тромбоцитов. Известно, что основная функция тромбоцитов – обеспечение гемостаза. Помимо основной есть и другие, не менее важные: участие в поддержании тонуса сосудистой стенки через взаимодействие с эндотелием, продукция цитокинов, с помощью которых лейкоциты обмениваются информацией между собой, участие в процессах старения клетки, что играет основную роль в канцерогенезе [30].
L. Gay и B. Felding-Habermann (2011) установили, что у большинства онкологических пациентов тромбоциты отличаются повышенной активностью [23]. Во-первых, это означает, что они меняют форму, превращаясь из пластинок в шарики, выпускающие псевдоподии, которыми впоследствии легко цепляются друг за друга; во-вторых, активизация тромбоцитов – это избыточная продукция ими большого количества биологически активных молекул.
В 2015 г. итальяно-немецкая команда исследователей подробно изучила взаимодействие раковых клеток, циркулирующих в кровотоке, с тромбоцитами [15]. Это взаимодействие оказалось очень насыщенным и продуктивным, хотя каким образом раковая клетка, попавшая в кровоток, так сильно возбуждает тромбоцит, осталось неясным. Говорят, что во всем (если не во всем, то во многом) виноват неизвестно откуда взявшийся повышенный уровень интерлейкина-6 (ИЛ-6).
Помимо продуктов деятельности ЦОГ-1 авторы обнаружили, что возбужденные тромбоциты выделяют и ростовые факторы, и хемокины, протеазы, белки, в том числе из группы Wtn, большие фрагменты РНК и очень активные микроРНК. Под действием этого огромного пакета физиологически активных веществ происходит то, без чего раковая клетка не только никогда из кровотока не вышла бы, но и долго там не продержалась бы. В кровотоке полностью завершается процесс эпителиально-мезенхимальной трансформации раковой клетки, который в своем начале позволил этой клетке вырваться из эпителиального слоя через базальную мембрану. Без взаимодействия с тромбоцитами циркулирующие раковые клетки никогда бы не приобрели способность выйти из кровотока и прижиться в новом органе.
Одним из центральных событий, которые происходят в раковой клетке, взаимодействующей с тромбоцитами в кровотоке, по мнению авторов, является активация все той же ЦОГ, но только уже типа 2, имеющейся в самой раковой клетке. После чего (но необязательно вследствие чего!) количество Е-кадгерина в метастазирующих клетках падает до минимума, что и говорит о завершении процесса эпителиально-мезенхимальной трансформации. Как известно, Е-кадгерин является тем самым инструментом, который держит вместе две соседние эпителиальные клетки. Значит, средства, которые ограничивают активность тромбоцитов, все-таки должны предупреждать развитие рака.
Исходя из принципов современного понимания функций ЦОГ, в тромбоцитах может быть только ЦОГ-1, которую может ингибировать только аспирин в антиагрегантных дозах. Это приводит к резкому ограничению тех тромбоцитарных функций, которые управляются тромбоксаном А2. Если учесть, что аспирин ингибирует ЦОГ необратимо, то эффект препарата определяется продолжительностью жизни тромбоцита, которая в среднем составляет около недели. Очевидно, чтобы проявились эффекты блокирования ЦОГ-2, расположенной в мигрирующей опухолевой клетке, нужны значительно большие дозы препарата и более частый режим дозирования.
Чем опасна ЦОГ-2
вверхПомимо блокады ЦОГ-1 и создания избытка арахидоновой кислоты аспирин блокирует активность ЦОГ-2, что было установлено в 1999 г. [56]. Высокая экспрессия этой изоформы ЦОГ отмечена к настоящему времени в большинстве солидных опухолей, поэтому именно ее считают ключевым связующим звеном между хроническим воспалением и канцерогенезом. Рак печени, поджелудочной железы, толстой кишки, легких, предстательной и молочной желез характеризуется повышением экспрессии ЦОГ-2. Более того, считают, что именно ЦОГ-2 ответственна за устойчивость раковой клетки к апоптозу, интенсивный ангиогенез, прогрессирование опухолевого роста и, что немаловажно, за уход опухолевых клеток от действия иммунитета [24, 52]. Поэтому, когда используют понятие инфламмогенез рака (развитие рака в очаге хронического воспаления), одно из ключевых мест в этом процессе отводится именно этой ЦОГ.
Неудивительно, что сразу после обнаружения этого факта были предприняты попытки блокады ЦОГ-2 при помощи селективных НПВС. G. Steinbach и соавт. еще в 2000 г. использовали целекоксиб для ограничения роста толстокишечных полипов у пациентов с семейным полипозом толстой кишки [50]. Авторы обнаружили значительное уменьшение количества полипов, что дало основание FDA разрешить целекоксиб для лечения указанного контингента пациентов. Если учесть, что семейный полипоз толстой кишки является фактически облигатным предраковым состоянием с риском злокачественного перерождения более 90% к 50-ти годам, то можно сказать, что ингибиторы ЦОГ-2 претендовали на роль достаточно эффективного инструмента химиопрофилактики рака толстой кишки.
Вскоре (2002 г.) было обнаружено, что у трансгенных мышей, у которых развиваются эстроген-негативные опухоли молочной железы, применение целекоксиба существенно задерживает их появление и развитие. На этой положительной волне были начаты клинические испытания ингибиторов ЦОГ-2 для химиопрофилактики РМЖ. Однако после публикации в 2005 г. данных о том, что использование целекоксиба для ограничения роста полипов толстой кишки ведет к росту суммарной смертности от инфаркта миокарда, инсультов и острой сердечной недостаточности, FDA остановило все испытания ЦОГ-2, связанные с химиопрофилактикой рака. Рост смертности, надо сказать, был существенным: в 2 раза для суточной дозы 200 мг и в 3,4 раза – для суточной дозы 400 мг.
Чем именно полезна гиперэкспрессия ЦОГ-2 для раковой клетки и, соответственно, чем вредна для организма, в котором стала развиваться карцинома?
Считается, что в результате активации ЦОГ-2 на выходе образуются преимущественно простагландин Е2 (ПГ-Е2) и простациклин, а в раковых клетках толстой кишки – в основном ПГ-Е2. Поэтому полагают, что канцерогенное действие ЦОГ-2 реализуется, по-видимому, через создание избытка именно этого варианта простагландинов. Физиологические свойства ПГ-Е2 общеизвестны: размягчает шейку матки, активизирует мышечные сокращения, стимулирует резорбцию костной ткани остеокластами, вызывает лихорадку, но при этом блокирует ряд рецепторов на Т-клетках, что важно для обеспечения правильного завершения острой воспалительной реакции. Считают, что симптом барабанных палочек (когда ногти становятся похожими на выпуклые часовые стекла), описанный еще Гиппократом, происходит от повышения продукции ПГ-Е2 в периферических тканях, в течение длительного времени находящихся в условиях гипоксии, отчего расширяются артерио-венозные анастомозы в ногтевом ложе.
Определены мембранные рецепторы, с которыми взаимодействует ПГ-Е2. Этих рецепторов на сегодняшний день установлено 4 вида. S. Chell и соавт. (2006) показали, что наиболее значима в канцерогенезе четвертая форма простагландинового рецептора Е2 – ЕР4, так как ее экспрессия по сравнению с нормой увеличивается в предраковых полипах толстого кишечника на 36%, а при раке толстой кишки – на все 100% [9]. Другие исследования в этом направлении подтверждают высказанную гипотезу, поскольку только стимуляция ЕР4 приводит к активации таких важных факторов канцерогенеза, как ранний фактор ростового ответа-1 или циклин D1, являющийся одним из основных регуляторов клеточного цикла. Создание средств воздействия на рецептор ЕР4 рассматривается как перспективная стратегия лечения рака толстой кишки, аневризмы аорты, остеопороза, ревматоидного артрита и других аутоиммунных заболеваний. На сегодняшний день в экспериментальной фармакологии разработано 13 селективных агонистов ЕР4-рецептора и 3 неселективных (действующих на ЕР4 и ЕР2), а также 6 ЕР4-антагонистов. В недалеком будущем мы узнаем, дойдет ли до клиники хотя бы один из них.
С другой стороны, установлено, что подавление иммунного ответа на раковые клетки также в значительной степени опосредовано рецепторами к ПГ-Е2, расположенными на лимфоцитах. Это проявляется в увеличении количества Т-хелперов 2-го типа, которые способствуют росту опухоли. Избыток ПГ-Е2 способен переформатировать иммунный ответ с нормального (Th1) в сторону патологического Th2-варианта. Такой же трансформации в результате активно работающей ЦОГ-2 подвергаются и тумор-ассоциированные макрофаги, которые подвергаются процессу поляризации от классического М1-варианта к альтернативному и канцерогенному М2-варианту.
Один и тот же макрофаг, равно как и большинство других иммунокомпетентных клеток, может играть различные роли в процессах воспаления и канцерогенеза. Все зависит от того, в какую компанию они попадают: если в «хорошую», то макрофаги работают на уничтожение раковых клеток, если в «плохую» – наоборот, способствуют уходу опухолевых клеток от иммунного ответа. Такую же проблему имеют и так называемые натуральные киллеры, задачей которых, собственно, и является освобождение организма от первых опухолевых клеток. Киллеры обладают полным комплектом рецепторов к ПГ-Е2, но когда им перегружаются, то полностью теряют свои киллерские способности [38]. В настоящее время известно единственное лекарственное средство, способное вывести клетки-киллеры из депрессии, вызванной избытком рецепторов к ПГ-Е2 на их мембране, – это фрондозид А – препарат, получаемый из морского огурца – голотурии. В 2009-2013 гг. в США было проведено много достаточно убедительных исследований относительно того, что фрондозид А угнетает рост опухолей легкого, поджелудочной и молочной желез, ограничивает прогрессирование отдельных видов лейкозов.
Большое количество ролей для одной и той же иммунной клетки, по-видимому, является причиной того, что иммунотерапия любых заболеваний, начиная от незавершенного простудного ринита до рака, пока не может быть признана эффективной и доказательной. Любое вводимое в такую систему лекарство не может иметь стабильного предсказуемого эффекта, из-за того что точное распределение ролей иммунных клеток в данный момент неизвестно. Тем не менее, специалисты мечтают о предупреждении М2-поляризации тумор-ассоциированных макрофагов и об их перепрограммировании с М2- на классический М1-тип как об одной из перспективных стратегий лечения и профилактики рака.
Есть мнение, что активация ЦОГ-2, в частности в раковых клетках толстой кишки, возникает вторично и является их ответом на неизвестно откуда возникающую активацию тромбоцитов, а именно на гиперпродукцию тромбоцитарных цитокинов (тот самый ИЛ-6) [48]. Эта информация хорошо вписывается в представление о раке как системном заболевании. Дискуссия о том, является ли РМЖ системным заболеванием, длившаяся на протяжении всего ХХ в., фактически ничем не закончилась, но, тем не менее, представление о том, что рак следует считать локальной патологией, было разрушено. В настоящее время такая же дискуссия ведется относительно рака поджелудочной железы [49]. Как бы там ни было, фактов, которые говорят о том, что рак можно считать системным заболеванием, становится все больше. Совсем недавно этой проблеме была посвящена специальная конференция Cancer as an evolving and systemic disease, которая состоялась 12-15 марта 2016 г. в Нью-Йорке в Исследовательском центре рака Слоуна-Кеттеринга.
Если ацетилирование ЦОГ-1 аспирином полностью выключает действие фермента, то ЦОГ-2 под влиянием аспирина полностью не выключается. Более того, не совсем ясно, то ли она начинает работать менее интенсивно, то ли ее работа принципиально меняется. В результате этих изменений вместо простагландинов начинают синтезироваться липоксины. Эти биологически активные молекулы были описаны еще в 1984 г., но их подлинная роль не ясна до сих пор. Раньше считали, что воспалительная реакция ослабевает потому, что иссякают механизмы, которые ее поддерживают. На самом деле оказалось, что прекращение воспаления тоже есть активный процесс, и липоксины с резольвинами играют в нем основную роль. С точки зрения профилактики рака липоксины также представляют немалый интерес, так как способны делать как минимум два полезных дела: тормозить ангиогенез и ограничивать размножение раковых клеток [20].
Воспаление и рак
вверхСчитается, что только менее 10% случаев рака связаны с наследуемыми мутациями, передавшимися от родителей. Остальные 90% развиваются из мутировавших соматических клеток уже при жизни данного организма. Причины подобных мутаций доподлинно неизвестны, но ряд приводящих к ним факторов установлен. Среди них фактор номер один – хроническое воспаление [17]. Подобно тому как хроническое воспаление является патологически удлиненной формой защитного ответа ткани на нарушение ее гомеостаза, канцерогенез можно считать нарушением такого же защитного по своему смыслу процесса тканевой регенерации. Отсюда и хроническое воспаление, и неоплазии иногда называют «ранами, которые не могут вовремя закрыться» [16].
Первые наблюдения, позволяющие предположить связь между хроническим воспалением и канцерогенезом, появились еще у Рудольфа Вирхова. Он первый описал инфильтрацию опухоли лейкоцитами, дав обоснование для взаимоувязки этих двух патологических процессов. Однако картина, застывшая в гистологическом препарате Вирхова, до сих пор так и осталась не до конца понятой. Что все-таки там делают лейкоциты, осталось неясным: или их присутствие является показателем борьбы организма с опухолью, или само их появление в этом месте и способствовало опухолеобразованию.
Полагают, что примерно 20% всех случаев рака являются результатом хронического воспаления, вызванного теми или иными микроорганизмами [33]. Очевидно, эта цифра представляет собой лишь вершину айсберга, поскольку определяется только доказанными связями между инфекцией и канцерогенезом. Все больше подтверждений получает мнение о том, что даже изменения в пейзаже сапрофитной микрофлоры могут являться причиной, приводящей к развитию опухоли. К настоящему времени стало ясно, что хроническое воспаление обладает способностью влиять если не на все, то почти на все этапы канцерогенеза: экспрессия генов, деление клетки, перестройка межклеточного вещества, нарушения дифференцировки стволовых клеток [25].
Образование нескольких раковых клеток – еще недостаточное условие для развития клинической формы заболевания. Инициация опухоли обеспечивается мутациями, вызывающими либо активацию проонкогенов, либо мутациями, вызывающими угнетение тумор-супрессорных генов. Современные исследователи откровенно признаются, что средств с доказанной клинической эффективностью, которые могли бы влиять на эти процессы, пока нет. Но известно, что дальнейшее развитие карциномы in situ требует специфического микроокружения, без которого ее успешное прогрессирование становится практически невозможным. Лекарственная модификация этого окружения в зоне роста опухоли может привести к существенному ограничению роста новообразования и позволит «отвязать» его прогрессирование от тлетворного влияния хронического воспаления. Ясно, что и сами ЦОГ, и все их продукты в этом процессе какую-то роль играют, но она, очевидно, не самая главная.
Анализ проводимых в мире исследований по этой тематике показывает, что вырисовываются три основных направления, дающие возможность ограничить развитие рака в очаге хронического воспаления. Первое – воздействие на наиболее значимые цитокины, к числу которых сегодня относят: фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-α), ИЛ-6 и -8, хемокины CCL2 и CXCR4. На ФНО-α нацелены уже известные в клинике препараты (инфликсимаб, этанерцепт, адалимумаб), разрешенные для применения при ревматоидном и псориатическом артритах, анкилозирующем спондилите, болезни Крона. Он синтезируется большинством солидных опухолей и, несмотря на свое название, при длительной стимуляции карциномы малыми дозами помогает ей расти. Инфликсимаб в качестве монотерапии положительно показал себя при запущенном почечно-клеточном раке [26] и больше пока нигде. Наоборот, появилось сообщение об индукции рака кожи у пациентов, получающих препарат по поводу ревматоидного артрита [36], правда, сразу же нашлось немало желающих его опровергнуть. Еще один не менее «вредный» в плане инфламмогенеза рака цитокин – ИЛ-6. Существуют моноклональные антитела и к нему самому (силтуксимаб), и к его рецептору (тоцилизумаб). Первый используется в США с 2014 г. для лечения многоочаговой болезни Castleman (ангиофолликулярная гиперплазия лимфоузлов), ведутся исследования его эффективности при почечно-клеточном раке и РПЖ, но пока особых успехов нет. Тоцилизумаб используется для лечения ревматоидного артрита; в онкологии пока не отметился.
Среди хемокинов (подсемейство цитокинов, которое обеспечивает хемотаксис иммунных клеток в зону воспаления), способствующих росту опухоли в воспалительном очаге, в разработке находятся CCL2, CXCL8 (он же ИЛ-8) и рецептор к CXCL12. Компания «Джонсон и Джонсон» апробирует карлумаб (моноклональные антитела к CCL2) для лечения рака яичников и предстательной железы. Хемокин CXCL8 считается хорошим маркером оценки эффективности новой группы лекарств – BRAF-ингибиторов при таргетной терапии меланомы. В химиотерапии апробируется низкомолекулярный блокатор рецепторов к CXCL8 – репариксин при РМЖ и раке поджелудочной железы. Основной механизм действия – угнетение пролиферации раковых стволовых клеток, существование которых было доказано в 2012 г. Рецептор к CXCL12 (CXCR4) рассматривается как перспективная мишень для борьбы с метастазированием опухолей. CXCR4, как правило, активно экспрессируется клетками новообразования, а его лиганд CXCL12 в избытке присутствует в тех органах, куда эти опухоли метастазируют (печень, костный мозг, легкие). Блокатор CXCR4 плериксафор, разработанный для лечения множественной миеломы и неходжкинских лимфом, используемый часто для мобилизации стволовых клеток костного мозга перед их трансплантацией, в настоящее время испытывается для ограничения метастазирования солидных опухолей [11].
Второе направление – воздействие на пути передачи сигнала, принесенного цитокинами, от мембраны клетки до ее ядра. Здесь в центре внимания оказались транскрипционные факторы каппа В и STAT3. Их постоянная активация является характерной чертой практически всех солидных опухолей. Семейство STAT (трансдукторы сигналов и активаторы транскрипции) работает следующим образом. После того как какой-либо цитокин связывается со своим рецептором на внешней поверхности клетки, на той части рецептора, которая обращена внутрь клетки, возбуждаются рядом лежащие Янус-киназы, они «расчищают» место на внутриклеточной поверхности цитокинового рецептора, куда сразу же цепляются STAT-белки. Те же самые Янус-киназы их тут же фосфорилируют, после чего фосфорилированные STAT-белки димеризуются. На следующем этапе димеризованные STAT-белки отрываются от мембранного рецептора и следуют в ядро, где соединяются с ДНК и включают в работу гены, необходимые для поддержания воспаления, а заодно и ответственные за уход клетки от апоптоза, что обеспечивает выживание и развитие появившихся диспластических и атипичных клеток [18].
Мудрость природы состоит в том, что параллельно с индукцией ответа на воспалительный цитокин запускается и механизм, его ограничивающий. Хронизация воспаления как раз и возникает, когда ограничивающий механизм не срабатывает. Наиболее изученным из этих ограничивающих механизмов являются SOCS-белки. Их основной задачей является не допустить активации STAT-семейства и проникновения его в геном. Когда этих белков по каким-то причинам становится мало, развиваются такие известные заболевания, как аутоиммунный увеит, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, аллергический дерматит, бронхиальная астма и, конечно же, индуцируется канцерогенез. Управление количеством SOCS-белков для контроля воспаления и канцерогенеза, связанного с воспалением, представляет несомненный интерес. Несмотря на большое количество работ по физиологии SOCS-белков, фармакологическому воздействию они пока не поддаются. В экспериментальных исследованиях интенсивно разрабатываются SOCS-миметики для замедления развития атеросклероза у больных сахарным диабетом [44].
Зато фармакологическому воздействию поддаются Янус-киназы, и уже работает в практике руксолитиниб, применяющийся для лечения первичного и вторичного миелофиброза. Препарат используется в Европе с 2011 г., в России – с 2013 г. В разработке находится еще один препарат пакритиниб, который планируется использовать у пациентов с миелофиброзом и сопутствующей тромбоцитопенией. Механизм действия состоит в блокировании Янус-киназ 1-го и 2-го типов, которые обеспечивают фосфорилирование и димеризацию STAT3-белка, в результате чего прерывается цепь передачи сигнала, полученного от провоспалительных цитокинов, в ядро клетки. Получены первые положительные результаты при использовании ингибиторов Янус-киназ в лечении отдельных молекулярно-генетических форм рака легкого.
Еще один механизм связи воспаления и рака, известный с начала 90-х годов прошлого столетия, – ядерный фактор каппа-В. В большинстве опухолей он гиперактивен [32]. Как правило, он дополнительно активируется при радиотерапии и классической цитотоксической химиотерапии опухолей. Отсюда заманчивая идея создать условия для его ингибирования не только в качестве лечения рака, но и его предупреждения в очаге хронического воспаления. Хотя ряд исследователей отмечает, что увлекаться этим нежелательно, так как чем больше удастся ингибировать каппа-В в расчете на противораковый эффект, тем больше будет подавляться естественная противораковая иммунная защита самого организма.
Лекарственных препаратов, в той или иной степени способных блокировать отдельные этапы каппа-В-пути, наберется не один десяток. Аспирин и другие салицилаты тоже могут блокировать этот путь, но только частично. Еще одним из известных средств, которые способны подавлять сигнальные пути, где этот фактор играет главную роль, являются глюкокортикоиды (ГК). Механизм их взаимодействия с каппа-В точно не установлен: то ли после приема ГК он не может отвязаться от своего ингибитора, и поэтому не имеет возможности прорваться в ядро клетки, то ли ГК-рецепторный комплекс связывается с ДНК в том же месте, что и каппа-В, чем существенно мешает последнему.
В перечне лекарств, подавляющих путь каппа-В, находится и хондроитина сульфат, который широко используется как структурный модулятор хрящевой ткани, способный стимулировать ее образование и тормозить разрушение. Известно, что ингибирование каппа-В-пути при использовании хондроитина сульфата отмечается не только в хрящевой ткани, но и в других местах, например, гепатоцитах.
Наиболее жестким способом блокады каппа-В-пути, с точки зрения ограничения опухолевого роста, является бортезомиб, который с 2003 г. используется для лечения миеломной болезни, а затем и мантийноклеточной лимфомы. Препарат относится к группе протеасомных ингибиторов. Протеасома – мощнейшая ферментная система, предназначенная для разрушения сделавших свое дело и ставших ненужными внутриклеточных белков. Эксперименты показывают определенные перспективы использования протеасомных ингибиторов при раке поджелудочной железы, псориазе, бронхиальной астме, но это дело завтрашнего дня. Установлена повышенная активность протеасом при РМЖ, раке эндометрия, органов головы и шеи, желудка. Э.В. Иванова и соавт. (2014) из Томского НИИ онкологии ратуют за скорейшее использование протеасомных ингибиторов в лечении рака желудка, в первую очередь, ассоциированного с Helicobacter pylori [1].
Третье направление – формирование благоприятного клеточного пейзажа в зоне роста опухоли путем привлечения туда нужных клеток и изгнания ненужных. Известно, например, что чем больше в окружении опухоли накапливается миелоидных клеток (макрофагов с нейтрофилами), тем хуже прогноз для пациента. Среди них, конечно, есть «хорошие» и «плохие», но опыт показывает, что лучше изгонять оттуда всех подряд.
Одно из средств, служащих этой цели, – трабектедин, изначально производившийся из морских животных (оболочников), а сейчас получаемый полусинтетическим путем. Препарат разрешен для лечения саркомы мягких тканей и рака яичников. Предпринимаются попытки расширить показания к его применению за счет РМЖ, РПЖ и рака поджелудочной железы. Трабектедин способен вогнать в апоптоз практически все тумор-ассоциированные макрофаги. Похожим эффектом обладает и эмактузумаб – моноклональные антитела к рецептору макрофагального колониестимулирующего фактора. Препарат показал впечатляющие результаты при лечении пациентов с теносиновиальными гигантоклеточными опухолями, и сейчас ведутся исследования по его применению по поводу других новообразований [39]. Фирма Pfizer недавно презентовала СР 870893 – аналог белка CD40, одного из целой тучи рецепторов, располагающихся на поверхности Т-хелперов. Говорят, что препарат теоретически вообще должен творить чудеса: переключать туморогенную активность макрофагов, инфильтрирующих опухоль, на антитуморозную при раке поджелудочной железы [5, 6]. Так это или нет, покажет ближайшее будущее. Еще один препарат, работающий на улучшение опухолевого микроокружения, – тасквинимод, продвигаемый с 2011 г. французской фирмой Ipsen. Он разработан для лечения андроген-независимого РПЖ. Механизм действия точно не известен. Считают, что он связывается с белком S100-A9, якобы из-за которого даже «хорошие» макрофаги в опухолевом окружении становятся безнадежно «плохими». Примечательно, что когда удалось создать мышей, лишенных этого белка, оказалось, что они ничем не отличаются от обычных, то есть являются практически здоровыми. Неужели в организме все-таки есть лишние детали?
Помимо миелоидных клеток избыток Т-лимфоцитов в опухолевом инфильтрате тоже является отрицательным прогностическим фактором. Это, как правило, является признаком того, что опухоль активно синтезирует вещества, связывающиеся с находящимися на мембранах лимфоцитов чекпоинт-молекулами, которые позволяют перепрограммировать лимфоцит и обеспечивают уход опухоли от иммунного ответа [41]. Подобных молекул идентифицировано уже больше десятка. Уже есть фармацевтические средства для воздействия на большинство из них. Некоторые чекпоинт-ингибиторы дошли до клиники и показали, по мнению специалистов, настоящий прорыв в лечении рака. Впечатление настолько велико, что на съезде Американского общества клинических онкологов в 2015 г. говорили о том, что эта группа скоро вполне может заменить собой все остальные средства лечения опухолей.
Компания Бристоль-Мейерс Сквибб с 2011 г. распространяет ипилимумаб – моноклональные антитела к одной из таких чекпоинт-молекул (CTLA-4), находящейся на мембране цитотоксических Т-лимфоцитов. Именно на нее действуют сигналы, производимые опухолью, которые выключают цитотоксический эффект лимфоцита. Препарат разрешен для лечения меланомы и показал впечатляющие результаты. В настоящее время показания к его применению распространяются на ряд солидных новообразований.
Увидев серьезный иммуностимулирующий эффект от вещества-антагониста к CTLA-4, компания, недолго думая, синтезировала вещество-агонист в расчете на его иммуносупрессивный эффект. Он получил название белатацепт, быстро дошел до клинического использования и сейчас применяется как иммунодепрессант после трансплантации почки (у пациентов серопозитивных по вирусу Эпштейна–Барр). В настоящее время ведутся клинические испытания по его использованию в лечении пациентов с ревматоидным артритом и другими аутоиммунными заболеваниями.
Препарат той же фирмы – ниволумаб – с 2014 г. разрешен для лечения меланомы, с 2015 г. – для лечения метастатического немелкоклеточного рака легкого. Препарат представляет собой моноклональные антитела к еще одной чекпоинт-молекуле на мембране Т-лимфоцита (PD-1). На нее тоже цепляются молекулы, производимые опухолью для обмана иммунной системы. Как утверждают специалисты, ниволумаб способен в разы увеличить продолжительность жизни совершенно безнадежных пациентов. В этом же направлении работает и фирма Merck, производя пембролизумаб с аналогичным механизмом действия и показаниями. Одним из самых неприятных побочных эффектов чекпоинт-ингибиторов является их запредельно высокая цена: ста тысяч долларов может не хватить на несколько курсов поддерживающей терапии.
Заключение
вверхЭтапы использования лекарственных средств в онкологии известны. Вначале они внедряются при метастатических и запущенных формах рака; при наличии эффекта их начинают применять для предотвращения рецидивов и повторных первичных опухолей, затем – на ранних стадиях заболевания. Только после этого при наличии приемлемого уровня токсичности может идти речь об их применении для химиопрофилактики здоровыми людьми или пациентами с предраковыми заболеваниями. Сейчас трудно сказать, какое из лекарственных средств, разрабатываемых для отвязывания канцерогенеза от хронического воспаления, полностью пройдет этот путь. Но кто бы мог подумать 40 лет назад, что тамоксифен, который тогда только начинали использовать при метастатическом РМЖ, спустя годы будет разрешен для применения у здоровых женщин? Не исключено, что какие-либо из описанных выше препаратов или их химические модификации ожидает подобная эволюция.
Понимая сложные механизмы взаимодействия воспаления и канцерогенеза, можно предполагать, что при помощи аспирина или других препаратов этой группы вряд ли удастся полностью исключить канцерогенный эффект хронического воспаления, хотя аспирин по-прежнему представляет собой перспективное направление в решении этого вопроса. В настоящее время наиболее актуальной является задача разработать эффективные маркеры для прогнозирования канцерпревентивного эффекта аспирина и других НПВС и определить контингент пациентов, у которых этот эффект будет реально ощутимым.
Литература
1. Иванова Э.В. Роль убиквитин-протеасомной системы в патогенезе рака желудка / Э.В. Иванова, И.В. Кондакова, О.В. Черемисина, С. Афанасьев // Сибирский онкологический журнал. – 2014. – № 5. – С. 64-71.
2. Alfonso L. Does aspirin acetylate multiple cellular proteins? (Review) / L. Alfonso, K. Srivenugopal, G. Bhat // Mol. Med. Rep. – 2009. – Vol. 2 (4). – P. 533-537.
3. Alfonso L. Molecular targets of aspirin and cancer prevention / L. Alfonso, G. Ai, R. Spitale, G. Bhat / Br. J. Cancer. – 2014. – Vol. 111. – N 1. – P. 61-67.
4. Bateman L. An alkyne-aspirin chemical reporter for the detection of aspirin-dependent protein modification in living cells / L. Bateman, B. Zaro, S. Miller, M. Pratt // J. Am. Chem. Soc. – 2013. – Vol. 135. – N 39. – P. 14568-14573.
5. Beatty G. A phase I study of an agonist CD40 monoclonal antibody (CP870,893) in combination with gemcitabine in patients with advanced pancreatic ductal adenocarcinoma / G. Beatty [et al.] // Clin. Cancer Res. – 2013. – Vol. 19. – P. 6286-6295.
6. Beatty G. CD40 agonists alter tumor stroma and show efficacy against pancreatic carcinoma in mice and humans / G. Beatty [et al.] // Science. – 2011. – Vol. 331. – P. 1612-1616.
7. Chan A. Aspirin use and survival after diagnosis of colorectal cancer / A. Chan, S. Ogino, C. Fuchs // JAMA. – 2009. – Vol. 302. – P. 649-658.
8. Chan T. Mechanisms underlying nonsteroidal antiinflammatory drug-mediated apoptosis // T. Chan, P. Morin, B. Vogelstein, K. Kinzler // Proc. Natl. Acad. Sci. – 1998. – Vol. 95. – N 2. – P. 681-686.
9. Chell S. Increased EP4 receptor expression in colorectal cancer progression promotes cell growth and anchorage independence / S. Chell [et al.] // Cancer Res. – 2006. – Vol. 15. – N 66. – P. 3106-3113.
10. Cook N. Alternate-day, low-dose aspirin and cancer risk: long-term observational follow-up of a randomized trial / N. Cook [et al.] // Ann. Intern. Med. – 2013. – Vol. 159. – N 2. – P. 77-85.
11. D’Alterio C. Inhibition of stromal CXCR4 impairs development of lung metastases / C. D’Alterio [et al.] // Cancer Immunol. Immunother.-2012.-Vol. 61.-P. 1713-1720.
12. DeCensi A. Metformin and cancer risk in diabetic patients: a systematic review and metaanalysis / A. DeCensi [et al.] // Cancer Prev. Rev. – 2010. – Vol. 3. – P. 1451-1457.
13. Din F. Aspirin inhibits mTOR signaling, activates AMP-activated protein kinase, and induces autophagy in colorectal cancer cells / F. Din [et al.] // Gastroenterology. – 2012. – Vol. 142. – N 7. – P. 1504-1515.
14. Dovizio M. Mode of action of aspirin as a chemopreventive agent / M. Dovizio, A. Bruno, S. Tacconelli, P. Patrignani // Recent Results Cancer Res. – 2013. – Vol. 191. – P. 39-65.
15. Dovizio M. Novel insights into the regulation of cyclooxygenase-2 expression by platelet-cancer cell cross-talk / M. Dovizio [et al.] // Biochem. Soc. Trans. – 2015. – Vol. 43. – N 4. – P. 707-714.
16. Dvorak H. Tumors: wounds that do not heal. Similarities between tumor stroma generation and wound healing / H. Dvorak // N. Engl. J. Med. – 1986. – Vol. 315. – P. 1650-1659.
17. Elinav E. Inflammation-induced cancer: cross-talk between tumours, immune cells and microorganisms / E. Elinav et al. // Nat. Rev. Cancer. – 2013. – Vol. 13. – P. 763-791.
18. Ernst M. Stat3: linking inflammation to (gastrointestinal) tumorigenesis / M. Ernst, T. Putoczki // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. – 2012. – Vol. 39. – N 8. – P. 711-718.
19. Evans J. Metformin and reduced risk of cancer in diabetic patients / J. Ewans [et al.] // BMJ. – 2005. – Vol. 330. – P. 1304-1305.
20. Ferrandez A. Aspirin and the prevention of colorectal cancer / A. Ferrandez, E. Piazuelo, A. Castells // Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. – 2012. – Vol. 26. – N 2. – P. 185-195.
21. Flossmann E. Effect of aspirin on long-term risk of colorectal cancer: consistent evidence from randomised and observational studies / E. Flossmann, P. Rothwell // Lancet. – 2007. – Vol. 369. – P. 1603-1613.
22. Gamba C. Aspirin is associated with lower melanoma risk among postmenopausal Caucasian women: the Women’s Health Initiative / C. Gamba [et al.] // Cancer. – 2013. – Vol. 119. – N 8. – P. 1562-1569.
23. Gay L. Contribution of platelets to tumor metastasis / L. Gay, B. Felding-Habermann // Nat. Rev. Cancer. – 2011. – Vol. 11. – N 2. – P. 123-134.
24. Greenhough A. The COX-2/PGE2 pathway: key roles in the hallmarks of cancer and adaptation to the tumour microenvironment / A. Greenhough [et al.] // Carcinogenesis. – 2009. – Vol. 30. – P. 377-386.
25. Hanahan D. Hallmarks of cancer: the next generation / D. Hanahan, R. Weinberg // Cell. – 2011. – Vol. 144. – P. 646-674.
26. Harrison M. Tumor necrosis factor alpha as a new target for renal cell carcinoma: two sequential phase II trials of infliximab at standard and high dose / M. Harrison [et al.] // J. Clin. Oncol. – 2007. – Vol. 25. – P. 4542-4549.
27. Hawley S. The ancient drug salicylate directly activates AMP-activated protein kinase / S. Hawley [et al.] // Science. – 2012. – Vol. 336. – P. 918-922.
28. Hosono K.Metformin suppresses colorectal aberrant crypt foci in a short-term clinical trial / K. Hosono [et al.] // Cancer Prev. Res. (Phila). – 2010. – Vol. 3. – P. 1077-1083.
29. Jafari S. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and prostate cancer: a systematic review of the literature and meta-analysis / S. Jafari, M. Etminan, K. Afshar // Can. Urol. Assoc. J. – 2009. – Vol. 3. – N 4. – P. 323-330.
30. Jurk K. Platelets: physiology and biochemistry / K. Jurk, B. Kehrel // Semin. Thromb. Hemost. – 2005. – Vol. 31. – N 4. – P. 381-392.
31. Kaiser J. (2012) Will an aspirin a day keep cancer away? / J. Kaiser // Science. – 2012. – Vol. 337 (6101). – P. 1471-1473.
32. Karin M. Nuclear factor-kappa B in cancer development and progression / M. Karin // Nature. – 2006. – Vol. 441. – P. 431-436.
33. Kuper H. Infections as a major preventable cause of human cancer / H. Kuper, H. Adami, D. Trichopoulos // J. Intern. Med. – 2000. – Vol. 248. – P. 171-183.
34. Lazo-Langner A. The effect of low-molecular-weight heparin on cancer survival. A systematic review and meta-analysis of randomized trials / A. Lazo-Langner, G. Goss, J. Spaans, M. Rodger // J. Thromb. Haemost. – 2007. – Vol. 5. – N 4. – P. 729-737.
35. Leonards J. Presence of acetylsalicylic acid in plasma following oral ingestion of aspirin / J. Leonards // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. – 1962. – Vol. 110. – N 2. – P. 304-308.
36. Mariette X. Malignancies associated with tumour necrosis factor inhibitors in registries and prospective observational studies: a systematic review and meta-analysis / X. Mariette [et al.] // Ann. Rheum. Dis. – 2011. – Vol. 70. – P. 1895-1904.
37. Marimuthu S. Aspirin acetylates multiple cellular proteins in HCT-116 colon cancer cells: Identification of novel targets // S. Marimuthu // Int. J. Oncol. – 2011. – Vol. 39. – N 5. – P. 1273-1283.
38. Martinet L. PGE2 inhibits natural killer and gamma delta T cell cytotoxicity triggered by NKR and TCR through a cAMP-mediated PKA type I-dependent signaling / L. Martinet [et al.] // Biochem. Pharmacol. – 2010. – Vol. 15. – P. 838-845.
39. Michaelson M. Multicenter phase II study of trabectedin in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer / M. Michaelson [et al.] // Ann. Oncol. – 2012. – Vol. 23. – P. 1234-1240.
40. Muranushi C. Aspirin and nonsteroidal anti-inflammatory drugs can prevent cutaneous squamous cell carcinoma: a systematic review and meta-analysis / C. Muranushi, C. Olsen, N. Pandeya, A. Green // J. Invest. Dermatol. – 2015. – Vol. 135. – N 4. – P. 975-983.
41. Nirschl C. Molecular pathways: coexpression of immune checkpoint molecules: signaling pathways and implications for cancer immunotherapy / C. Nirschl, C. Drake // Clin. Cancer Res. – 2013. – Vol. 19. – N 18. – P. 4917-4924.
42. Paterson J. Salicylic Acid sans Aspirin in Animals and Man: Persistence in Fasting and Biosynthesis from Benzoic Acid / J. Paterson [et al.] // J. Agric. Food Chem. – 2008. – Vol. 56. – P. 11648-11652.
43. Rainsford K. Distribution of the acetyl compared with the salicyl moiety of acetylsalicylic acid: Acetylation of macromolecules in organs wherein side-effects are manifest / K. Rainsford, A. Schweitzer, K. Brdne // Biochem. Pharmacol. – 1983. – Vol. 32. – N 7. – P. 1301-1308.
44. Recio C. Suppressor of cytokine signaling 1-derived peptide inhibits Janus kinase/signal transducers and activators of transcription pathway and improves inflammation and atherosclerosis in diabetic mice / C. Recio [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 2014. – Vol. 34. – N 9. – P. 1953-1960.
45. Rothwell P. Long-term effect of aspirin on colorectal cancer incidence and mortality: 20-year follow-up of five randomized trials / P. Rothwell [et al.] // Lancet. – 2010. – Vol. 376. – N 9754. – P. 1741-1750.
46. Rothwell P. Short-term effects of daily aspirin on cancer incidence, mortality, and non-vascular death: analysis of the time course of risks and benefits in 51 randomised controlled trials / P. Rothwell [et al.] // Lancet. – 2012. – Vol. 379. – N 9826. – P. 1602-1612.
47. Sahasrabuddhe V. Nonsteroidal anti-inflammatory drug use, chronic liver disease, and hepatocellular carcinoma / V. Sahasrabuddhe [et al.] // J. Natl. Cancer Inst. – 2012. – Vol. 104. – N 23. – P. 1808-1814.
48. Sciulli M. Platelet activation in patients with colorectal cancer / M. Sciulli [et al.] // Prostaglandins Leukot. Essent. Fatty Acids. – 2005. – Vol. 72. – N 2. – P. 79-83.
49. Sohal D. Pancreatic adenocarcinoma: treating a systemic disease with systemic therapy / D. Sohal, R. Walsh, R. Ramanathan, A. Khorana // J. Natl. Cancer. Inst [Electronic resource]. – 2014. – Vol. 106. – N 3. – Mode of access: jnci.oxfordjournals.org/content/106/3/dju011.long.-Date of access: 1.05.2016.
50. Steinbach G. The effect of celecoxib, a cyclooxygenase-2 inhibitor, in familial adenomatous polyposis / G. Steinbach [et al.] // N. Engl. J. Med. – 2000. – Vol. 342. – P. 1946-1952.
51. Trousseau A. Plegmasia alba dolens.Lectures on clinical medicine, delivered at the Hotel-Dieu, Paris.1865;5:281-332.
52. Tsujii M. Cyclooxygenase regulates angiogenesis induced by colon cancer cells / M. Tsujii [et al.] // Cell. – 1998. – Vol. 93. – P. 705-716.
53. Veitonmaki T. Use of aspirin, but not other non-steroidal anti-inflammatory drugs is associated with decreased prostate cancer risk at the population level / T. Veitonmaki, T. Tammela, A. Auvinen, T. Murtola // Eur. J. Cancer. – 2013. – Vol. 49. – N 4. – P. 938-945.
54. Wang C. A chemoproteomic platform to quantitatively map targets of lipid-derived electrophiles / C. Wang, E. Weerapana, M. Blewett, B. Cravatt // Natmethods. – 2014. – Vol. 11. – N 1. – P. 79-85.
55. Wu K. Aspirin and salicylate: an old remedy with a new twist / K. Wu // Circulation. – 2002. – Vol. 102. – P. 1022-1023.
56. Xu X.-M. Suppression of inducible cyclooxygenase 2 gene transcription by aspirin and sodium salicylate / X.-M. Xu [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. – 1999. – Vol. 96. – N. 9. – P. 5292-5297.
57. Zhao S. Regulation of cellular metabolism by protein lysine acetylation / S. Zhao [et al.] // Science. – 2010. – Vol. 327. – N 5968. – P. 1000-1004.
