Ефективність антилейкотрієнових препаратів під час базової терапії бронхіальної астми у дітей

Щороку все частіше реєструються випадки вперше виявленої бронхіальної астми (БА) серед дитячого населення, однак нерідко зі значним запізненням. Особливо актуальною є проблема діагностики БА у пацієнтів раннього віку, у яких відсутня класична клінічна картина захворювання. В Україні і надалі відмічається неконтрольований перебіг захворювання, що зумовлено низькою прихильністю пацієнтів та їх батьків до базової терапії БА. Серед населення побутує страх перед інгаляційними кортикостероїдами (ІКС) та дозованими аерозольними інгаляторами (ДАІ). Порушення техніки використання останніх часто призводить до зниження ефективності терапії та відмови від базової терапії у дітей молодшого шкільного віку. Саме тому в останні роки антилейкотрієнові препарати (АЛТП) почали займати вагому нішу у лікуванні БА [1, 2, 4, 9, 12].

Лейкотрієни – це біологічно активні медіатори, що утворюються в результаті метаболізму арахідонової кислоти шляхом дії 5-ліпооксигенази. Вони можуть утворюватися в еозинофілах, базофілах, опасистих клітинах, альвеолярних макрофагах. Виділяють два класи лейкотрієнів: цистеїнові (LTC4, LTD4, LTE4) і гідроксилейкотрієни (LTB4). Перші відіграють важливу роль у патогенезі БА: спричинюють бронхоконстрикцію, стимулюють секрецію бронхіального слизу, знижують мукоциліарний кліренс, підвищують проникність судинної стінки та індукують міграцію еозинофілів, нейтрофілів у вогнище запалення [7].

АЛТП поділяються на чотири групи. З них найбільш досліджені дві: інгібітори 5-ліпооксигенази та антагоністи сульфідопептидних лейкотрієнів. В Україні зареєстрований препарат останньої групи, з діючою речовиною монтелукаст (Мілукант, компанія «Адамед») [6, 7].

У всьому світі ефективність АЛТП підтверджена доказовою медициною, тому останні рекомендовані багатьма керівництвами: «Глобальна ініціатива з бронхіальної астми» (GINA), звіт про лікування астми у дітей PRACTALL (Practising Allergology), Британська настанова (British Guideline on the Management of Asthma) та рекомендації ARIA (Allergic Rhinitis and its Impact in Asthma) [2, 9].

Згідно з уніфікованим клінічним протоколом первинної, вторинної (спеціалізованої) медичної допомоги «Бронхіальна астма у дітей», монтелукаст застосовують у вигляді монотерапії, як альтернативу ІКС у лікуванні легкої персистуючої БА та вірусіндукованої бронхіальної обструкції у дітей з інтермітуючою БА або призначають додатково до IКС у разі відсутності належного контролю.

Також дітям раннього віку, у яких за допомогою параклінічних методів (спірометрії та пікфлоуметрії) не завжди вдається відразу діагностувати БА, рекомендоване пробне використання АЛТП у монотерапії впродовж не менше 6 тиж, а при адекватній відповіді на лікування – протягом 3 міс.

Мета дослідження: проаналізувати ефективність АЛТП монтелукасту як засобу базової терапії у дітей, хворих на БА.

Матеріали та методи дослідження

Згідно з поставленими завданнями, проведено комплексне обстеження 65 дітей, хворих на БА, віком від 5 до 7 років, що знаходились на стаціонарному лікуванні у відділенні алергології Обласної дитячої клінічної лікарні м. Івано-Франківськ. Дослідження, що належить до відкритих, когортних, проспективних, проводилось з урахуванням проінформованості та згоди батьків, оцінки ризику шкоди та користі відповідно до основних принципів Гельсінської декларації з біомедичних досліджень.

Діагноз БА, ступінь тяжкості та відповідну базову терапію встановлювали за критеріями, що затверджені наказом МОЗ України № 868 від 08.10.2013 р. «Уніфікований клінічний протокол первинної, вторинної (спеціалізованої) медичної допомоги «Бронхіальна астма у дітей», та критеріями GINA (перегляд 2015 р.) [5, 8, 9].

Усім дітям, хворим на БА, що знаходились на лікуванні у клініці, призначалась терапія згідно з «Крок-3»: середні та високі дози ІКС та β₂-адреноміметики короткої дії за потреби. Пацієнти обох груп використовували ДАІ сальбутамол та флутиказону пропіонат (у дозах 100–125 мкг 2–3 рази на добу) через спейсер або небулайзер; 2-га група додатково отримувала АЛТП монтелукаст (Мілукант по 1 таблетці на ніч: до 5 років – по 4 мг, після 5 років – по 5 мг). Результати лікування оцінювали через 2 тиж перебування у стаціонарі. Надалі протягом 3 міс діти 1-ї групи отримували монотерапію низькими дозами ІКС (флутиказону пропіонат по 50 мкг 2 рази на добу через спейсер), а 2-ї групи – монотерапію препаратом Мілукант по 1 таблетці на ніч (до 5 років – по 4 мг, після 5 років – по 5 мг) [3, 8, 10, 11].

Для щоденного моніторингу функції зовнішнього дихання дітям проводили пікфлоуметрію з використанням індивідуальних пікфлоуметрів Міcrо Medical LTd, (Великобританія). Визначали пікову швидкість видиху (ПШВ); середньодобову бронхопрохідність (СДБП, %): (ПШВ_мін+ПШВ_макс)×100%/2 ПШВ_норм; коливання добової бронхопрохідності (КДБП, %): (ПШВ_макс–ПШВ_мін)×100%/ПШВ_макс. Динаміку даних показників під час лікування оцінювали, вираховуючи приріст СДБП (%; СДБП_{після лікув.}–СДБП_{до лікув.}) та зменшення КДБП (%; КДБП_{до лікув.}–КДБП_{після лікув.}) [6].

Математичне і статистичне опрацювання результатів обстеження усіх груп дітей проведене за допомогою програми Microsoft Excel для Windows. Перед проведенням розрахунків доведено нормальний розподіл даних та рівність генеральних дисперсій у порівнюваних вибірках. Обчислювали параметричні критерії: середнє арифметичне вибірки (М); середню похибку середньої арифметичної (m); t-критерій Стьюдента для порівняння двох залежних вибірок після проведеної терапії. Вірогідними вважали різницю (двосторонню) при р < 0,05.

Результати дослідження та їх обговорення

Аналізуючи анамнестичні дані, ми з’ясували невтішні факти гіподіагностики БА та, відповідно, нераціонального лікування. Серед тригерів перших симптомів БА у дітей значну частину становили гострі респіраторні вірусні інфекції (ГРВІ) – 60,0% випадків. Важливо відзначити, що в більшості дітей у ранньому віці ГРВІ часто ускладнювалися обструктивним синдромом (49,2%) та пневмонією (16,9%), яка не завжди була підтверджена рентгенологічно. На жаль, більшість таких епізодів лікувались за допомогою антибактеріальної терапії, незважаючи на нормальні показники загального аналізу крові та відсутність інфільтративних змін на оглядовій рентгенограмі органів грудної клітки. У близько половини дітей діагноз БА встановлений у відділенні алергології ОДКЛ м. Івано-Франківськ після невдалих спроб терапії «гіпердіагностованих» пневмоній.

Серед інших чинників, що призвели, на думку батьків, до маніфестації захворювання, виявлено чутливість до побутових алергенів (6,45%) та хімічних середників під час ремонту квартири (7,5%). Іноді напади задухи виникали на тлі емоційного стресу. Дебют БА на тлі повного здоров’я виникав серед обстежених дітей у 26,2% випадків.

Аналіз характеру харчування дітей на першому році життя довів, що грудне вигодовування більше 6 міс мало місце доволі рідко. З наростанням тяжкості захворювання знижувалась частка природнього вигодовування: при легкому перебігу БА – у 23,8%, при середньотяжкому – у 13,0% випадків. Отримані результати дають підставу припустити залежність розвитку БА від характеру вигодовування на першому році життя.

Згідно з алергологічним анамнезом обстежених, у дітей часто (67,7%) спостерігались інші прояви атопії (атопічний дерматит, алергічний риніт, поліноз), а також харчова та медикаментозна гіперчутливість. Окрім того, при середньотяжкому перебігу БА відмічалась поєднана алергічна патологія у однієї дитини (27,7%).

Під час ремісії у більшості пацієнтів самопочуття було незадовільним. Серед симптомів БА спостерігали: епізоди кашлю (32,3%), відчуття затрудненого дихання та (або) стиснення в грудній клітці (18,5% випадків), що свідчить про відсутність контролю над захворюванням.

При поступленні в клініку загальний стан більшості дітей, хворих на БА, оцінювали як середньої тяжкості (69,2%). На момент первинного огляду у відділенні в усіх пацієнтів відмічено тахіпное і в більшості – тахікардію (84,8%). Необхідно підкреслити, що в дітей часто виявляли психоневрологічну симптоматику, яка проявлялась емоційною лабільністю (55,4%), головними болями (9,2%), нетриманням сечі (1,5%), зниженням апетиту (43,1%), переривчастим сном (60,0%). Доволі часто діти, хворі на БА, скаржились на болі в животі (27,7% випадків), а пальпаторно виявляли підвищену чутливість найчастіше в ділянках епігастрію, правого підребер’я, навколопупковій та в точці Кера. Зазначені симптоми можуть вказувати як на функціональні порушення травного каналу у результаті емоційної лабільності, так і на глистну інвазію, яка часто посилює симптоми БА.

Для діагностики порушення бронхіальної прохідності в комплекс обстежень усіх дітей також входила щоденна пікфлоуметрія (табл. 1). При поступленні в клініку ПШВ у всіх пацієнтів, хворих на БА, була знижена у 1,7–1,9 раза порівняно з нормальними показниками для окремо взятої дитини (р < 0,001).

Таблиця 1. Показники пікфлоуметрії при поступленні у клініку (M ± m)

Примітки: * вірогідність розбіжностей відносно контролю, р < 0,001.

Критеріями ефективності лікування слугували: зменшення або зникнення основних симптомів захворювання, відновлення рухової активності дитини, покращення або нормалізація параметрів щоденної пікфлоуметрії.

Під час терапії нами відмічено позитивну динаміку клінічних показників у всіх дітей. Однак у групах, які отримували АЛТП Мілукант, покращення стану реєструвалось на 1–3 дні раніше. Так, у 1-й групі клінічна стабілізація симптомів захворювання відмічалась на 6–8-й день у 61,9% проти 81,0% випадків у 2-й групі (р < 0,05). Серед суб’єктивних ознак відмічали покращення сну, апетиту, зменшення проявів астенічного синдрому, дихальної недостатності, відсутність повторних нападів задухи. Об’єктивними критеріями були покращення аускультативної картини: зменшення кількості сухих свистячих та жужжачих хрипів або їх відсутність, нормалізація частоти дихання та серцебиття. При оцінці показників пікфлоуметрії відмічено покращення ПШВ у всіх дітей (р < 0,001), однак у пацієнтів, що отримували додатково монтелукаст, спостерігався кращий результат СДБП: 77,29 ± 1,17% проти 72,87 ± 0,73% в 1-й групі (р < 0,05). Така сама тенденція спостерігалась при оцінці приросту СДБП: 19,9 ± 1,1% та 23,35 ± 1,18% у 1-й та 2-й групах відповідно (табл. 2). КДБП зменшилось у всіх дітей після лікування, однак без достовірної різниці між групами (р > 0,05).

Таблиця 2. Динаміка показників пікфлоуметрії у дітей, хворих на БА, під час стаціонарного лікування (M ± m)

Примітки: ¹ вірогідність розбіжностей між показниками до та після лікування, р < 0,001; ² вірогідність розбіжностей між показниками 1-ї та 2-ї груп, р < 0,05.

Аналізуючи загальний стан та самопочуття дітей через 3 міс використання базової терапії, помічено відсутність прихильності батьків до використання ІКС. Близько половини пацієнтів 1-ї групи (18 дітей) достроково припинили базову терапію: через 1 міс – 25,6% та через 2 міс – ще 20,5% обстежених. Решта (21 дитина) приймали ІКС нерегулярно, у зв’язку з чим періодично відмічали погіршення самопочуття, появу утрудненого дихання та кашлю. Пацієнти 2-ї групи переважно приймали базову терапію щодня, і тільки троє з них (11,5%) припинили лікування через місяць.

Оцінюючи результати пікфлоуметрії через 3 міс базової терапії, відмічено деякі відмінності між групами (табл. 3). Показники ПШВ залишались помірно зниженими у більшості пацієнтів, однак у дітей, що отримували Мілукант, спостерігали кращі результати СДБП: 81,29 ± 1,17% проти 89,27 ± 1,11% у 1-й групі (р < 0,05), та оцінка їх самопочуття була вищою. На нашу думку, такі відмінності у групах зумовлені більшою прихильністю пацієнтів до прийому АЛТП порівняно з ІКС. Адже тільки тривала безперервна базова терапія, згідно з рекомендаціями GINA, дає позитивний ефект.

Таблиця 3. Динаміка показників пікфлоуметрії у дітей, хворих на БА, після 3 міс базової терапії (M ± m)

Примітки: ¹ вірогідність розбіжностей між показниками до лікування та через 3 міс, р < 0,001; ² вірогідність розбіжностей між показниками 1-ї та 2-ї груп, р < 0,05.

Висновки

1. У нашій області, як і загалом по Україні, і надалі залишається проблема гіподіагностики БА.

2. У дітей раннього віку з частими епізодами бронхообструктивного синдрому на тлі ГРВІ рекомендоване пробне використання АЛТП як монотерапії впродовж не менше 6 тиж, а при адекватній відповіді на лікування – протягом 3 міс.

3. Використання монтелукасту дає змогу у коротший термін досягти зменшення проявів захворювання (нападів задухи, дихальної недостатності, кашлю), позитивної динаміки показників пікфлоуметрії, нормалізації самопочуття та настрою дитини.

4. Пацієнти та їх батьки більш прихильні до тривалого прийому АЛТП порівняно з ІКС (88,5% проти 53,8% випадків відповідно).

5. Використання Мілуканту як препарату базової терапії легкої персистуючої БА сприяє ефективному контролю над захворюванням, а зниження ціни на 65% дає можливість зробити ефективне лікування доступним для пацієнта.

Список літератури – у редакції