Химиопрофилактика рака: что может аспирин?

Решение начать химиопрофилактику рака, например, рака молочной железы с применением тамоксифена или ралоксифена, а также рака шейки матки противовирусными вакцинами, как правило, дается пациенту нелегко. Нет ничего проще, чем употреблять для предупреждения канцерогенеза обычный аспирин, являющийся без преувеличения одним из самых популярных лекарств в мире. Сообщений о его противораковом действии в последние десятилетия появилось немало и в строгих научных изданиях, и в популярной медицинской прессе. Никаких мучительных решений не требуется, и цена вопроса несопоставимо ниже, хотя надо отметить, что аспирин никогда не имел официального разрешения к применению с этой целью. Более чем сто лет использования препарата в медицинской практике привели к шокирующему результату, и мы должны сегодня честно сказать: полный спектр биологических эффектов аспирина неизвестен.

Вопрос: а может ли вообще аспирин произвести какое-либо канцерпротективное действие, – заставляет смотреть на проблему шире. Потому что ответ на него невозможен без понимания того, как связаны (и связаны ли?) между собой два фундаментальных патологических процесса, происходящих в биологических объектах: воспаление и канцерогенез. Противовоспалительный и антиагрегантный эффекты препарата хорошо известны, но в какой мере его канцерпротективное действие обусловлено подавлением воспаления или агрегации тромбоцитов? Если нет, то чем же оно определяется? Или, может быть, его нет совсем?

Немного истории

О чудесном свойстве коры ивы утолять боль и жар знали еще древние египтяне, великий Гиппократ и даже индейцы племени чероки. К середине XVIII ст. среднестатистический европеец был в курсе, что простудную лихорадку следует лечить отваром коры ивы. Где-то в те же времена английский священник по фамилии Стоун заинтересовался целебными свойствами ивовой коры, чтобы заменить ею кору хинного дерева, которое стоило тогда немыслимо дорого. Что двигало отцом Стоуном – желание помочь ближнему или стремление разбогатеть, – мы никогда не узнаем, но очевидно, что проблема импортозамещения в области фармацевтики была актуальна уже тогда.

Попытка Стоуна лечить малярию ивовой корой провалилась. Это в очередной раз подтвердило простую истину, что замена дорогого лекарства на дешевое не всегда дает положительный результат. Тем не менее, в 1763 г. на заседании Лондонского Королевского общества он сделал доклад об использовании коры ивы для лечения лихорадки. И это была первая научная публикация в Европе по этой теме.

Считают, хотя, как всегда, в науке есть и другие мнения, что первым салициловую кислоту получил берлинский химик Карл Ловиг в 1834 г., причем не из ивы, а из цветков таволги. У нас это растение более известно под названием лабазник, широко применяется в народной медицине по тем же показаниям, что и аспирин: простуда, ревматизм и т. д. В те далекие времена таволга называлась Spiraea ulmaria, и именно поэтому корень «спир» впоследствии составил основу слова «аспирин». Ну, а буква «а» была взята от латинского названия уксусной кислоты «ацетил-» и подчеркивает важность того обстоятельства, что революция в фармакологии произошла именно после того, как научились связывать салициловую и уксусную кислоты в одну чудо-молекулу.

Дело в том, что салицилат натрия, который в Европе с 1875 г. стали широко использовать в лечении ревматизма и подагры, был достаточно неприятным лекарством при употреблении внутрь. Как правило, пациенты, отважившиеся на курс лечения, страдали от мучительной тошноты и сильных болей в животе. Точкой отсчета клинического применения аспирина мог бы вполне стать 1853 г., когда французский химик Шарль Герхардт впервые синтезировал настоящую ацетилсалициловую кислоту. Но он ошибочно посчитал это лекарство совершенно бесполезным для клинической практики.

Только в 1897 г. сотрудник немецкой фармацевтической фирмы Bayer AG Феликс Хоффман, еще раз получив ацетилсалициловую кислоту, понял, что таким способом существенно уменьшаются неприятные побочные эффекты салицилата, что имеет для клиники огромное значение. Считают, что его отец, страдая ревматизмом, принимал салицилат натрия со всеми свойственными ему побочными эффектами. Будучи не в силах смотреть на страдания отца, заботливый сын Феликс и придумал аспирин.

Было ли так на самом деле, или это просто красивая легенда, неизвестно, но после успеха аспирина Хоффман понял, что, овладев в совершенстве реакцией ацетилирования, можно неплохо заработать. Он же создал промышленную технологию ацетилирования морфина и получил тот самый героин, от которого человечество не может избавиться до сих пор. С 1898 по 1913 г. героин широко использовался для лечения кашля, в том числе у детей. И ведущие мировые светила медицины с легким сердцем утверждали, что препарат отлично работает и не вызывает привыкания. Говорят, что в аптеках ФРГ героин можно было купить еще в начале 1970-х годов.

Периодически в разных источниках появляется информация о том, что аспирином (тогдашней фармацевтической новинкой) пытались лечить царевича Алексея, сына последнего российского императора. Как известно, при гемофилии, которой страдал царский наследник, препарат категорически противопоказан. Запретил давать мальчику аспирин якобы Григорий Распутин, чем существенно упрочил свое положение при дворе и действительно продлил жизнь царевича. С 1899 г. аспирин занял свое достойное место на мировом фармацевтическом рынке, и сегодня его годовое потребление в мире составляет примерно 40 000 тонн.

Как работает аспирин: уксусная кислота

Считается, что механизм действия ацетилсалициловой кислоты, как и других представителей нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), хорошо изучен. Но факты говорят обратное: ряд новых фармацевтических эффектов, обнаруженных в последние десятилетия, все меньше вписываются в общепринятую концепцию.

Недостаток знаний о механизме действия аспирина стало невозможно игнорировать, когда появились результаты многочисленных эпидемиологических, клинических и лабораторных исследований, показавших, что регулярный прием препарата способствует снижению частоты рака пищевода, толстой кишки, печени, легких, кожи, а также молочной и предстательной желез [22, 31, 47, 53]. Полагают, что у данных категорий пациентов препарат оказывает и терапевтический, и профилактический эффекты. По мнению отдельных экспертов, в настоящее время он не разрешен официально для профилактики рака толстой кишки только из-за опасений по поводу высокого риска желудочного кровотечения [3].

Диапазон дозировок, в которых используется аспирин, достаточно широк: от 75 мг в расчете на дезагрегационные свойства до 1,2 г в расчете на противовоспалительный эффект [14].

Считают, что основные эффекты аспирина, имеющие отношение к профилактике рака, проявляются только в малых дозах, которые, по классическим представлениям, противовоспалительного эффекта вызывать не должны. В частности, снижение риска колоректального рака и связанной с ним смертности наблюдается при длительном применении аспирина в дозах от 80 до 325 мг, как свидетельствуют результаты исследований P. Rothwell и соавт. (2010, 2012) [45, 46]. Авторы отметили, что 20 лет наблюдений показали снижение смертности на 20% от всех видов солидных опухолей у пациентов, получавших аспирин, а если взять только смертность от аденокарцином, то снижение оказывается еще более значительным – 34%.

В 70-х годах прошлого столетия было установлено, что аспирин необратимо ингибирует циклооксигеназы (ЦОГ), отдавая одной из их аминокислот, располагающихся в активном центре фермента, свой уксусный остаток. Были определены конкретные места, куда он привязывается. Получается, все дело в уксусе. Противовоспалительный эффект препарата определяется уксусной кислотой. Но тогда почему же маринованные помидоры не обладают хотя бы частью эффектов аспирина?

ЦОГ, как известно, превращают арахидоновую кислоту в простагландины и тромбоксаны, которые составляют большую группу биологически активных молекул, по своему характеру являющихся ауто- и паракринными регуляторами, обеспечивающими обмен информацией в каждой отдельно взятой группе клеток. Арахидоновая кислота присутствует практически во всех клеточных мембранах, больше всего – в клетках надпочечников, печени и мозга. При развитии воспаления она легко высвобождается из фосфолипидов клеточных мембран и попадает в цепкие лапы ЦОГ, превращаясь затем в простагландины. Соответственно, прием аспирина ведет к тому, что все эффекты этой большой группы биологических регуляторов значительно подавляются.

Наиболее изученными являются простагландины D2, E2, F2α, I2 (он же простациклин) и тромбоксан А2. Простагландин D2 работает в основном в ЦНС как трофический фактор и нейромодулятор, хотя присутствует и в гладкой мускулатуре, а также ингибирует агрегацию тромбоцитов. Поэтому определение простагландин-D2-синтазы является хорошим тестом для установления факта присутствия ликвора в выделениях из носа или уха после черепно-мозговых травм или нейрохирургических вмешательств. В большом количестве именно этот простагландин обнаруживается в коже лысеющей части головы при андрогензависимом облысении. Поэтому еще в 2012 г. Merck (США) и Actelion (Швейцария) в совместном проекте предприняли попытку уменьшить содержание D2 в коже головы путем создания ингибитора простагландин-D2-синтазы.

Фирма Merck в представлении не нуждается. Actelion производит 5 препаратов для лечения легочной гипертензии, среди которых наиболее известен бозентан – (64 таблетки стоят почти 2 800 $ США), мехлоретамин в виде геля для местного применения при кожной форме Т-клеточной лимфомы и миглустат – ингибитор глюкозилцерамидсинтазы, назначаемый для лечения болезни Гоше 1 типа. Пока, с точки зрения борьбы с облысением, альянс двух очень сильных фармацевтических компаний большого прорыва не сделал.

В медицинской практике преимущественно используются препараты простагландинов Е1 и Е2, а также F2α и простациклин. Наиболее широко применяемыми аналогами простагландина Е1 являются алпростадил, вазопростан и мизопростол. Первые два используются в виде внутривенных инфузий для медикаментозного лечения хронической артериальной недостаточности нижних конечностей, а также для борьбы с эректильной дисфункцией. Мизопростол используется в виде таблеток для лечения язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки, в том числе вызванной применением аспирина и других НПВС. Кроме того, препарат используется для медикаментозных абортов в сочетании с мифепристоном.

Среди аналогов простагландина F2α известны утеротоник динопрост и два препарата в виде глазных капель для лечения первичной открытоугольной глаукомы (латанопрост и травопрост).

Последний аналог простациклина для лечения легочной гипертензии (селексипаг) был одобрен FDA в конце декабря 2015 г. О цене препарата даже производители пока говорить стесняются. Еще один аналог илопрост применяется уже второй десяток лет для лечения легочной гипертензии, склеродермии, болезни Рейно. Используется как для внутривенных инфузий, так и ингаляционно. Антагонисты простациклина пока в клинической практике не используются, хотя разработаны более 10 лет назад. На крысах они показывают выраженное обезболивающее действие.

Рецепторы к тромбоксану, помимо того что находятся на тромбоцитах, широко распространены и в других тканях. Так или иначе, они задействуются не только в системе гемостаза, но и в иммунном ответе, развитии артериальной гипертензии, воспалительных заболеваний легких и почек. В настоящее время в распоряжении врачей имеются и агонисты, и блокаторы этих рецепторов. Об агонистах речь пойдет ниже, а из числа антагонистов тромбоксановых рецепторов приблизились к клиническому применению только три. Один из них (сератродаст) используется при лечении бронхиальной астмы, практически не оказывая влияния на гемокоагуляцию. Другой – раматробан – представляет интерес как инструмент блокады сфингозин-1-фосфата, поэтому будет описан в соответствующем разделе. Третий – терутробан (продукт лаборатории Сервье) – так и не дошел до клинического применения, хотя подавал надежды как средство предупреждения острых ишемических атак у пациентов, перенесших инфарк­ты и инсульты.

Аспирин всасывается преимущественно в негидролизованном виде, то есть в виде цельной молекулы, что было установлено еще в 60-х годах прошлого столетия [35]. Сразу после всасывания начинается его интенсивный гидролиз в стенке кишечника, продолжающийся в кровотоке. Образующийся в результате гидролиза уксусный остаток способен ацетилировать практически все, что попадается на его пути: альбумин, фибриноген, гемоглобин, ДНК, РНК, гистоны, гормоны и многочисленные ферменты. Опыты с аспирином, меченным радиоактивными изотопами, показали, что его ацетогруппа в основном накапливается в желудке, почках, печени и костном мозге [43].

C. Wang и соавт. (2014) полагают, что мелкие, но достаточно активные в биообъектах молекулы, такие как уксусная кислота или перекись водорода, способны очень сильно влиять на метаболические и сигнальные пути клетки, причем настолько, что могут даже изменить ее фенотип [54]. Поэтому нет сомнений в том, что аспирин должен ацетилировать целый ряд мишеней помимо ЦОГ. Куда будет направлен результирующий вектор его эффекта в таком тонком деле, как профилактика рака, зависит от дозировки, характера введения и необъяснимых пока факторов фармакогеномики, то есть того неповторимого пейзажа экспрессирующихся и молчащих генов, который индивидуален для каждого пациента.

Несмотря на то что на уксусный остаток обратили внимание еще в 70-х годах прошлого столетия, когда был обнаружен ее блокирующий ЦОГ эффект, до сих пор, как полагают авторы, ее роль в биологии клетки остается недооцененной [3]. Способность активно ацетилировать белки является уникальной характеристикой аспирина, что не позволяет заменить его другими НПВС, особенно когда речь идет о влиянии на канцерогенез.

S. Zhao и соавт. (2010) показали, что только в печени более 1 000 белков могут ацетилироваться после их синтеза на рибосомах [57]. Разумеется, каждый из этих белков несет какую-то функцию, и при этом никто не может знать, будет ли эта функция выполнена, поскольку никто не может знать, подвергнутся они посттрансляционной модификации, самый частый вариант которой и есть ацетилирование, или не подвергнутся. Роль баланса между ацетилированием и деацетилированием белков в канцерогенезе и, соответственно, в его предотвращении пока не изучена и недооценивается. Поэтому есть все основания считать, что настоящий канцерпротективный эффект аспирина следует искать в еще неизвестных белках-мишенях, которые он ацетилирует.

Первые работы, подтверждающие эту мысль, уже появились. S. Marimuthu с соавт. (2011) обнаружили, что в культурах клеток колоректального рака аспирин ацетилирует 33 белка, в том числе ферменты, расщепляющие глюкозу, белки клеточного скелета, гистоны, играющие роль катушек, на которые в ядре клетки наматывается ДНК, а также ряд белков рибосом и митохондрий [37]. Более того, влияние на процесс ацетилирования белков сейчас рассматривается как перспективное направление создания лекарственных средств, в том числе и с канцерпротективным эффектом. Например, речь идет о создании препарата, состоящего из молекул небольшой массы, способного вмешиваться в процесс ацетилирования тубулина – белка, образующего клеточный скелет и активно участвующего в пролиферации опухолевых клеток. Известные лекарства, связывающиеся с тубулином (винкристин, паклитаксел), не могут использоваться для этой цели по причине быстрого развития лекарственной резис­тентности.

Как работает аспирин: салицилат

Действие второго компонента, образующегося после гидролиза аспирина, – остатка салициловой кислоты, – изучено плохо, особенно в той части, которая касается противоракового эффекта. Гораздо больше изучена роль салициловой кислоты в растениях, где она играет роль активного фитогормона, участвующего в ответе растения на многочисленные стрессорные воздействия. Считают, что салициловая кислота ответственна за резкое повышение температуры соцветия перед цветением у некоторых растений (например, у растений семейства ароидных или магнолии). Этот эффект, длящийся несколько часов и, как правило, сопровождающийся появлением неприятного запаха, исходящего из соцветия, известен уже более двухсот лет, однако убедительного объяснения ему до сих пор нет. К ароидным, например, относятся широко распространенные каллы.

У животных и человека эффект салициловой кислоты противоположный: повышенную температуру тела она понижает, правда, каким именно образом это происходит, опять же, пока не ясно. В 2008 г. в Journal of Agricultural and Food Chemistry появилась статья, где авторы утверждали, что салициловая кислота присутствует естественным образом и в организме человека [42]. Что она там делает, доподлинно неизвестно. Но представляет интерес одна деталь: у вегетарианцев концентрация салициловой кислоты в крови настолько велика, что складывается впечатление, что пациент длительно принимал аспирин.

После того как обнаружилось, что основной эффект аспирина связан с необратимым ацетилированием обеих форм ЦОГ, салициловая кислота выпала из главного фокуса исследований. Хотя известно, что и салицилат тоже способен в некоторой степени ингибировать ЦОГ-1 (обратимая супрессия в отличие от аспирина). Но самое интересное обнаружилось в отношении ЦОГ-2. Оказалось, что салицилат в терапевтических концентрациях, которые лежат в диапазоне от 10^-5 до 10^-4 моль/л, способен делать нечто большее, а именно, ни много ни мало, ингибировать транскрипцию гена, кодирующего ЦОГ-2 [55].

Начиная с концентрации 5х10^-3 моль/л салицилат был бы еще более полезен, как показывают эксперименты in vitro, в качестве противовоспалительного агента и для профилактики инфламмогенеза (развитие новообразования в воспалительном очаге) опухолей. В таких дозах он приводит к значительному падению синтеза целого пакета провоспалительных цитокинов, которые, собственно, и поддерживают воспалительный процесс. Заодно салицилат делает моноциты и гранулоциты более «ленивыми», они перестают отвечать на стимуляцию. Но, к сожалению, такие дозировки являются токсичными для человека. Тем не менее, это одно из возможных направлений дальнейшего химико-фармакологического совершенствования молекулы салицилата.

Помимо ЦОГ-зависимых механизмов действия аспирина присутствуют и ЦОГ-независимые, которые в последнее время обсуждаются все чаще и чаще. Считают, что единственным ферментом, кроме ЦОГ, с которым способен прямо связываться как аспирин, так и остальные салицилаты, что подчеркивает решающую роль в этом процессе салициловой кислоты, является киназа ингибитора транскрипционного фактора κВ.

Как известно, белок κВ является одним из наиболее изученных транскрипционных факторов, которые после получения клеткой какого-либо стрессорного сигнала способны прорываться в ядро и менять процесс считывания генетической информации. Чтобы без необходимости он не мешал работе ядра, в цитоплазме κВ находится в нерабочем состоянии, которое обеспечивается его связью со специальным ингибитором, называемым IκB. Чтобы κВ включился в работу, его надо «отвязать» от белка ингибитора IκB, что возможно единственным способом – фосфорилированием IκB, которое выполняет специальный фермент (киназа IκB). Именно он и является мишенью для салицилатов, выключаясь после взаимодействия с ними. Неработающая киназа IκB не может освободить κВ от его ингибитора, и весь сигнальный путь не работает.

κВ контролирует ряд генов, отвечающих за апоптоз, клеточный цикл и иммунный ответ, то есть все то, что напрямую задействовано в инициации канцерогенеза. У некоторых пациентов κВ-путь может находиться в состоянии так называемой конститутивной активации из-за каких-то неизвестных мутаций контролирующих его отдельных генов. Именно эти пациенты находятся в зоне повышенного риска канцерогенеза в хронически воспаленном органе, если таковой у них имеется, и, соответственно, могут получить пользу от ограничения активности этого пути, достигаемого при помощи аспирина.

Многие лекарственные препараты, используемые в клинике, так или иначе вмешиваются в механизм функционирования транскрипционного фактора κВ, но ведут себя там, как слон в посудной лавке. Поэтому фармацевтические компании сейчас интенсивно трудятся над созданием лекарств, селективных ингибиторов этого пути, которые работали бы более тонко, не нарушая его положительные эффекты.

О чем спорят исследователи аспирина через сто лет после его внедрения в практику?

В Великобритании ежегодно проходят научные конференции по применению аспирина в клинике и изучению механизма его действия. Последняя была в августе 2015 г. Над чем же сегодня работают исследователи, занимающиеся изучением свойств аспирина уже вторую сотню лет подряд? Вот несколько докладов, посвященных канцерпротективному действию аспирина с небольшими комментариями.

K. Schroer и B. Rauch из Университета им. Генриха Гейне в Дюссельдорфе в очередной раз озвучили давнюю проблему: какой из двух активных метаболитов аспирина – салициловая или уксусная кислота – играет решающую роль в суммарном эффекте препарата? Эффекты аспирина и салицилатов более-менее совпадают только в дозах, близких к максимальным. По мнению авторов, в дозах от 75 до 325 мг в сутки и анти­агрегантный эффект, и профилактика колоректального рака все-таки обеспечиваются ацетилированием белков, и в первую очередь – ЦОГ-1 в тромбоцитах. Недостаток тромбоксана, который от этого возникает, тянет за собой еще один важный эффект: тромбоциты теряют активность и перестают секретировать ряд провоспалительных факторов, среди которых наиболее важен развивающийся дефицит Р-селектина и сфингозин-1-фосфата. С другой стороны, угнетение ЦОГ-2 ведет к образованию липоксинов, которые в плановом порядке останавливают воспалительную реакцию. В итоге получается, что даже так называемые малые, или антиагрегантные, дозы аспирина тоже вызывают определенный противовоспалительный эффект.

Добавим от себя, что без взаимодействия двух молекул Р-селектина (одна – из тромбоцита, вторая – из эндотелия) выход раковой клетки в кровоток для метастазирования невозможен. К числу известных ингибиторов Р-селектина относится обычный гепарин. Его канцерпротективное действие, несмотря на некоторые скептические высказывания, все-таки считается доказанным [34]. Хотя, конечно же, вряд ли кто отважится использовать гепарин для профилактики рака по вполне понятным причинам (риск кровотечений). Тем не менее, синтез гепариноподобных веществ, ингибирующих Р-селектин, в том числе и в расчете на их противораковый эффект, продолжается.

Сфингозин-1-фосфат открыт в середине 1990-х годов, является очень активным регулятором целого ряда жизненно важных процессов: участвует в контроле ангиогенеза, проницаемости сосудов, перемещений Т- и В-лимфоцитов, поэтому и представляет немалый интерес для фармакологов. Секреция сфингозин-1-фосфата тромбоцитами может быть усилена препаратом U-46619 – синтетическим агонистом тромбоксановых рецепторов, который был создан еще в 1975 г. и до сих пор широко применяется в экспериментальных исследованиях, но до клинических испытаний так и не дошел, а может быть и искусственно угнетена при помощи раматробана.

Препарат раматробан русскоязычному Google до сих пор не известен, хотя синтезирован компанией Bayer около 20 лет назад. Является избирательным антагонистом двух типов простагландиновых рецепторов: к тромбоксану А2 и простагландину D2. Используется для лечения ишемической болезни сердца, бронхиальной астмы, аллергического ринита. Помимо своих антиагрегантных способностей препарат уменьшает проницаемость капилляров и инфильтрацию слизистой оболочки дыхательных путей (особенно носа) эозинофилами, поэтому используется для лечения бронхиальной астмы и аллергического ринита. В основном продается в Японии благодаря стараниям компании Nippon Shinyaku. Способность блокировать рецептор к простагландиру D2 тоже не осталась незамеченной.

В 2012 г. сотрудники университета штата Пен­сильвания сделали, как им показалось, прорыв в лечении облысения. Исходя из того, что в коже лысеющей части головы оказалось много D2, и особенно не заботясь вопросом, является ли это повышение причиной облысения или все-таки его следствием, американские фармацевтические компании (например, Iron Dragon) стали очень активно предлагать раматробан для этой цели. Правда, если посмотреть форумы в социальных сетях, посвященные этой теме, лысеющие мужчины Америки пока не спешат верить в эффективность подобной терапии.

В 1992 г. был создан препарат FTY720, который в конце пути превратился в финголимод – средство для лечения ремиттирующего рассеянного склероза. Хотя он изначально разрабатывался для борьбы с отторжением трансплантированных органов, применение с этой целью успеха не имело. Периодически появляется информация о его использовании для лечения сердечной недостаточности.

В китайской медицине с до­исторических времен использовался гриб Isaria sinclairii, который позиционировался как средство достижения вечной молодости. Финголимод – продут химической модификации мириоцина – вещества, синтезируемого этим грибом. Гриб развивается внутри личинок цикад. После того как цикада погибает, он распространяется по поверхности почвы в виде белых тонких нитей. Как раз на этом этапе Isaria становится сырьем для приготовления «эликсира молодости».

Мириоцин очень похож на сфингозин, фактически является его структурным аналогом, поэтому и легко фосфорилируется теми же самыми киназами, после чего легко соединяется с рецептором, предназначенным для связи с фосфорилированным сфингозином. Не вникая в молекулярные взаимодействия, которые в большинстве своем уже изучены, отметим, что блокада этого рецептора приводит к противовоспалительному и иммунодепрессивному эффекту, обусловленному избыточным депонированием примированных лимфоцитов в лимфоузлах, и падению количества цитотоксических Т-клеток в кровотоке.

До сих пор не прекращается дискуссия о возможности использования сфингозина-1-фосфата для сохранения фертильности у молодых женщин, подвергнутых гонадотоксической химиолучевой терапии по поводу рака яичников. Результатов клинических испытаний пока нет. Описано влияние этого вещества на кожу, заключающееся в ограничении пролиферации кератиноцитов, притом что фибробласты кожи к нему практически нечувствительны. Даже наоборот, они начинают более активно синтезировать некоторые белки межклеточного матрикса. Эта избирательность отличает эффект сфингозин-1-фосфата от эффекта глюкокортикоидов, которые в равной степени угнетают и то, и другое. Поэтому есть надежды на его использование в лечении гиперпролиферативных заболеваний кожи, но до клиники эти идеи пока не дошли.

Начались клинические испытания моноклональных антител к сфингозин-1-фосфату, изготовленных калифорнийской фармацевтической компанией Lpath. Один вариант препарата iSONEP планируется для интравитреального использования при влажной форме возрастной макулодистрофии (II фаза клинических испытаний закончилась в сентябре 2015 г.) у тех пациентов, у кого оказались неэффективными препараты на основе моноклональных антител к эндотелиальному фактору роста сосудов (авастин); другой вариант – ASONEP – для лечения метастатического рака почки.

Joan Claria из Университета Барселоны, развивая мысль о механизме действия аспирина, отметил, что параллельно с липоксинами, которые образуются в результате работы ЦОГ-2, подвергнутой ацетилированию аспирином, существует группа аспирин-индуцируемых резольвинов, которые образуются из омега-3 жирных кислот. Противовоспалительное действие этих кислот многие авторы связывают с образованием резольвинов.

Теоретически резольвины представляют очень большой интерес для фармакологов, и ожидания, связанные с этой группой веществ, так называемых неклассических эйкозаноидов, достаточно велики. Однако на сегодняшний день в клинике испытывается пока только один синтетический аналог резольвинов, а именно резольвин Е1 с рабочим названием RX-10045. Препарат прошел II фазу клинических испытаний у пациентов с синдромом сухого глаза, о результатах сообщений нет. Компания-разработчик Celtic Therapeutics, зарегистрированная на Виргинских островах (США), как раз там, где много лет назад была самая большая база пиратов Карибского моря, утверждает, что препарат очень перспективен.

Следующей выступала Paola Patrignani из университета итальянского города Кьети. Она полагает, что протективный эффект аспирина в отношении колоректального рака, наблюдаемый при использовании препарата в антиагрегантных дозах, не следует связывать с его влиянием исключительно на тромбоциты. Хотя, по ее мнению, надо согласиться с тем, что в первую очередь аспирин уменьшает риск метастазирования и тем самым способствует увеличению продолжительности жизни пациентов. Но авторами доказан факт того, что аспирин вызывает ацетилирование ЦОГ-1 и связанное с этим падение простагландинов Е2 непосредственно в эпителии толстой кишки.

Профессор из Массачусетса Andrew Chan отметил, что, несмотря на имеющуюся в мировой литературе противоречивость данных о снижении риска колоректального рака и увеличении выживаемости данной категории пациентов при регулярном применении аспирина, положительный эффект этого мероприятия можно считать подтвержденным, потому что есть три убедительных, по мнению автора, доказательства. Во-первых, достоверное снижение риска рецидивов аденоматозных полипов толстой кишки, являющихся ее предраковым состоянием. Во-вторых, достоверное увеличение продолжительности жизни пациентов с синдромом Линча (наследственно обусловленный рак толстого кишечника, ответственный примерно за 5–10% всех случаев рака данной локализации), регулярно принимающих аспирин. В-третьих, многократно подтверждено достоверное снижение частоты колоректального рака у женщин, принимающих аспирин по поводу профилактики сердечно-сосудистой патологии.

Farhat Din из Эдинбургского университета обратила внимание на то, что одним из наиболее существенных факторов риска развития колоректального рака является ожирение как результат нарушения метаболизма и энергетического обмена. Отсюда профилактический эффект аспирина в отношении колоректального рака следует искать в его влиянии на метаболизм и обмен энергии в клетке. Если учесть, что медицинское сообщество до сих пор считает, что эффекты аспирина в основном связаны с ингибированием ЦОГ, то такой подход представляется весьма оригинальным. Более того, сигнальный путь, который связывает воедино метаболизм и энергетику клетки с пролиферацией и апоптозом, действительно существует. Наиболее известные биологические молекулы, его составляющие: аденозинмонофосфат-активируемая протеинкиназа (АМПК) и mTOR. Для последнего вещества до сих пор нет русскоязычного названия. По мнению авторов, аспирин как раз обладает уникальной способностью оказывать двойной ингибирующий эффект на этот путь. Здесь нельзя обойтись без некоторых пояснений, чтобы показать, почему эта информация полезна для врача.

Недавно обнаружилось еще одно свойство салицилата, образующегося после гидролиза аспирина. Он оказался способен существенно активировать АМПК, которая сейчас рассматривается в качестве центрального регулятора клеточного роста и метаболизма [27]. Она является основным сенсором количества АТФ в клетке. Как только содержание АТФ падает ниже критической отметки, АМПК активируется, что приводит к прекращению синтеза жирных кислот, и начинается их окисление для восстановления энергетических потребностей.

Ее способны активировать метформин и другие бигуаниды, ресвератрол, содержащийся в кожуре красного винограда, а также ряд препаратов, используемых в качестве допинга. Например, AICAR, который первоначально создавался как средство защиты сердца от ишемических повреждений, или GW-1516, разрабатывавшийся компанией Glaxo для лечения ожирения и сахарного диабета 2-го типа, но проект был остановлен из-за высокой канцерогенности препарата. Тем не менее, оба средства продолжают несанкционированно использоваться в спортивной фармакологии.

Полагают, что активацией именно этого фермента объясняется улучшение большинства биохимических показателей у пациентов с сахарным диабетом после приема салицилатов или после регулярной мышечной нагрузки. Фермент интенсифицирует захват глюкозы мышцами при нагрузке, поэтому генетически модифицированные мыши, лишенные АМПК, не способны бегать.

С точки зрения канцерогенеза, АМПК тоже представляет интерес уже более 10 лет, с тех пор как было обнаружено ее свойство останавливать клеточный цикл. Это становится возможным как за счет угнетения синтеза пакета необходимых для пролиферации биологически активных молекул, так и за счет обеспечения перехода от гликолиза (на котором живут почти все раковые клетки) к окислительному фосфорилированию. Поэтому мыши, лишенные АМПК, значительно быстрее погибают от опухолей (доказано для В-клеточных лимфом), чем их дикие сородичи.

Считают, что канцерпротективный эффект метформина, который способен снизить частоту развития отдельных видов рака на 31%, доказанный у пациентов с сахарным диабетом, тоже связан с активацией АМПК [19]. В принципе, это следует считать заслуживающим внимания результатом, поскольку предупреждение рака у пациентов с диабетом, как известно, является более сложной задачей, так как и гиперинсулинемия, и гипергликемия являются факторами, обусловливающими дополнительный риск развития злокачественных новообразований [12].

Относительно использования метформина для предотвращения канцерогенеза у пациентов без диабета данных немного. Известны результаты наблюдения за 26 добровольцами с аберрантными криптами прямой кишки, которые в течение месяца получали 250 мг метформина в день. В результате количество аберрантных крипт уменьшилось в два раза, притом что в группе, не получающей метформин, ничего не изменилось [28]. Установлено, что полученный эффект связан с угнетением пролиферативной способности кишечного эпителия, а активность апоптоза не изменилась. До сих пор продолжается клиническое исследование NCIC-MA.32, целью которого является выяснить, как влияет ежедневный прием метформина в течение 5 лет на выживаемость пациенток (без диабета!), перенесших комбинированное лечение по поводу рака молочной железы.

mTOR – еще одна протеинкиназа, то есть фермент, способный присоединять фосфорную кислоту к структурным аминокислотам белков, которая регулирует процессы размножения клеток и решает вопрос их жизни и смерти. В 70-х годах прошлого столетия в образцах почвы с острова Пасхи, того самого, где многочисленные огромные каменные истуканы с человеческими головами до сих пор будоражат воображение ученых, был найден рапамицин – антибиотик, обещавший стать эффективным противогрибковым препаратом. Но оказалось, что еще лучше ему удается блокировать размножение Т-лимфоцитов, поэтому он стал использоваться для борьбы с отторжением трансплантированных органов и получил известность как сиролимус. Еще одной областью его применения стали артериальные стенты, покрытие которых указанным препаратом снижает риск образования на них атеросклеротических бляшек.

Многие стимулы, на которые реагирует клетка (факторы роста, питательные вещества, гормоны и др.), в конечном итоге активируют ферментный комплекс mTOR. Считается, что активация mTOR способствует зарождению и прогрессированию ряда заболеваний, таких как аутизм, болезнь Альцгеймера, паркинсонизм и рак. Физиологическим ингибитором mTOR-комплекса является АМПК, которая способна активироваться под действием аспирина. Как минимум один препарат из числа ингибиторов mTOR уже разрешен для лечения рака (тенсиролимус для почечно-клеточного рака), хотя весь комплекс эффектов ингибиторов mTOR, в первую очередь, их иммунодепрессивное действие, делает их использование в лечении рака не совсем понятным. Но, как бы там ни было, если активация mTOR происходит в эпителиальных клетках толстого кишечника, то результатом является образование аденоматозных полипов с их последующей малигнизацией. Аспирин же, и сам по себе, и за счет усиления активности АМПК, о чем было сказано выше, этот путь блокирует. По совершенно непонятным причинам блокада этого пути, вызванная аспирином, как утверждает доктор F. Din и ее коллеги, наиболее ярко проявляется именно в криптальном эпителии толстой кишки [13].

Завершили тему использования аспирина для химиопрофилактики рака Ruth Langley и Peter Elwood из медицинской школы в Кардиффе. Авторы обратили внимание на самую актуальную, на наш взгляд, проблему: необходимость разработки биомаркеров, которые помогли бы объективно оценить эффективность применения аспирина с этой целью. Потому что нельзя не видеть очевидного: аспирин как канцерпревентивный агент эффективен не у всех пациентов. Еще более важны маркеры, которые могли бы этот его эффект прогнозировать. Авторы обратили внимание также на то, что фатальных исходов, связанных с ЖКТ-кровотечениями при применении аспирина в антиагрегантных дозах (они же канцерпротективные), практически нет. А ведь именно это, по мнению исследователей, мифическое обстоятельство является основной причиной отказа от длительного использования аспирина для химиопрофилактики рака.

Продолжение в следующем номере