Застосування антигістамінних препаратів у водіїв, пілотів і осіб, професійна діяльність яких пов’язана з підвищеною небезпекою

Алергія, сон і антигістамінні препарати

Алергія може бути фактором ризику при управлінні транспортними засобами. З одного боку, певні дуже поширені алергічні патологічні стани можуть зумовлювати денну сонливість. Так, наприклад, алергічний риніт (АР) призводить до кількісних та якісних порушень сну [1, 2]; хронічна кропив’янка чинить несприятливий вплив на всі показники якості життя, пов’язані зі здоров’ям, у тому числі й на сон [3]. Інакше кажучи, денну сонливість, принаймні частково, можна розглядати як проблему, асоційовану з алергічною патологією як такою. Водночас симптоми АР (раптові напади чихання, утруднення зору, дратівливість) можуть розвиватись у водіїв транспортних засобів, а у пілотів літаків до того ж можуть виникати біль у вухах внаслідок баротравми, порушення зорового сприйняття, труднощі концентрації уваги [4].

З іншого боку, всі класичні антигістамінні препарати (АГП) та багато які з новіших АГП можуть чинити більш чи менш виражений пригнічувальний вплив на ЦНС (сонливість, підвищена втомлюваність, запаморочення, порушення координації, сповільнений час реакції), а також зумовлювати периферійні антихолінергічні ефекти (розширення зіниць, нечіткість зору, сухість у роті), що може впливати на управління транспортними засобами та літаками.

В Іспанії щороку близько 15% населення в певний момент часу застосовують АГП (за рецептом чи без), адже вони є найчастішим засобом самолікування при алергічній патології, застуді, безсонні та інших станах. Особи, що приймають АГП, зазвичай лікуються амбулаторно і регулярно водять транспортні засоби. Саме тому застосування препаратів цієї групи у водіїв (особливо професійних), пілотів та осіб, діяльність яких пов’язана з підвищеною небезпекою, є предметом особливої уваги та обговорення упродовж декількох років [5].

Вплив застосування АГП на аварії на дорогах та в повітрі

Нещодавні дані щодо аварій на дорогах на основі показників за 10-річний період, надані Головним управ­лінням вуличного руху, надають певного оптимізму: у порівнянні з 2001 р. дані за 2010–2011 рр. демонструють скорочення кількості смертельних випадків та серйозних ушкоджень внаслідок ДТП більше ніж на 55% [6]. Таке зниження показника захворюваності та смертності може бути пов’язане з багатьма чинниками, як то покращення безпеки доріг і транспортних засобів, постійний контроль швидкості та перевірки на вживання алкоголю, більш відповідальна поведінка водіїв. Тим не менш, щороку в Іспанії близько 2 000 осіб гинуть і 120 000 – зазнають ушкоджень вна­слідок аварій на дорогах, серед них переважають особи віком до 40 років.

Серед факторів, що призводять до ДТП з наявністю жертв, окрім необережності провідними є вживання алкоголю, а також застосування низки препаратів з психотропною дією або з побічною дією на ЦНС (див. панель) [7], що їх виявляють у майже 6% водіїв, що загинули внаслідок ДТП, в Іспанії [8]. У 1998 р. АГП виявляли у близько 2% водіїв, які потрапили в аварію, і в 5% водіїв, які проходили перевірку на індикаторній трубці у разі підозри щодо вживання алкоголю чи ліків [9].

Знову ж таки, в США в період з 1990 по 2005 р. АГП І покоління лабораторно виявляли у пілотів після авіакатастроф, що призвели до людських жертв, у 4–11% випадків. Вживання АГП розглядалось як основна причина аварії в 13 випадках і як супутній фактор – ще в 50 випадках з 338 авіакатастроф [10].

Багато спеціалістів погоджуються в доцільності обмеження вільного продажу АГП І покоління як у вигляді окремих препаратів, так і в складі засобів, що застосовуються при застуді, переважно через їх причетність до нещасних випадків на дорогах, у повітрі та морі [11]. Очевидно, що неседативні АГП загалом є більш безпечними в цьому відношенні в порівнянні з класичними АГП, проте при дослідженні нових АГП оцінка їх впливу на психомоторну функцію та здатність управляти транспортними засобами та літаками, на симуляторах чи в реальних умовах, лишається основним завданням.

Психомоторна активність та АГП ІІ покоління

У дослідженнях впливу АГП та інших препаратів на психомоторну активність проводили серію обстежень, а також суб’єктивні та об’єктивні тести.

Окрім безпосередньої дії на ЦНС і периферійні антихолінергічні ефекти, що може спричинювати обмеження здатності управляти транспортними засобами, АГП можуть взаємодіяти з алкоголем, взаємно обтяжуючи седативні ефекти одне одного. Крім того, існує множинна лікарська взаємодія, що становить особливу проблему для АГП, які метаболізуються в печінці за участі ізоферментів системи цитохрому Р450 (CYP3A4, CYP2D6).

Седативний ефект АГП асоційований з їхньою здатністю долати гематоенцефалічний бар’єр (ГЕБ), що в першу чергу залежить від ліпофільності молекул і їхньої взаємодії з активним транспортним насосом, таким як глікопротеїн Р (glycoprotein-P; Р-gp) або транспортний поліпептид для органічних аніонів (organic anion transporter proteins; ОАТР), що відповідає за виведення ксенобіотиків з ЦНС [12]. Різноманітні АГП ІІ покоління є субстратом для Р-gp, з чим пов’язана їх низька проникна здатність в ЦНС [13, 14], проте дані інших досліджень дають підстави вважати, що здатність долати ГЕБ у різних молекул АГП значно відрізняється, так само як і роль Р-gp в обмеженні їх транс­порту до ЦНС [15].

У більш ніж 80 порівняльних дослідженнях (рандомізованих, подвійних сліпих, плацебо-контрольованих, перехресних), в яких використовували психометричні та/або нейрофізіологічні тести, виявили значну відмінність у психомоторній активності при застосуванні АГП І та ІІ покоління, а також когнітивних процесах, пов’язаних з увагою та часом реакції [16]. У цьому сенсі багато досліджень продемонстрували переваги всіх АГП ІІ покоління для системного застосування [17], використовуючи для порівняння різноманітні класичні АГП.

Європейський союз вказує на необхідність класифікувати всі препарати, які продаються в країнах-членах Союзу, на три категорії залежно від їх впливу на здатність керувати транспортними засобами (див. таблицю) [18]. Відповідно до даних вищенаведених досліджень, АГП І покоління належать до ІІ (слабкі та помірні побічні ефекти) та ІІІ (серйозні та потенційно небезпечні побічні ефекти) категорій, тоді як АГП ІІ покоління займають проміжне положення між І (ймовірно безпечні) та ІІ категоріями, беручи до уваги різноманітні ефекти та взаємодії різних молекул даної групи препаратів тощо. На даний момент лише два АГП ІІ покоління віднесені експертною комісією до ІІ категорії: це цетиризин і мізоластин [19]. Для всіх медичних препаратів ІІ та ІІІ категорії Іспанська агенція лікарських засобів та товарів медичного призначення затвердила відповідне маркування на упаковці.

Вивчення когнітивних функцій при застосуванні АГП ІІ покоління

Цетиризин і левоцетиризин

Не дивлячись на спорідненість АГП ІІ покоління до Р-gp [14], з усіх препаратів даної групи цетиризин чинить найбільший вплив на психомоторну активність у терапевтичних дозах [20, 21] як за результатами когнітивних тестів, так і на симуляторах водіння [22]. Більше того, його було взято за модель розвитку когнітивних порушень, пов’язаних з гістамінергічною гіпофункцією [23]. Проте його енантіомер левоцетиризин, судячи з усього, не спричинює таких ефектів навіть при багаторазовому застосуванні [24, 25].

Лоратадин і дезлоратадин

Лоратадин у терапевтичних дозах (10 мг на добу) не впливає на психомоторну діяльність, що було підтверджено даними майже 20 досліджень [26]. Проте в ході 2 авіаційних досліджень з використанням тестів з символами та малюнками, а також льотних симуляторів було виявлено такий вплив при застосуванні доз 20 і 40 мг [27]. Його активний метаболіт дезлоратадин у терапевтичних дозах, вочевидь, ніяк не впливає на результати когнітивних тестів [28], так само як на виконання маневрів, принципово важливих для пілотів [29].

Фексофенадин

Він є субстратом для Р-gp і дуже погано проникає через ГЕБ [35]. Таким чином, його терапевтичне вікно дуже широке, і навіть у добовій дозі 360 мг (що в 2–3 рази перевищує рекомендовану дозу) він не спричинює ефекти з боку ЦНС [36]. Проводили порівняння його разової дози (120 мг) з такою цетиризину (20 мг) зі значною різницею результатів різноманітних психометричних тестів, суб’єктивного відчуття сонливості та зв’язування нейрорецепторів за даними нейровізуалізаційних методів [37, 38]. У зв’язку з цим даний АГП розглядають як препарат вибору для пілотів та осіб, діяльність яких пов’язана з підвищеною небезпекою [39].

Біластин

Дані доклінічних досліджень свідчать, що препарат є хорошим субстратом для Р-gp, що обумовлює його низьку проникну здатність через ГЕБ, як було продемонстровано в дослідженні його розподілу в тканинах за допомогою мічених молекул ([14C]-біластин) з використанням авторадіографічних досліджень. В ході дослідження не було виявлено радіоактивної активності в тканинах головного та спинного мозку у щурів [41].

У рандомізованому дослідженні за участі здорових волонтерів порівнювали вплив на ЦНС призначення 3 різних доз біластину (20, 40 і 80 мг) упродовж 7 днів підряд. Як препарат порівняння використовували гідроксизин. Лише доза 80 мг спричинювала окремі порушення при проходженні психомоторних тестів [42].

В іншому дослідженні, в якому також брали участь здорові волонтери, було показано, що лише доза біластину 80 мг потенціює ефекти алкоголю (0,8 г/кг), що деякою мірою можна порівняти з дією 10 мг цетиризину або 25 мг гідроксизину, але не терапевтична доза, яка становить 20 мг [43] і не посилює ефекти лоразепаму в дозі 3 мг як при разовому застосуванні, так і при призначенні упродовж 8 днів підряд [44].

Експериментальні дослідження впливу АГП на водіїв в реальних умовах

Понад 25 років тому в Маастрихті (Нідерланди) проводили стандартизований тест з водіння в умовах нормального руху [45]. З тих пір проводились численні подвійні сліпі дослідження із застосуванням плацебо та препарату порівняння у здорових добровольців. Дослідження проводили на спеціально обладнаних транспортних засобах з подвійним контролем, вмонтованою зверху камерою, інфрачервоними датчиками відстані та комп’ютером. У транспортному засобі знаходились досліджуваний, наглядач (інструктор з водіння) та механік. Проводили постійне вимірювання швидкості руху, кута повороту керма, бокового зміщення відносно дорожньої розмітки. Крім того, транспортні засоби були оснащені моніторами для реєстрації ЕКГ, ЕЕГ і рухів очей. Такі транспортні засоби давали можливість провести тести на відхилення при русі на автомагістралі, а також тест руху за іншим транспортним засобом.

Стандартний тест на водіння у здорових волонтерів: водіння здійснювалось на спеціально обладнаних машинах по замкнутій трасі (довжиною 100 км, 50 км у кожен бік) з постійною швидкістю 90–95 км/год у стабільному положенні в правій смузі, здійснювався запис усього шляху. Основним параметром, що вимірювався, була здатність утримувати транспортний засіб посередині смуги, що відображав показник стандартного відхилення латерального положення (standard deviation from the lateral position; SDLP) [46]. Показники порівнювали з попередніми вимірами, що проводили в експериментальних умовах з різними дозволеними рівнями алкоголю в крові, а також плацебо.

Тест руху за машиною: цей тест оцінює зокрема здатність підбирати швидкість (60–70 км) по відношенню до транспортного засобу, що рухається попереду (з фіксованою дистанцією 15–30 м) і реагувати на гальмівні фари під час серії маневрів з прискоренням та гальмуванням (час реакції натиснення на гальма). В ході тесту вимірюють такі параметри, як узгодженість дій чи точність адаптації до швидкості, коефіцієнт або фактор посилення між обома показниками, затримку або зміщення одного відносно іншого [47].

На підставі огляду 16 досліджень різних АГП за допомогою цього стандартизованого тесту на водіння у здорових добровольців у 2004 р. [46] можна зробити такі висновки:

• АГП І покоління суттєво впливають на здатність керувати транспортними засобами як при одноразовому, так і при багаторазовому застосуванні.
• АГП ІІ покоління, такі як меквітазин, цетиризин, лоратадин, ебастин, мізоластин, акривастин або емедастин, також можуть впливати на здатність керувати транспортними засобами, але дуже по-різному, що залежить від дози, інтервалу між прийомом препарату та проходженням тесту і, як правило, з розвитком толерантності через 4–5 днів. Найбільші відмінності в порівнянні з плацебо відмічені у емедастину [48]. При застосуванні таких АГП ІІ покоління, як фексофенадин, дезлоратадин та левоцетиризин, у здорових добровольців результати в порівнянні з плацебо та алкоголем були найбільш сприятливими. Порівняльні дослідження АГП ІІ покоління (в умовах реального водіння) є недостатніми для того, щоб робити певні висновки.
• Поєднання АГП з алкоголем посилює несприятливий вплив на здатність керувати транспортними засобами, що було показано принаймні для деяких АГП, таких як цетиризин та лоратадин [49].
• Загалом поєднання АГП ІІ покоління з псевдо­ефедрином не продемонструвало впливу на психомоторну активність і здатність управляти транс­портним засобом у порівнянні з застосуванням тільки АГП [50]. Так чи інакше, такий вплив може проявлятися через декілька днів їх застосування, оскільки псевдоефедрин з часом накопичується [51].
• На сьогодні немає досліджень водіння у реальних умовах, у яких би вивчався вплив АГП при їх поєднаному застосуванні з іншими препаратами.

За результатами цього огляду було проведене дослідження дії рупатадину [52] та біластину [53] в умовах реального водіння у здорових добровольців. В обох випадках використовували плацебо та гідроксизин у дозі 50 мг як діючий препарат порівняння, зигзаг або SDLP в см – як основну змінну та час реакції натиснення на гальма – як другорядну.

Дослідження рупатадину [52] проводилось за участі 20 досліджуваних обох статей після прийому разової дози 10 мг, не було виявлено відмінностей між рупатадином у дозі 10 мг і плацебо, проте при застосуванні дози 50 мг було продемонстровано суттєву зміну показника SDLP у порівнянні з плацебо та з дозою рупатадину 10 мг (р < 0,001 для обох порівнянь). У тесті з рухом за іншим транспортним засобом не було отримано переконливих результатів (не було виявлено різниці між плацебо, рупатадином у дозі 10 мг та діючим препаратом порівняння).

Основною метою дослідження біластину [53] було оцінити вплив застосування разової дози 20 і 40 мг у порівнянні з плацебо та гідроксизину в дозі 50 мг, як позитивного контролю, на здатність керувати транспортними засобами. Другорядною метою було оцінити вплив багаторазового застосування біластину (упродовж 7 днів) у дозі 20 і 40 мг, а також безпеку та переносимість таких доз. Було обрано 20 здорових добровольців обох статей, які для участі в подвійному сліпому перехресному дослідженні були розподілені в 4 групи.

Застосування біластину в дозах 20 і 40 мг як одноразово, так і при багаторазовому вживанні мало такі самі результати, як і плацебо, тоді як гідроксизин у дозі 50 мг спричинював суттєве порушення здатності керувати транспортними засобами (див. рисунок). Як і в попередньому дослідженні із застосуванням психометричного тесту [42], було показано, що біластин не впливає на виконання складних завдань, які потребують координації та підвищеної уваги, наприклад, таких як водіння транспортних засобів, навіть у дозах, що вдвічі перевищують рекомендовані.

Висновки

АГП є препаратами, які часто застосовуються у водіїв і в багатьох випадках можуть чинити пригнічувальний вплив на ЦНС, а також зумовлювати периферійні неврологічні ефекти внаслідок холінергічної блокади, що може впливати на здатність керувати транспортними засобами, а значить, і на безпеку на дорогах, так само як і в мореплавстві та аеронавігації. Когнітивні тести та експериментальні дослідження в умовах реального водіння продемонстрували, що вкрай бажано уникати застосування АГП І покоління у водіїв.

Значення SPLD при застосуванні різних препаратів на 1-й і 8-й день терапії [53]

Значення SPLD при застосуванні різних препаратів на 1-й і 8-й день терапії [53]

Не дивлячись на те, що немає порівняльних досліджень АГП ІІ покоління в умовах реального водіння, цетиризин і мізоластин розглядають як препарати ІІ категорії (легкі та помірні побічні ефекти) щодо їх здатності впливати на управління транспортними засобами [19]. У звичайних та професійних водіїв більш доцільним є застосування АГП ІІ покоління І категорії (ймовірно безпечні), до яких належить решта препаратів даної групи. Так чи інакше, при застосуванні більшості АГП з часом виробляється певна толерантність щодо розвитку центральних ефектів.

В англомовній літературі фексофенадин розглядають як препарат вибору серед АГП для водіїв, пілотів та працівників інших професій, пов’язаних з підвищеною небезпекою, в зв’язку з тим що він є хорошим субстратом для P-gp і в дуже незначній кількості проникає через ГЕБ, що забезпечує препарату широке терапевтичне вікно [39]. У цьому сенсі слід зауважити, що біластин також є хорошим субстратом для транс­мембранних транспортних насосів, завдяки чому може добре переноситись з боку ЦНС [44], оскільки впливає на показники психометричних тестів лише в дозі 80 мг (що в 4 рази перевищує терапевтичну дозу) та на показники тестів у реальних умовах так само, як і плацебо, навіть у дозі, що вдвічі перевищує рекомендовану.

Список літератури – у редакції

Реферативний огляд статті «Antihistamines in Drivers, Aircrew and Occupations of Risk» I. Jáuregui, M. Ferrer, J. Montoro et al. J Investig Allergol Clin Immunol 2013; Vol. 23, Suppl. 1:27–34 підготувала Євгенія Канівець