Уніфікований клінічний протокол екстреної, первинної, вторинної (спеціалізованої) та третинної (високоспеціалізованої) медичної допомоги «Медикаментозна алергія, включаючи анафілаксію»

Продовження. Початок у № 1 (90) 2016

IV. Опис етапів медичної допомоги

4.1. Етап формування підозри на медикаментозну алергію

Антигенами (АГ) при медикаментозній алергії (МА) можуть виступати практично будь-які лікарські засоби (ЛЗ), але серед них є такі з більш і менш вираженими сенсибілізувальними властивостями. За літературними і нашими власними даними, найчастіше МА спричинюють:

• антибіотики (серед них переважають β-лактамні) – 40–50%;
• сульфаніламіди – до 40%;
• анальгетики – до 26%;
• місцеві анестетики;
• препарати, що містять йод і бром;
• вакцини;
• сироватки;
• препарати вітамінів.

Зрозуміло, що структура медикаментозних АГ постійно змінюється, оскільки зазнає змін технологія лікування пацієнтів з різними захворюваннями.

Можемо відмітити, що характерних для певного ЛЗ клінічних проявів побічних медикаментозних алергічних реакцій не існує. Загальновідомим також є їх виникнення при застосуванні ЛЗ, що мають спільні АГ-детермінанти.

Важливою для лікарів є також інформація про групи ЛЗ, при яких мають місце перехресні алергічні реакції.

4.1.1. Перехресні алергічні реакції спостерігаються між:

1. Природними і напівсинтетичними пеніцилінами (бензилпеніцилін, оксацилін, ампіцилін, амоксицилін та ін.).

2. Стрептоміцином та іншими аміноглікозидами (нео­міцин, канаміцин, гентаміцин, амікацин та ін.).

3. Цефалоспоринами і групою пеніциліну.

4. Тетрацикліном і його похідними (доксициклін та ін.).

5. Похідними фенотіазину і деякими антигістамінними препаратами (АГП; хлорпромазин та його аналоги, прометазин).

6. Йодом і всіма йодовмісними препаратами (розчин Люголя, йодовмісні рентгеноконтрастні засоби та ін.).

7. Тіаміном і кокарбоксилазою.

8. Барбітуратами та їх похідними (фенобарбіталом та ін.).

9. Нестероїдними протизапальними та протиревматичними засобами (НППЗ) та деякими анальгетиками (наприклад, між препаратами піразолону (метамізол натрію), ацетилсаліциловою кислотою та між препаратами різних підгруп НППЗ.

10. Прокаїном, лідокаїном і сульфаніламідними похідними, натрію аміносаліцилатом.

11. Похідними етилендіаміну (хлоропірамін та ін.) і теофіліном.

Таблиця 3. Механізми реакцій гіперчутливості до ЛЗ

Реакція	Механізм	Клінічні ознаки	Дослідження
Тип I	IgE-опосередкована алергічна реакція негайного типу	Алергічні висипання, ангіоедема, анафілактична реакція, бронхоспазм	Скарифікаційна шкірна проба Внутрішньошкірна проба Визначення специфічних IgE Провокаційна проба
Тип II	IgG/M-опосередковані цитотоксичні реакції	Анемія, цитопенія, тромбоцитопенія	Загальний аналіз крові/реакція Кумбса
Тип III	IgG/M-опосередковані імунні комплекси	Васкуліт, лімфаденопатія, лихоманка, артропатія, висипання, сироваткова хвороба	C3, C4, антинуклеарний фактор, антинейтрофільні цитоплазматичні антитіла, функціональні проби печінки, сечовина та електроліти, гістологія, рентгенографія органів грудної клітки
Тип IVa	Тh1 активують моноцити/макрофаги через інтерферон-γ і фактор некрозу пухлин-α	Контактний дерматит, бульозна екзантема	Аплікаційні шкірні проби
Тип IVb	Тh2 провокують еозинофільні запалення через інтерлейкін-5 (ІЛ-5), -4, -13, еотаксин	Макулопапульозні і бульозні висипання тощо	Аплікаційні шкірні проби
Тип IVc	CD4+/CD8+-цитотоксичні клітини вбивають клітини-мішені через перфорин, гранзим B, Fas-ліганд	Контактний дерматит, макулопапульозна, пустульозна і бульозна екзантема тощо	Аплікаційні шкірні проби
Тип IVd	T-клітини привертають і активують нейтрофіли через хемокіни CXCL8, гранулоцитарний колонієстимулювальний фактор	Пустульозна ксантома	Аплікаційні шкірні проби

 

4.2. Етап встановлення діагнозу

4.2.1. Клінічні особливості МА

• Алергічні прояви не нагадують фармакологічну дію ЛЗ.
• Виникають від мінімальної кількості ЛЗ (іноді це сліди ЛЗ).
• Після першого контакту з ЛЗ повинен пройти період сенсибілізації (3–5 днів) – для реакцій негайного типу за участю IgE.
• При IgE-незалежних механізмах МА (цитотоксичні) за участю IgG, IgM, компонентів системи комплементу та клітин крові, а також Т-клітин – період сенсибілізації може бути від декількох днів до декількох тижнів.
• МА виникає у вигляді класичних симптомів алергічних захворювань.
• Алергічні симптоми повторюються при по­слі­дов­них /повторних введеннях ЛЗ-АГ.

Таблиця 4. Клінічні прояви МА

Клінічні прояви, що переважають	Питома вага, %
Шкірні	50–70
Гематологічні	20–35
Респіраторні	10–15
Вісцеральні	7–10

 

4.2.2. Види проявів МА:

• Системні реакції: анафілаксія, сироваткова хвороба, васкуліти, медикаментозна лихоманка, автоімунні захворювання, токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла), синдром Стівенса – Джонсона і DRESS-синдром (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) та цитопенії.
• Органні місцеві реакції: з переважним ураженням шкіри, органів кровотворення та крові, дихальних шляхів, внутрішніх органів.
• Анафілаксія – тяжка форма, загрозлива для життя, генералізованої або системної реакції гіперчутливості, яка характеризується швидким початком з небезпечними для життя порушеннями дихання та кровообігу і, як правило, ураженням шкіри та слизових оболонок.

4.2.3. Ознаки та алергічні симптоми за умов підозри розвитку МА в залежності від часу клінічних проявів

Негайні (швидкі) реакції

1. Анафілактичний шок – тяжка форма багатосистемної реакції, що характеризується:

• еритемою, кропив’янкою або набряком Квінке;
• гіпотензією та/або бронхоспазмом.

2. Кропив’янка або набряк Квінке без системних проявів.

3. Загострення бронхіальної астми (наприклад, при застосуванні НППЗ).

Початок, як правило, менше ніж через 1 год після прийому ЛЗ, протягом 12 год (хоча попередній прийом не завжди підтверджено).

Сповільнені (нешвидкі) реакції без системного залучення

1. Ураження шкіри у вигляді червоних макул або папул (екзантемоподібних).

2. Фіксоване (контактне) ураження на шкірі після прийому ЛЗ (локалізовані запалення шкіри).

Початок, як правило, через 7–10 днів після першого застосування ЛЗ або впродовж 2–3 днів після повторного прийому.

Віддалені (нешвидкі) реакції з системним залученням

1. Реакції на ЛЗ з еозинофілією і системними симптомами або синдром гіперчутливості до ЛЗ (DHS – Drug Hypersensitivity Syndrom) характеризується: поширеними червоними макулами, папулами або еритродермією, лихоманкою, лімфаденопатією, порушенням функції печінки, еозинофілією.

Початок, як правило, через 2–6 тиж після першого застосування ЛЗ або протягом 3 днів після повторного прийому.

2. Токсичний епідермальний некроліз або синдром Стівенса – Джонсона: болючі висипання і гарячка (часто перші ознаки); ерозії на слизових оболонках та/або шкірі; пухирці, міхури або відторгнення епідермісу; червоні макули, пурпура або еритема.

Початок, як правило, через 7–14 днів після першого впливу ЛЗ або протягом 3 днів після повторного прийому.

3. Гострий генералізований екзантематозний пустульоз (AGEP – Acute Generalised Exanthematous Pustulosis): поширені пустули, лихоманка, нейтрофілія.

Початок, як правило, через 3–5 днів після першого прийому ЛЗ.

4. Загальні розлади, що трапляються рідко при МА: екзема, гепатит, нефрит, світлочутливість, васкуліт.

4.2.4. Неалергічні реакції (хибноалергічні)

Не мають імунологічних механізмів, але імітують алергічні симптоми (феномен мімікрїї). Вони, як правило, пов’язані з неімунним виділенням гістаміну, брадикініну, активацією комплементу, індукцією синтезу лейкотрієнів, що в свою чергу індукує бронхоспазм та шкірні прояви.

До препаратів-лібераторів гістаміну належать:

• опіоїди;
• рентгеноконтрастні засоби;
• загальні анестетики і міорелаксанти (але переважна кількість з них призводять до імунозалежних реакцій – IgE-залежних);
• ненаркотичні анальгетики;
• плазмозамінники;
• білкові препарати;
• деякі антибіотики (поліміксин, граміцидин, ванкоміцин, цефалоспорини);
• місцеві анестетики;
• аденозинтрифосфат;
• спазмолітики (атропін, дротаверин);
• вітаміни групи В.

До активізації системи комплементу за альтернативним шляхом може призвести застосування йодовмісних рентгеноконтрастних засобів, декстринів, протаміну.

Порушення метаболізму арахідонової кислоти можуть зумовлювати НППЗ, саліцилати, тартра-зин.

Накопичення брадикініну може статися при лікуванні препаратами інгібіторів АПФ, що призводить до ангіоневротичного набряку.

За умов використання сульфітів утворюється оксид сірки, який є бронхоконстриктором.

4.3. Етап верифікації діагнозу

Таблиця 5. Диференційно-діагностичні ознаки токсичних, хибноалергічних і алергічних реакцій на ЛЗ

Ознаки	Види побічних реакцій
	Токсичні	Хибноалергічні	Алергічні
Період сенсибілізації	–	–	+
Залежність виникнення від дози	+	+	–
Залежність виникнення від способу введення	+	+	–
Можливість виникнення реакцій на ЛЗ, що мають спільні антигенні детермінанти	–	–	+
Можливість повторення в майбутньому	Необов’язково	Необов’язково	Обов’язково
Схожі на фармако­логічну дію ЛЗ	Часто	–	–
Схожі за клінічною картиною на класичні прояви алергії	–	+	+
Ефект АГП	–	+	+

 

4.3.1. Гостра токсико-алергічна реакція (ГТАР)

Таблиця 6. Клінічна характеристика ГТАР на ЛЗ

Клінічні прояви	Ступінь тяжкості
	Легкий (I)	Середньої тяжкості (II)	Тяжкий (III)	Вкрай тяжкий (IV)
Лихоманка	37,5–38 °С	38–39 °С	39 оС	39 оС, можлива злоякісна гіпертермія
Ураження шкіри	Генералізована еритема, папульозно-еритематозні висипаня	Генералізована мультиформна еритема, везикульозні висипання, одиничні були	Генералізована мультиформна еритема з переважанням везикульозно-бульозного ураження серозного характеру. Епідермальний некроліз до 10%	Багато зливних бул з серозно-геморагічним і гнійним вмістом. Епідермальний некроліз > 30% поверхні шкіри. Симптом Нікольського позитивний
Ураження слизових оболонок	Не відмічено	Поверхневі ерозії слизових оболонок < 30%	Ерозивне ураження > 30% усіх слизових оболонок	Виразково-некротичне ураження слизових оболонок > 30%
			(Можливі кровотечі з шлунково-кишкового тракту та сечового міхура)
Ураження печінки та підшлун­кової залози	Не відмічено	Відмічено короткочасне підвищення показників трансаміназ	Значні зміни показників трансаміназ, рівня білка, білірубіну, С-реактивного білка (СРБ), холестерину та ін.	Значні зміни показників трансаміназ, рівня білка, білірубіну, СРБ, фібриногену, холестерину та ін.
			Можлива клінічна картина гострої печінкової недостатності та панкреонекрозу
Ураження сечовидільної системи	Не відмічено	Протеїнурія, гематурія (короткочасно)	Протеїнурія, гематурія, циліндрурія, лейкоцитурія та ін.	Протеїнурія, гематурія, циліндрурія, лейкоцитурія та ін.
			(Розвиток різних ступенів ниркової недостатності)
Ураження серцево-судинної системи	Не відмічено	Не відмічено	Порушення гемодинаміки не виражені	Порушення гемодинаміки виражені, можливий розвиток анафілаксії
Ураження ЦНС	Не відмічено	Не відмічено	Клінічна картина інтоксикаційного ураження ЦНС
Клінічний аналіз крові	Лейкоцитоз до 10х109/л або нормоцитоз, паличкоядерний зсув вліво, лімфоцитопенії немає	Лейкоцитоз до 15х109/л, паличкоядерний зсув вліво, токсична зернистість нейтрофілів, лімфоцитопенії немає	Лейкоцитоз або лейкопенія, виражений паличкоядерний зсув вліво до юних форм, токсична зернистість, лімфоцитопенія, анемія, тромбоцитопенія

 

4.3.2. Обов’язкові організаційні заходи

Для обстеження і лікування пацієнт з ГТАР повинен бути госпіталізований у відділення, де є:

• група підготовлених спеціалістів (лікар-алерголог, лікар-алерголог дитячий, лікар-анестезіолог та ін.), які мають відповідну підготовку і досвід роботи з пацієнтами з ГТАР;
• можливість провести поглиблені лабораторні дослідження і лабораторний моніторинг певних показників;
• можливість проводити реанімаційні заходи.

Діагностика

1) Обов’язкові лабораторні обстеження:

• клінічний аналіз крові (розгорнутий) щоденно до стабілізації стану, надалі – за необхідності;
• коагулограма, при III і IV ступенях тяжкості – в динаміці, щоденно;
• біохімічний аналіз крові (загальний білок і білкові фракції, білірубін, аланін-амінотрансфераза, аспартат-амінотрансфераза, фібриноген, СРБ, глюкоза, кислотно-лужний стан крові);
• при III і IV ступенях тяжкості – динамічний контроль рівня загального білка, креатиніну, цукру крові, білірубіну, трансаміназ, кислотно-лужного стану;
• глікемічний профіль;
• визначення групи крові та резус-фактора (за необхідності);
• RW, ВІЛ (за показаннями);
• загальний аналіз сечі щоденно до стабілізації стану, в разі необхідності – аналіз сечі за Нечипоренком;
• мікробіологічні посіви зі шкіри та слизових оболонок при III і IV ступенях тяжкості, кратність – за показаннями;
• бактеріологічне дослідження мокротиння (за показаннями);
• бактеріологічне дослідження бронхоальвеолярних змивів (за показаннями);
• бактеріологічне дослідження фекалій (за показаннями);
• кислотно-лужний стан при проведенні штучної вентиляції легень.

2) Інструментальні методи обстеження:

За показаннями:

• ЕКГ;
• рентгенологічне дослідження органів грудної клітки;
• спірометрія;
• езофагогастродуоденоскопія (ЕГДС) – при стабілізації стану і після епітелізації слизових оболонок порожнини рота;
• бронхоскопія;
• УЗД органів черевної порожнини, щитоподібної залози при I і II ступенях тяжкості при госпіталізації, при III і IV ступенях тяжкості після стабілізації стану.

3) Консультації спеціалістів:

• лікар-алерголог, лікар-алерголог дитячий (динамічний огляд щоденно);
• лікар-акушер-гінеколог (за показаннями);
• лікар-стоматолог (за показаннями);
• лікар-офтальмолог (за показаннями);
• лікар-дерматовенеролог (за показаннями).

Додаткові:

• інші спеціалісти – за показаннями.

4) Алергологічне обстеження проводиться при I і II сту­пенях тяжкості після одужання, через 1 міс; при III і IV ступенях тяжкості – додатково через 3–4 міс. Обсяг алергологічного обстеження визначається лікарем-алергологом, лікарем-алергологом дитячим.

4.3.3. Шкірна проба уколом (шкірний прик-тест) і внутрішньошкірна проба

Показані	Не показані
Можуть застосовуватися для встановлення IgE-залежного механізму реакції	Для ідентифікації IgG/М-опосередкованих імунних станів при токсичному епідермальному некролізі (синдромі Лайєлла), синдромі Стівенса – Джонсона і DRESS

 

4.3.4. Методика постановки прик-тесту

Надають допоміжні дані (з історією хвороби) для діагностики (або виключення) IgЕ-опосередкованої алергії.

Виготовлення розчину ЛЗ зі стандартною розчинною рідиною (використовується стандартна розчинна рідина для АГ або розчин натрію хлориду 0,9%).

Антибіотики: нещодавно були оновлені рекомендації з діагностики β-лактамної гіперчутливості.

Неподразнюючі концентрації ЛЗ для проведення шкірних проб наведені в таблицях 7–9.

Таблиця 7. Неподразнюючі концентрації ЛЗ для проведення проб для визначення гіперчутливості до β-лактамних антибіотиків

Лікарський засіб	Шкірна проба (прик-тест)	Інтрадермальна проба	Аплікаційна проба (патч-тест), % розчину
Пеніцилоїл полі-L-лізин	5x105 ммоль	5x105 ммоль	Не застосовується
Суміш малих детермінант	2x102 ммоль	2x102 ммоль	Не застосовується
Бензилпеніцилін	10 000 МО	10 000 МО	5%
Амоксицилін	20 мг/мл	20 мг/мл	5%
Ампіцилін	20 мг/мл	20 мг/мл	5%
Цефалоспорин	2 мг/мл	2 мг/мл	5%

 

Таблиця 8. Неподразнюючі концентрації «передопераційних» ЛЗ для проведення проб

ЛЗ		Шкірна проба (прик-тест)		Інтрадермальна проба
Найменування	Нерозчинена концентрація (мг/мл)	Розчинення	Максимальна концентрація (мг/мл)	Розчинення	Максимальна концентрація (мг/мл)
Тіопентал	25	Нерозчинний	25	1/10	2,5
Пропофол	10	Нерозчинний	10	1/10	1
Кетамін	10	Нерозчинний	10	1/10	1
Етомідат	2	Нерозчинний	2	1/10	0,2
Мідазолам	5	Нерозчинний	5	1/10	0,5
Фентаніл	0,05	Нерозчинний	0,05	1/10	0,005
Альфентаніл	0,5	Нерозчинний	0,5	1/10	0,05
Суфентаніл	0,005	Нерозчинний	0,005	1/10	0,0005
Реміфентаніл	0,05	Нерозчинний	0,05	1/10	0,005
Морфін	10	1/10	1	1/1000	0,01
Атракурій	10	1/10	1	1/1000	0,01
Цисатракурій	2	Нерозчинний	2	1/100	0,02
Мівакурію хлорид	2	1/10	0,2	1/1000	0,002
Рокуроній	10	Нерозчинний	10	1/200	0,05
Векуроній	4	Нерозчинний	4	1/10	0,4
Панкуроній	2	Нерозчинний	2	1/10	0,2
Суксаметоній	50	1/5	10	1/500	0,1

 

Таблиця 9. Неподразнюючі концентрації для інших окремих ЛЗ та класів ЛЗ

ЛЗ або клас ЛЗ	Шкірний прик-тест	Інтрадермальна проба	Шкірна аплікаційна проба, % розчину
Антикоагулянти
Гепарини1	Нерозчинні	Розчин 1/10	Нерозчинні
Гепариноїди2	Нерозчинні	Розчин 1/10	Нерозчинні
Солі платини
Карбоплатин	10 мг/мл	1 мг/мл	Не застосовується
Оксаліплатин	1 мг/мл	0,1 мг/мл	Не застосовується
Цисплатин	1 мг/мл	0,1 мг/мл	Не застосовується
НППЗ
Похідні піразолону3	У порошку	0,1 мг/мл	10%
Коксиби4	У порошку		10%
Інші НППЗ5	У порошку	0,1 мг/мл	10%
Біологічні препарати
Адалімумаб	50 мг/мл	50 мг/мл	Нерозчинний
Етанерцепт	25 мг/мл	5 мг/мл	Не застосовується
Інфліксимаб	10 мг/мл	10 мг/мл	Не застосовується
Омалізумаб	1,25 мкг/мл	1,25 мкг/мл	Не застосовується
Інші
Місцеві анестетики	Нерозчинні	Розчин 1/10	Нерозчинні
Йодовмісні рентгеноконтрастні засоби	Нерозчинні	Розчин 1/10	Нерозчинні
Сполуки гадолінію	Нерозчинні	Розчин 1/10	Не застосовується
Патентований синій	Нерозчинний	Розчин 1/10	Не застосовується
Метиленовий синій	Нерозчинний	Розчин 1/100	Не застосовується
Флюоресцеїн	Нерозчинний	Розчин 1/10	Нерозчинний
Інгібітори протонної помпи6	Нерозчинні	40 мг/мл	10%
Протисудомні засоби7	Не застосовується	Не застосовується	10%
Хлоргексидин	5 мг/мл	0,002 мг/мл	1%

Примітки: ¹ гепарини: гепарин, надропарин, далтепарин та еноксапарин; ² гепариноїди: фондапаринукс; ³ похідні піразолону: метамізол натрію, парацетамол, пропіфеназон, феназон та фенілбутазон; ⁴ коксиби: целекоксиб та еторикоксиб – з ними проводяться провокаційні тести; ⁵ інші НППЗ: наприклад, ацетилсаліцилова кислота, ібупрофен, напроксен, індометацин, диклофенак, мелоксикам, мефенамінова кислота і німесулід; ⁶ для лансопразолу та рабепразолу відсутні внутрішньовенні розчини: шкірний прик-тест – з порошками, інтрадермальна проба – неможлива; пантопразол існує у розчинній формі для внутрішньовенного застосування, і з ним проводять шкірні проби; ⁷ у випадку гострої реакції в анамнезі спочатку спробувати 1% розчин.

 

ЛЗ, для яких значущість шкірних проб не була доведена:

• антигіпертензивні засоби;
• біологічні препарати за винятком препаратів проти фактора некрозу пухлин та омалізумабу (моноклональні антитіла до IgE);
• гормони: глюкокортикостероїди (ГКС), інсуліни;
• антибіотики, окрім β-лактамних;
• антинеопластичні ЛЗ, які не містять платину;
• НППЗ, за винятком похідних піразолону для алергічних реакцій негайного типу;
• опіоїди;
• сироватки, імуноглобуліни і вакцини.

З метою уникнення хибнопозитивних результатів тестування, визначення реактивності шкіри тощо обов’язково потрібно паралельно з розчином ЛЗ проводити тестування з позитивним контролем (розчин гістаміну дигідрохлориду 0,01%) і розчинною рідиною (негативний контроль).

4.3.5. Протипоказання для проведення прик-тестування та внутрішньошкірного тестування з ЛЗ

1. Перенесена у минулому анафілакcія (підтверджена документально) на введення певного ЛЗ або його хімічного аналога може бути протипоказанням для шкірного прик-тесту та внутрішньошкірного тестування даним ЛЗ або його хімічними аналогами, але не є протипоказанням для шкірних тестів з альтернативним ЛЗ.

2. Синдроми Лайєлла, Стівенса – Джонсона, клінічна смерть внаслідок застосування ЛЗ, сироваткова хвороба, тяжкий перебіг ангіоневротичного набряку.

3. Ідентифікована алергічна реакція в минулому на ЛЗ (чи його хімічний аналог), з яким має проводитися тестування.

4. Алергічні, інфекційні, шкірні захворювання у стадії загострення.

5. Психічні захворювання у стадії загострення.

6. Злоякісні захворювання не є абсолютним протипоказанням, адже у випадках з реакціями гіперчутливості до препаратів хіміотерапії необхідно проводити шкірне тестування з альтернативним ЛЗ.

7. Системні захворювання сполучної системи не є абсолютним протипоказанням, адже в разі необхідності підбору НППЗ необхідно проводити шкірне тестування або провокаційні тести з альтернативним НППЗ; аналогічно – за необхідності тестування зі стероїдними препаратами в цієї групи пацієнтів.

8. Вагітність не є абсолютним протипоказанням, адже в разі необхідності виявити переносимість до місцевих анестетиків можна шкірними тестами, які проводять після 38-го тижня вагітності або ж у передпологовий період.

9. Дитячий вік менше 3 років (старше 3 років дозволяється проводити тестування не більше як з двома ЛЗ одночасно).

10. Декомпенсовані тяжкі хронічні захворювання серця, нирок, печінки та тяжка форма цукрового діабету.

11. Лікування АГП для системного застосування та протягом 10 діб після їх відміни (отримання хибнонегативних результатів, необхідний період «відмивки»).

12. Лікування ГКС для системного застосування та протягом 14 діб після їх відміни; місцеве застосування ГКС місцевої дії (креми, мазі) та протягом 20 діб після їх відміни (отримання хибнонегативних результатів, необхідний період «відмивки»).

4.3.6. Лабораторне обстеження пацієнта з МА (спеціалізована медична допомога)

Призначається амбулаторно та стаціонарно лікарями-алергологами, лікарями-алергологами дитячими та лікарями інших спеціальностей:

• визначення рівня загального IgE в сироватці крові;
• визначення рівня специфічного IgE в сироват­­ці крові (методом хемілюмінісцентного аналізу) до наступних ЛЗ:
  • амоксицилін, ампіцилін, цефаклор;
  • бензилпеніцилін;
  • адренокортикотропний гормон;
  • хлоргексидин;
  • желатин;
  • інсулін людини, свинячий;
  • протамін;
  • суксаметоній;
  • анатоксин правцевий;
  • морфін;
• визначення активності триптази в сироватці крові (використовується в діагностиці та для прогнозу розвитку анафілактичних реакцій).

У практичній діяльності до 15% стаціонарних пацієнтів переносять несприятливі реакції на ЛЗ, особливо за умови введення місцево через шкіру. Тривале або часте використання ЛЗ призводить до розвитку сенсибілізації.

Справжні реакції гіперчутливості є імунологічними IgE- або Т-клітинно-опосередкованими, але їх важливо відрізняти від побічних проявів, спричинених нераціональним використанням ЛЗ (поліпрагмазія, великі дози, внутрішньовенний шлях введення тощо).

90% алергічних реакцій розвивалися впродовж 10 хв після застосування ЛЗ.

Сироваткова триптаза, яка вивільнюється при дегрануляції опасистих клітин, на сьогодні в міжнародній клінічній практиці є єдиним маркером гострої алергічної реакції і дає змогу відрізнити анафілаксію від деяких схожих станів: септичного шоку, вазовагальних реакцій, міокардіального шоку, карциноїдного синдрому.

Для підтвердження гострої IgE-опосередкованої алергічної реакції необхідно тричі зробити забір крові у пацієнта з гострою несприятливою медикаментозною реакцією, заповнити відповідну медичну документацію і при позитивному результаті дослідження на триптазу направити пацієнта на консультацію до лікаря-алерголога, лікаря-алерголога дитячого.

Алгоритм забору крові на дослідження активності триптази в крові:

• візьміть послідовно 3 проби крові (по 3 мл) в пробірки:
  • перша проба якнайшвидше, наскільки можливо, після початку допомоги пацієнту;
  • друга – через 1–2 год після появи симптомів (у цей час відзначається пік рівня триптази);
  • третя – через 24 год або при одужанні (наприклад, при подальшому диспансерному спостереженні в алергологічній клініці) для оцінки базового рівня триптази (оскільки в окремих пацієнтів він буває підвищеним);
• переконайтеся, що на кожній пробі зазначені дата і час забору;
• надішліть проби крові в лабораторію.

Тест «триптаза» вимірює загальний рівень α- і β-триптази в сироватці крові. Пороговим рівнем триптази в сироватці крові вважається рівень до 11,4 нг/мл. Чутливість та специфічність визначення триптази залежать від показника, який визначався до розвитку анафілаксії. Через широкі варіації базового рівня триптази у кожного конкретного пацієнта в діагностиці справжньої (на відміну від псевдоалергічної) реакції важливо динамічне дослідження крові для виявлення зміни концентрації триптази (2–3 дослідження крові на триптазу в динаміці), а не її абсолютне значення.

Постійно підвищений базальний рівень α-триптази служить маркером ризику розвитку анафілактичних реакцій для деяких сенсибілізованих пацієнтів, наприклад, після укусу бджіл/ос або тривалого введення ЛЗ, також спостерігається у пацієнтів з системним мастоцитозом. Результати досліджень завжди необхідно інтерпретувати з урахуванням клінічних проявів і тяжкості форм реакції.

Таким чином:

• усі пацієнти потенційно належать до групи ризику розвитку гострих генералізованих реакцій при контакті з ЛЗ;
• визначення в динаміці активності триптази в сироватці дає змогу діагностувати анафілаксію і визначати схильність до її розвитку.

Важливо:

Рівень триптази необхідно вимірювати перед початком алерген-специфічної імунотерапії (АСІТ).

Перед проведенням АСІТ обов’язково потрібно оцінити загальну неспецифічну реактивність пацієнта за рівнем триптази, щоб уникнути гострих реакцій. При рівні триптази крові > 11,4 нг/мл існує ймовірність розвитку гострих реакцій при проведенні АСІТ.

Необхідно лабораторно досліджувати чутливість пацієнтів до наступних чинників при підозрі на приховану гіперчутливість до них за наявності симптомів, асоційованих з їх застосуванням:

• sIgE до латексу (норма до 0,35 кМО/л);
• sIgE до хлоргексидину (норма до 0,35 кМО/л);
• sIgE до желатину (норма до 0,35 кМО/л);
• sIgE до міорелаксантів (норма до 0,35 кМО/л).

4.3.7. Медикаментозні провокаційні тести (МПТ)

Провокаційні проби з конкретними ЛЗ можуть здійснюватися після того, як інші діагностичні можливості вичерпані і діагноз залишається під сумнівом.

МПТ є золотим стандартом для підтвердження або виключення гіперчутливості до певних ЛЗ, адже вони відтворюють не лише алергічні симптоми, але й інші несприятливі прояви, незалежно від їх патомеханізмів. МПТ є кінцевим пунктом у поетапному підході до діагностики МА.

МПТ мають проводитись тільки висококваліфікованим лікарем-алергологом, лікарем-алергологом дитячим (лікарем-імунологом) з досвідом роботи в галузі МА.

Враховуючи потенційну небезпеку (шкідливості) та співвідношення ризик/користь від тестування, остаточне рішення про його проведення має прийматися після ретельного аналізу у кожного окремого пацієнта.

У випадках, коли вихідна реакція була сповільненою та/або нетяжкою (не шкідливою для життя пацієнта), МПТ може бути виконаний в амбулаторних умовах, але обов’язково з повноцінним медикаментозним та інструментальним оснащенням для проведення в разі необхідності протишокових засобів. До того ж, при сповільненій реакції необхідне тривале дослідження пацієнта в клініці після початкової негативної проби на ЛЗ, що спричинив МА.

Пацієнти з більш тяжкими формами первинних реакцій мають бути госпіталізовані для проведення МПТ.

МПТ недоцільно проводити, якщо попередня реакція призвела до небезпечних для життя наслідків. Провокаційні тести можуть виконуватися також протягом декількох днів, у разі проведення плацебо-контролю або при подвійних сліпих тестуваннях.

Показання для проведення МПТ

Показання до МПТ можна розділити на чотири, частково перехресні, групи:

1. Для того щоб виключити гіперчутливість з анамнезу, що не передбачає медикаментозної гіперчутливості, а також у пацієнтів з неспецифічними симптомами.

2. Показано при діагностованій гіперчутливості для забезпечення безпечними фармакологічно та/або структурно не пов’язаними ЛЗ.

3. Для того щоб виключити перехресну реактивність структурно пов’язаних ЛЗ в умовах діагностованої гіперчутливості.

4. Для того щоб встановити точний діагноз в історії хвороби, що передбачає медикаментозну гіперчутливість з негативними, непереконливими або недоступними алергологічними тестами.

Медикаментозно-індуковані реакції, при яких МПТ зазвичай не рекомендується або протипоказаний:

• Генералізований бульозний висип.
• Гострий генералізований екзантематозний пустульоз.
• Тяжкі форми імуно-цитотоксичних реакцій, небезпечні для життя:
  • токсичний епідермальний некроліз;
  • синдром Стівенса – Джонсона;
  • синдром медикаментозної гіперчутливості (з еозинофілією)/DRESS;
  • системний васкуліт;
  • цитопенія крові.
• Конкретні прояви уражень органів, наприклад:
  • гепатит;
  • нефрит;
  • пневмоніт.
• Тяжкі анафілаксії.
• Медикаментозно-індуковане автоімунне захворювання (системний червоний вовчак, пухирчатка звичайна, бульозний пемфігоїд та ін.).
• Патч-тести виправдані в особливих умовах.

Дозування та часові інтервали при проведенні МПТ

Початкова доза ЛЗ для провокації варіюватиме залежно від:

• тяжкості форм попередньої реакції, що її викликала;
• дози ЛЗ;
• виду провокації (пероральна або парентеральна).

Зазвичай слід починати з низьких доз, поступово збільшуючи їх і роблячи зупинки, як тільки проявляються перші цільові симптоми. При деяких парентеральних провокаціях початкова доза може складати 10^-9 від терапевтичної з наступним її підвищенням (у 2–10 разів) до досягнення терапевтичної дози. Для того щоб звести до мінімуму ризик анафілаксії, більш доцільно застосовувати пероральний, а не парентеральний спосіб, якщо це можливо.

При попередньому негайному типі реакцій (що відбуваються протягом 1-ї години з моменту використання ЛЗ, що спричинив МА) початкова доза має бути розведена в концентрації від 1:10 000 до 1:10 в залежності від тяжкості реакції. Часовий інтервал між введенням доз становить щонайменше 30 хв, хоча велика кількість ЛЗ потребує триваліших інтервалів.

При попередньому сповільненому типі реакцій (що відбуваються пізніше ніж через 1 год після останнього використання ЛЗ, що спричинив МА) початкова доза не повинна перебільшувати 1:100 терапевтичної дози.

В залежності від ЛЗ та ступеня (порогу) відповіді пацієнта на тестування МПТ можуть бути проведені протягом годин, днів та інколи тижнів.

Якщо МПТ проводяться з метою визначення гіперчутливості до альтернативного ЛЗ, необхідно досягти максимальної разової терапевтичної дози. У деяких випадках важливо досягнення добової дози протягом більш тривалого періоду часу.

Негативна реакція свідчить, що пацієнт нечутливий до провокації.

У пацієнтів, які приймають ГКС, АГП або трициклічні антидепресанти, може відзначатися змінена відповідь на провокацію.

Прийом β-блокаторів слід припинити за 24 год до проведення МПТ.

Доза для проби має бути адаптована для конкретного пацієнта залежно від характеру попередньої реакції і фармакокінетичного профілю ЛЗ.

4.4. Критерії встановлення діагнозу

• Алергічні прояви не нагадують фармакологічну дію ЛЗ.
• Виникають від мінімальної кількості ЛЗ (іноді це сліди ЛЗ).
• Після першого контакту з ЛЗ має пройти період сенсибілізації (3–5 днів; винятком є прихована сенсибілізація).
• МА виникає у вигляді класичних симптомів алергічних захворювань.
• Алергічні симптоми повторюються при послідовних введеннях ЛЗ-АГ.
• Можлива еозинофілія крові та/або тканинна ­еозинофілія.
• Відміна ЛЗ призводить до регресу реакції.

Для діагностики прихованої сенсибілізації потрібно виявити:

1.Чи є у пацієнта алергічне захворювання.

2. Чи приймав пацієнт раніше даний ЛЗ, та чи були реакції до нього.

3. Які ЛЗ пацієнт приймав довго або часто (контрацептиви, седативні, проносні, очні й носові краплі, стероїди та ін.).

4. Чи було загострення основного захворювання, висипань, свербіжу під час або після використання ЛЗ, через який час вони виникли.

5. Чи були ускладнення під час використання сироваток, вакцин.

6. Чи є у пацієнта грибкові захворювання.

7. Наявність професійного контакту з ЛЗ.

8. Наявність алергії в анамнезі (побутові, пилкові, інсектні та епідермальні алергени).

9. Харчова алергія в анамнезі.

4.4.1. Лабораторні, шкірні та провокаційні тести

Для верифікації прихованої, справжньої та специфічної алергії на ЛЗ проводять: динамічне визначення рівня триптази в сироватці крові; шкірні прик-тести та внутрішньошкірні тести; визначення в крові рівнів специфічних IgE на певні ЛЗ або їх складники; а також провокаційні тести з конкретними ЛЗ в умовах стаціонару з наявним реанімаційним обладнанням.

4.4.2. Зразок формулювання діагнозу

МА на ЛЗ (назва ЛЗ) з клінічними проявами кропив’янки, набряку Квінке, багатоформної еритеми, токсичного епідермального некролізу, синдрому Сті­вен­са – Джонсона, анафілаксії та ін. (необхідне вибрати). Ступінь тяжкості, гострий період або анам­нестично. Діагноз МА є супутнім діагнозом пожиттєво.

4.5. Лікування МА

Елімінація ЛЗ-АГ: якщо пацієнту, у якого виникли явища МА, проводилося лікування декількома ЛЗ, відміняються всі (окрім життєво необхідних, якщо немає переконання, що вони є АГ). Після цього проводять лабораторні тести і призначають найменш вірогідні щодо алергії ЛЗ, відновлюють лікування з урахуванням перехресних властивостей ЛЗ. Необхідно здійснити заходи з мінімізації впливу на пацієнта інших АГ (гіпоалергенна дієта, безлатексне середовище для пацієнтів з алергією на латекс).

4.6. Тактика ведення пацієнтів з МА в алергологічному відділенні (призначення ЛЗ за показаннями):

• ГКС-терапія (парентеральне введення), доза – від 8 до 20 мг дексаметазону (у дітей 1–2 мг/кг за преднізолоном) в залежності від інтенсивності симптоматики;
• АГП ІІ, ІІІ покоління, добова доза від 5 до 20 мг протягом від 14 до 90 днів у залежності від інтенсивності симптоматики (дезлоратадин, левоцетиризин; у дітей – стандартні вікові дози);
• антагоністи лейкотрієнових рецепторів (монтелукаст) 10 мг 1 раз на добу (у дітей – стандартні вікові дози);
• циклоспорин (за дуже чітко обмеженими показаннями) у дозі 3 мг/кг внутрішньовенно з послідовним переходом на пероральне введення та зниженням дози впродовж 1 міс;
• топічне лікування уражених ділянок шкіри;
• топічне лікування уражених очей, носа, геніталій;
• інгаляційна терапія топічними та інгаляційними ГКС та β₂-агоністами при проявах МА у вигляді бронхоспазму (флютиказон, будесонід у небулах у дозі від 500 до 4 000 мкг в залежності від ступеня тяжкості, сальбутамол у небулах у дозі 2,5–5 мкг в залежності від ступеня тяжкості).

Лікування МА з клінічними проявами алергічних реакцій II типу, що мають перебіг переважно у вигляді цитопенії (гемолітична анемія, лейкопенія, тромбоцитопенія, агранулоцитоз, панцитопенія), здійснюється в закладах охорони здоров’я (ЗОЗ), що надають вторинну (спеціалізовану) або третинну (високоспеціалізовану) медичну допомогу, та має проводитися під наглядом лікаря-гематолога та лікаря-алерголога, лікаря-алерголога дитячого відповідно до технології лікування цих захворювань (введення системних ГКС, колонієстимулюючого фактора).

Лікування МА з клінічними проявами алергічних реакцій III типу (сироваткова хвороба, екзема, ураження імунними комплексами внутрішніх органів, екзогенний алергічний альвеоліт, артюсоподібні реакції, анемія, агранулоцитоз, васкуліти) проводиться відповідно до технології лікування цих захворювань з уведенням системних ГКС, інгібіторів протеаз, за необхідності – плазмаферезу тощо (лікарі-алергологи, лікарі-алергологи дитячі, лікарі-анестезіологи в ЗОЗ, що надають вторинну (спеціалізовану) або третинну (високоспеціалізовану) медичну допомогу).

4.7. Алгоритм лікувальних заходів при ГТАР

• Неспецифічна гіпоалергенна дієта, при III–IV ступенях тяжкості – стіл протертий (1A стіл) чи парентеральне харчування.
• ГКС: парентеральне введення, доза індивідуальна – до 32 мг дексаметазону на добу та місцеве застосування бетаметазону, виходячи з мінімально необхідної дози, особливо при III–IV ступенях тяжкості, з поступовим її зниженням при стабілізації стану до повної відміни. Застосування ГКС може призвести до ускладнень, тому необхідно застосовувати переважно пульс-терапію дексаметазоном у дозі 1–1,5 мг/кг внутрішньовенно протягом 3 днів, далі – за показаннями.Тривале використання системних ГКС є спірним і, як вважають багато експертів, може підвищувати смертність через збільшення частоти інфекцій та ризик маскування сепсису. Тим не менш, недавні звіти показали поліпшення очних симптомів при ранньому застосуванні пульс-терапії ГКС.
• Застосування циклоспорину має проводитись під контролем функції нирок (особливо рівня креатиніну та визначення функціонального стану клубочкового апарату нирок) у дозі 3 мг/кг внутрішньовенно з наступним переходом на пероральне введення та зниженням дози протягом 1-го місяця. Необхідно підтримувати рівень циклоспорину в плазмі крові на рівні 71,5 ± 39,7 мг/кг. Слід відзначити, що лікування циклоспорином залишається досить спірним. Доведено, що в дозі від 3 до 5 мг/кг перорально 1 раз на добу він здатний інгібувати CD8-клітини, і, як було показано, зменшує тривалість активного захворювання на 2–3 дні в деяких випадках, і, можливо, знижує смертність.
• Розчини електролітів (розчин глюкози різної концентрації).
• Плазмозамінні розчини.
• Замісна терапія – препарати крові:
  • альбумін;
  • плазма нативна;
  • імуноглобуліни для внутрішньовенного введення. Їхня доза при токсичному епідермальному некролізі повинна складати: мінімальна – 0,4–0,75 г/кг, найчастіше використовувана – 1–2 г/кг (можлива і більша) упродовж 2–4 днів (рівень доказовості В);
  • переливання свіжої донорської крові у пацієнтів III–IV ступеня тяжкості, при розвитку лейкопенії та агранулоцитозу – колонієстимулюючий фактор.
• Симптоматична терапія:
  • антикоагулянти (низькомолекулярні гепари­ни – еноксапарин, далтепарин, надропарин або нефракційований гепарин в профілактичних дозах у відповідності до клінічної симптоматики);
  • діуретичні препарати (петльові діуретики за показаннями);
  • норепінефрин або його комбінація з допаміном або добутаміном (при порушенні гемодинаміки);
  • анальгетичні засоби (блокатори опіатних рецепторів ЦНС або наркотичні анальгетики; НППЗ суворо протипоказані) за наявності больового синдрому (строго за показаннями);
  • інгібітори протонної помпи (для запобігання стероїдним та стресовим виразкам: омепразол, пантопразол, рабепразол);
  • серцеві глікозиди;
  • седативні ЛЗ.
• Додаткові методи детоксикації можуть бути застосовані при стабільній гемодинаміці та адекватній замісній терапії:
• лікувальний плазмаферез – за показаннями.
• Антибактеріальна терапія – антибіотики широкого спектру дії з урахуванням фармакологічного анамнезу і результатів бактеріологічного дослідження. Категорично заборонено використання антибіотиків пеніцилінового ряду і їхніх похідних, при необхідності – інші антимікробні і протигрибкові препарати.
• Корекція дисбактеріозу (пребіотики, пробіотики, симбіотики в сполученні з ферментними препаратами).
• При необхідності – штучна вентиляція легень, лікувальна бронхоскопія.

Догляд за пацієнтами з ГТАР на ЛЗ (ІІІ–IV ступеня тяжкості)

Лікування пацієнтів з ГТАР на ЛЗ III–IV ступеня тяжкості необхідно проводити в спеціально створених стерильних умовах відкритим способом (використання стерильних палат або аеротерапевтичних установок з подачею підігрітого стерильного повітря) з індивідуальним сестринським постом. У випадку ексудативного компоненту шкіру необхідно підсушувати і дезінфікувати розчинами, не застосовуючи мазевих основ; поступово в процесі епітелізації розчини можуть бути замінені на креми та мазі.

• Обробка слизових оболонок очей при III–IV ступенях тяжкості має проводитись 6 разів на добу за рекомендацією лікаря-офтальмолога.
• Обробка порожнини рота після кожного прийому їжі: полоскання декстраном, обробка розчином водню пероксиду, дезінфікуючими розчинами; з початком епітелізації та за відсутності протипоказань можливе використання топічних пробіотиків, декспантенолу для порожнини рота.
• Обробка слизових оболонок сечостатевої системи 3–4 рази на день дезінфікуючими розчинами, солкосериловою маззю чи кремом, що містить ГКС.
• Обробка шкіри – використання препаратів срібла, декспантенолу.

Тривалість стаціонарного лікування становить від 30 до 60 днів. Пацієнти з ГТАР І–ІІ ступеня тяжкості госпіталізуються до алергологічного відділення; ІІІ–ІV ступеня тяжкості – до реанімаційного відділення. При стабілізації стану пацієнти переводяться до алергологічного відділення.

Вимоги до результатів лікування: повне одужання або повне чи часткове відновлення працездатності.

4.8. Лікування DRESS-синдрому

Необхідно гарантовано припинити використання всіх ЛЗ, що спричинили МА. Для зменшення симптомів слід застосовувати блокатори Н₁-гістамінових рецепторів.

Упродовж багатьох років для лікування DRESS-синдрому застосовують системні ГКС: преднізолон у дозі 1–1,5 мг/кг або більше або еквівалентну дозу іншого ГКС. Дозу системних ГКС можна зменшувати після покращення клінічних та лабораторних показників захворювання, але повільно, впродовж 6–8 тиж. Швидке зменшення дози системних ГКС може призвести до повернення симптомів захворювання.

Якщо симптоми зменшуються дуже повільно, можна застосовувати пульс-терапію ГКС (30 мг/кг метилпреднізолону внутрішньовенно впродовж 3 днів).

Застосування внутрішньовенних імуноглобулінів у високих дозах (мінімум 0,75 г/кг) спричинює імунні ефекти: підвищує концентрацію імуноглобулінів у крові та покращує імунний захист проти вірусів герпесу HHV6 та цитомегаловірусу, які досить часто персистують у пацієнтів з DRESS-синдромом.

Виражений ефект дає застосування комбінації ГКС та внутрішньовенних імуноглобулінів.

Позитивний ефект дає застосування плазмаферезу.

Застосування внутрішньовенно високих доз ацетил­цистеїну дає ефект при розвитку DRESS-синдрому на протисудомні засоби та алопуринол.

Необхідна симптоматична органна терапія (особливо при підвищенні рівнів трансаміназ, а також при гіпер­урикемії).

Прогноз лікування кращий в дитячому віці у порівнянні з пацієнтами літнього віку.

4.9. Профілактика МА

Поділяється на заходи загального порядку та індивідуальні.

Заходи загального порядку охоплюють боротьбу з поліпрагмазією, зміну порядку роботи аптечних установ з підвищенням контролю за ЛЗ, що відпускаються без рецепта, налагодження в ЗОЗ методів раннього виявлення і профілактики МА, їх ретельний облік, проведення роз’яснювальної роботи серед населення з метою запобігання неконтрольованого прийому ЛЗ.

До них також можна віднести покращення підготовки лікарів з питань МА, зміну порядку призначення ЛЗ в амбулаторних і стаціонарних ЗОЗ, ретельне обстеження пацієнтів перед проведенням фармакотерапії тощо.

4.10. Медична реабілітація – 1-ша доба з моменту звернення до лікаря-алерголога, лікаря-алерголога дитячого

Розробка детальної програми реабілітації пацієнта:

1. Виявлення та корекція факторів ризику МА.

2. Тривалий прийом АГП II покоління, препаратів супроводу: гепатопротекторів, поліненасичених жирних кислот (за показаннями).

3. Відмова від шкідливих звичок (паління, зловживання алкоголем).

4. Уникнення поліпрагмазії з урахуванням перехресних реакцій з іншими ЛЗ та харчовими продуктами.

5. Дотримання гіпоалергенної дієти.

6. Дотримання режиму праці.

7. Санаторно-курортне лікування.

4.11. Особливості діагностики МА та її профілактики для лікарів-стоматологів

I категорія пацієнтів: ургентні з гострим болем.

Пацієнтом обов’язково заповнюється опитувальник (див. додаток 1 у наступних номерах журналу) для виявлення алергічних захворювань.

Лікар-стоматолог аналізує анкету; якщо в пацієнта є які-небудь алергічні захворювання, назначає анестетики з урахуванням перехресних алергічних властивостей ЛЗ; за 20–30 хв до ін’єкції анестетика назначає ГКС перорально (20–30 мг преднізолону), а також блокатори Н₁-гістамінових рецепторів ІІ покоління.

II категорія пацієнтів: пацієнти, які звернулися до лікаря-стоматолога та вказали на наявність МА: анафілаксія та тяжкі прояви алергії (синдроми Лайєлла та Стівенса – Джонсона, набряк Квінке, генералізована кропив’янка) – захворювання, підтверджені медичною документацією. Пацієнти направляються до лікаря-алерголога, лікаря-алерголога дитячого.

Лікар-алерголог, лікар-алерголог дитячий: надає допомогу відповідно до виду медичної допомоги та рекомендацій щодо ведення і лікування пацієнта.

Продовження – в наступних номерах. Друкується у скороченому обсязі.

Електронну версію документа можна завантажити з офіційного сайту Міністерства охорони здоров’я (http://www.moz.gov.ua) та Реєстру медико-технологічних документів (http://www.dec.gov.ua/mtd/reestr.html)