Доказательная база эффективности фитотерапии при остром бронхите

Острый бронхит (ОБ) – это воспалительное заболевание трахеобронхиальной системы, клинически характеризующееся кашлем с выделением мокроты или без таковой. Wenzel et al. в обзоре, напечатанном в New England Journal, используют следующее определение: ОБ – это клинический термин, подразумевающий самоограничивающийся воспалительный процесс верхних дыхательных путей (ВДП), характеризующийся наличием кашля и отсутствием пневмонии [1]. Тем не менее, согласно рекомендациям Американского общества торакальных врачей, острый кашель является также одним из основных симптомов катара верхних дыхательных путей (КВДП) – клинического синдрома, включающего заложенность, выделения из носа, постназальный затек, першение в горле, чихание и кашель, часто проявляющегося при различных инфекциях [2].

Общеизвестно, что дифференциация причины возникновения острого кашля (вследствие ОБ или КВДП) практически неосуществима: «Заболеваемость кашлем вследствие КВДП достигает 83% в течение первых 2 дней заболевания, и поскольку КВДП и ОБ имеют много общих симптомов, их клиническая дифференциальная диагностика является сложной, а иногда невыполнимой задачей» [3]. Эта проблема широко описана не только в руководствах, но и других клинических документах [4] и докладах рандомизированных клинических исследований (РКИ) [5].

Hueston et al. в ходе ретроспективного исследования, изучающего лучшие методы дифференциации ОБ и КВДП, установили, что между этими двумя состояниями существует значительное количество параллелей. Логистическая модель определила, что коэффициент вариации между ними составляет лишь 37%. Это позволяет авторам сделать следующий вывод: синусит, инфекция ВДП и ОБ являются вариантами одного и того же клинического состояния – острой респираторной инфекци [6].

ОБ является частой причиной обращения пациента к врачу и следствием КВДП, а его доминирующим симптомом является сухой или продуктивный кашель [5]. ОБ у соматически здоровых взрослых лиц является самостоятельно разрешающимся заболеванием, средняя продолжительность кашля как основного симптома составляет 14 дней [4]. У детей острый кашель может длиться в среднем 25 дней [7]. Тем не менее, в руководствах по ведению пациентов с кашлем [8–10] говорится, что при некоторых обстоятельствах (инфицирование аденовирусом, Mycoplasma pneumoniae или Bordetella pertussis) острый кашель может продолжаться до 8 нед. Некоторые клиницисты предлагают использовать определение подострого кашля [11], продолжительность которого составляет 3–8 нед.

Кашель/бронхит длительностью более 8 нед классифицируют как хронический. В отличие от ОБ, кроме сбора анамнеза и клинического обследования при хроническом бронхите необходимо проведение дополнительных диагностических мероприятий (например, рентгенографии органов грудной клетки, спирометрии).

ОБ бывают вызваны главным образом вирусами (около 50% – риновирусы), этиологической (противовирусной) терапии не существует. Несмотря на то что заболевание разрешается самостоятельно, ОБ представляет собой бремя симптомов как для пациентов, так и финансовое – для общества, главным образом из-за пропусков работы и учебы. Кроме того, до 85% случаев ОБ лечат антибиотиками, эффективность которых в данном случае минимальна [12]. Нецелесообразное и бесконтрольное использование антибактериальных препаратов при ОБ способствует развитию антибиотикорезис­тентности [13].

Доказательная база лечения ОБ синтетическими препаратами, основанная на результатах РКИ, отсутствует, в отличие от терапии растительными лекарственными средствами (РЛС). В рамках РКИ изучали в основном старые непатентированные синтетические вещества, при этом мукоактивные, противокашлевые, антигистаминные, нестероидные противовоспалительные препараты с четким патофизиологическим механизмом действия не продемонстрировали клинического преимущества в лечении ОБ по сравнению с плацебо [14].

Еще древние египтяне 6 000 лет до н. э. использовали растения для лечения заболеваний, так были собраны многовековые эмпирические знания по применению РЛС. До сегодняшнего дня большинство фитопрепаратов в Европе используют на основе лишь эмпирических знаний. Тем не менее, в конце XX в. были введены принципы доказательной медицины, а значит, новые утверждения требуют научных доказательств эффективности. Существует несколько различных способов оценки доказательств и разработки рекомендаций, но все эти инструменты требуют проведения РКИ для демонстрации эффективности в сравнении с плацебо или подтвержденным препаратом сравнения. При разработке рекомендаций, основанных на доказательствах, принимают во внимание также нежелательные побочные явления (НПЯ) и эффективность в реальных условиях. При этом популярность лекарственного средства и низкий уровень НПЯ не являются достаточными условиями для их рекомендации к применению.

В последнее время некоторые стандартизированные растительные экстракты в РКИ доказали свою эффективность по сравнению с плацебо для снижения бремени симптомов и ускорения выздоровления при ОБ. Другой механизм действия фитотерапии при бронхите выходит за рамки данной статьи – это профилактика обострений хронического обструктивного заболевания легких наряду с бронхолитиками длительного действия и ингаляционными кортикостероидами.

Данная статья определяет доказательную базу некоторых РЛС в лечении ОБ.

Руководства по ведению пациентов с кашлем

Первые немецкие руководства по ведению пациентов с кашлем, основанные на принципах доказательности, были опубликованы в 2004 г. [15]. В то время поиск литературы не мог выявить РКИ с подходящей методологией, изучающие лечение ОБ [1]. Таким образом, рекомендации по фармакологической терапии не предоставлялись. Результаты были несколько неожиданными, даже при существовании методологических ошибок РКИ при ОБ (с КВДП или без такового):

• при самостоятельно разрешающемся заболевании (то есть ОБ) со средней продолжительностью кашля как основного симптома 14 дней даже эффективные методы лечения способны лишь уменьшить длительность и тяжесть симптомов при свое­временном использовании;
• многие пациенты с ОБ не посещают врача, что ограничиет набор таковых в РКИ;
• любая фармакотерапия ОБ обладает огромным эффектом плацебо [16];
• ранее в РКИ результаты лечения при ОБ были несогласованными;
• большинство, если не все, лекарственные средства против ОБ были доступны в виде безрецептурных генерических препаратов.

Из всего вышесказанного следует, что организация крупных РКИ по данной проблеме является достаточно трудным заданием.

В 2010 г. было опубликовано обновленное немецкое руководство по ведению пациентов с кашлем [8]. В 2009 г. проведенный поиск литературы по РКИ показал эффективность двух комбинаций трав для снижения продолжительности симптомов ОБ [17, 18], представляя умеренные доказательства, ведущие к сильным рекомендациям для лечения ОБ данными РЛС.

Материалы и методы исследования

Для обновления немецких руководств по ведению пациентов с кашлем автор провел предварительный поиск исследований в Medline, в которых для лечения ОБ применяли РЛС. В декабре 2014 г. поиск по терминам (bronchitis AND herbal; bronchitis AND phytomedicine; bronchitis AND phytotherapy; common cold AND herbal; common cold AND phytomedicine; common cold AND phytotherapy), содержащимся в заголовке или реферате, привел к 185, а после удаления повторов – 143 результатам. Согласно рефератам предварительного поиска, было найдено около 18 контролируемых исследований лечения ОБ. Предварительные результаты 12 исследований после устранения дубликатов публикаций одних и тех же РКИ и испытаний, использующих препараты активного контроля с не меньшей эффективностью, представлены в таблице [17–28]. Кроме того, отдельно опубликованы данные 25 публикаций российских центров [26].

В указанных исследованиях представлены доказательства только для четырех различных препаратов для взрослых и детей: EPs 7630, двух различных комбинаций тимьяна и примулы, одной – тимьяна и плюща и еще одной – с миртолом. Автор не включил в обзор большое количество двойных слепых РКИ, в которых использовали препараты активного контроля с не меньшей эффективностью, если эффективность активного препарата сравнения не была доказана [29, 30]. Все изданные двойные слепые РКИ продемонстрировали значительную эффективность препаратов по сравнению с плацебо. Тем не менее, нельзя исключить возможную предвзятость публикаций. Окончательные таблицы доказательств обновленного руководства 2015 г. будут опубликованы позже.

Обзор РКИ по фитотерапии при ОБ

Примечание: * Pelargonium sidoides.

В настоящее время организация РКИ с использованием РЛС стала возможной, поскольку доказательства базируются не на отдельном растении или их комбинации, а на определенном препарате. Эффективность РЛС в значительной степени зависит от используемых растений, методов экстракции и стандартизации. Результаты клинических исследований определенного РЛС не могут быть перенесены на другие препараты, в состав которых входит то же растение или их комбинация. Многие запатентованные РЛС доступны для испытаний и лечения. Кроме того, в настоящее время для оценки результатов исследований ОБ/КВДП утвержден инструмент с 15-летней историей использования – шкала степени тяжести бронхита (BSS) [31, 32]. Также в настоящее время существуют рекомендации по ведению пациентов с кашлем [10]. Таким образом, в отличие от синтетических лекарственных средств, в отношении каждого РЛС для доказательства его эффективности должно проводиться независимое РКИ. Для одобрения EMA (Европейское медицинское агентство) и FDA (Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов) требуются повторные РКИ.

Результаты исследования и их обсуждение

Несмотря на то что КВДП/ОБ являются самостоятельно разрешающимися состояниями, существует неудовлетворенная потребность пациентов в эффективной терапии с целью облегчения симптомов, а также возможного сокращения продолжительности заболевания и снижения эпидемиологического бремени. В отличие от многих других распространенных заболеваний, таких как ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет 2-го типа, онкологические заболевания и т. д., КВДП/ОБ страдают в основном трудоспособные лица молодого возраста.

Пока лекарственных средств с доказанной эффективностью для лечения ОБ недостаточно, если не считать «доказательством» миллиарды евро и долларов, расходуемых на безрецептурные препараты (отхаркивающие, противокашлевые средства, деконгестанты) [33] без доказанного РКИ воздействия на течение болезни или симптомы. Кроме того, подавляющее большинство пациентов с КВДП/ОБ после обращения к врачу принимают неэффективные при вирусном заболевании антибиотики, что приводит к заметному увеличению антибиотикорезистентности у населения.

КВДП/ОБ являются сложными воспалительными заболеваниями, при которых односторонний патофизиологический терапевтический подход может быть неэффективным. Например, даже блокаторы нейраминидазы, препараты с доказанной эффективностью против вируса гриппа, миксовирусной инфекции, имеют ограниченное влияние на симптомы и эффективны только при приеме в течение первых 48 ч после повышения температуры тела.

Дискуссия об эффективности озельтамивира демонстрирует, насколько сложным является проведение РКИ при самостоятельно разрешающихся вирусных заболеваниях [34]. Вирусные инфекции при КВДП (около 50% из них вызваны риновирусами), поражающие респираторный эпителий, вызывают быстрое высвобождение многих медиаторов воспаления, раздражающих кашлевые рецепторы. Кроме того, вследствие естественной смены эпителиального слоя кашлевые рецепторы остаются уязвимыми даже для обычных ингаляционных физических раздражителей, таких как изменение температуры воздуха, что также повышает кашлевой рефлекс, вызывая сухой кашель.

Гиперсекреция слизи поверхностными бокаловидными клетками вызывает продуктивный кашель, характерный для первых нескольких дней вирусной инфекции. Провоспалительные цитокины и изменение вязкости слизи влияют на мукоцилиарный клиренс. Воспалительный отек слизистой оболочки околоносовых пазух вызывает боль и/или сужение просвета верхних (заложенность носа) и нижних дыхательных путей. Более того, у пациентов, предрасположенных к гиперреактивности бронхов, возможно обострение бронхиальной астмы (бронхоспазма).

Кроме системных кортикостероидов с широким спектром противовоспалительных эффектов ни один из известных синтетических препаратов не оказывает влияния на большинство патофизиологических процессов, описанных выше. В отличие от этого, в многочисленных исследованиях in vitro и ex vitro описано влияние однокомпонентных и комбинированных РЛС на несколько патофизиологических звеньев заболевания [35–44]. Обсуждение этих результатов выходит за рамки темы данной статьи. Важно отметить, что эти результаты формируют гипотезы для дальнейших клинических исследований РЛС при КВДП/ОБ.

Выводы

На сегодняшний день доступно очень небольшое количество лекарственных средств с доказанной эффективностью для одного из наиболее частых заболеваний – КВДП/ОБ. Тяжелое симптоматическое и социальное бремя оправдывает интенсивные исследования новых медикаментов с доказанной эффективностью для этого самостоятельно разрешающегося состояния с многофакторной патофизиологией. Вероятно, наиболее перспективным подходом к лечению КВДП являются высококачественные, стандартизированные РЛС с широким профилем фармакологического воздействия. В ближайшем будущем усовершенствование методов выращивания растений, экстракции и стандартизации (биоинженерия) позволит производить таргетные РЛС. Несколько препаратов с доказанной РКИ эффективностью уже доступны. РЛС обычно хорошо воспринимаются и переносятся пациентами, они также представляют интерес с точки зрения расширения спектра показаний (например, подострый кашель, поствирусный риносинусит) и даже профилактики обострений хронического обструктивного заболевания легких.

Список литературы находится в редакции.

По материалам «Phytotherapy in acute bronchitis: what is the evidence?» Clinical Phytoscience (2015) 1:2 DOI 10.1186/s40816-015-0003-2

подготовила Мария Ковальчук