Лечение инфекционных осложнений у онкологических пациентов на фоне нейтропении, индуцированной противоопухолевой терапией. Концепция фебрильной нейтропении

Все пациенты с онкологическими заболеваниями, получающие специфическую противо­опухолевую терапию, имеют значительно более высокий риск инфекционных осложнений, чем пациенты с другими нозологиями. Это вызвано рядом особенностей. С одной стороны, опухоль может вызывать нарушение функционирования систем организма и повышать риск инфекции (например, компрессия дыхательных путей или путей оттока мочи, формирование свищей между полыми органами, нарушение целостности кожных покровов). Кроме того, ряд опухолей приводит к существенному нарушению различных звеньев иммунного ответа, что в первую очередь касается гемобластозов.

С другой стороны, риск инфекции существенно повышается вследствие ятрогенного воздействия. Пациенты онкологических клиник неоднократно подвергаются инвазивным диагностическим процедурам, им проводят массивные оперативные вмешательства, после чего следует длительный период послеоперационного восстановления, нередко сопровождающийся проявлениями недостаточности каких-либо функцио­нальных систем.

Проведение противоопухолевой лекарственной терапии значительно повышает риск возникновения тяжелой инфекции, так как в большинстве случаев среди прочих побочных эффектов имеет место иммуносупрессивное действие. Именно последствия терапии цитостатическими препаратами делают проблему инфекции у пациентов с опухолями столь актуальной. Смертность от инфекции при химиотерапии некоторых заболеваний сопоставима со смертностью от прогрессии опухоли. Затраты на противоинфекционную терапию и профилактику являются одной из самых больших статей расхода отделений гематологии и химиотерапии.

Основные механизмы повышения риска инфекции при проведении цитостатической терапии – поражение слизистых оболочек как естественного защитного барьера для микроорганизмов, нарушение клеточного и гуморального иммунного ответа при снижении функции T- и В-лимфоцитов, нарушение фагоцитоза при нейтропении. Именно с глубиной и длительностью нейтропении коррелирует частота и тяжесть течения инфекции. Современная полихимиотерапия солидных, и в особенности гематологических опухолей часто сопряжена с развитием нейтропении, так как костный мозг в силу высокой пролиферативной активности является высокочувствительной тканью к воздействию препаратов, нарушающих деление клеток.

Ведение пациентов с инфекционными осложнениями на фоне нейтропении имеет ряд клинических трудностей, вызванных особенностями патофизиологии типических патологических процессов на фоне дефицита медиаторов воспаления [7, 23]. Признаки поражения каких-либо органов и симптомы воспаления у пациентов с нейтропенией могут быть ослабленными или вовсе отсутствовать. Например, на фоне нейтропении бактериальные инфекции кожи и мягких тканей могут не сопровождаться затвердеваниями, эритемой, повышением температуры кожи на пораженном участке; при инфекциях легких рентгенологическое исследование может не выявлять каких-либо признаков инфекции даже при выраженной клинической картине; при менингите плеоцитоз спинномозговой жидкости может быть умеренным или отсутствовать.

Лихорадка часто является единственным признаком серьезного инфекционного заболевания. Многочисленные исследования показали, что сочетание лихорадки и тяжелой нейтропении (III/IV степени – снижение абсолютного уровня нейтрофилов менее 1,0 или 0,5 × 10⁹/л соответственно) ассоциируется с высокой частотой развития инфекционных осложнений, а отсутствие противомикробной терапии в этой ситуации нередко заканчивается гибелью пациентов [9].

Для обозначения такой клинической ситуации была разработана концепция фебрильной нейтропении (ФН). ФН определяется как сочетание нейтропении III/IV степени и фебрильной лихорадки. По данным ВОЗ, стандартная химиотерапия опухолей (за исключением острых лейкозов) сопровождается лейкопенией IV степени у 2-28% пациентов, ФН – у 10-57%, при этом частота развития инфекционных осложнений III–IV степени (классификация ВОЗ) достигает 16%. Летальность при ФН составляет около 5%, достигая 11% при некоторых гематологических заболеваниях. Прогноз хуже при документированной бактериемии. При грамположительной бактериемии летальность варь­ирует от 5% при грамположительной бактериемии до 18% – при грамотрицательной. При стратификации пациентов по группам риска (которая будет рассмотрена ниже) летальность при ФН может достигать 36% [9].

Определения понятия «нейтропения» и «лихорадка» несколько отличаются в рекомендациях различных рабочих групп. В руководстве ESMO (Европейской ассоциации медицинской онкологии) ФН определяется как сочетание уровня абсолютного количества нейтрофилов < 0,5×10⁹ (или < 1,0×10⁹, если ожидается снижение их < 0,5×10⁹) и повышение температуры тела, измеренной в ротовой полости, однократно выше 38,5 °С или два зарегистрированных подъема температуры тела более 38 °С в течение 2 ч [9].

В руководстве IDSA (Американской ассоциации инфекционных болезней) лихорадка определяется как температура в ротовой полости на уровне ≥ 38,3 °С однократно или температура ≥ 38,4 °С в течение более 1 ч. Руководствоваться показателями температуры, определяемой в аксиллярной области, не рекомендуется, поскольку эти показатели могут не соответствовать центральной температуре тела. Определение ректальной температуры, по рекомендациям данного руководства, следует избегать в период наличия нейтропении. Нейтропения в руководстве IDSA определяется как содержание нейтрофилов 0,5×10⁹ или < 1,0×10⁹, при прогнозе снижения их < 0,5×10⁹, однако оговаривается, что это снижение ожидается в течение следующих 48 ч [1].

При диагностировании ФН пациенту должна быть немедленно (в течение 2 ч) начата противомикробная терапия. Быстрота развития инфекции у больных на фоне нейтропении требует немедленных лечебных мероприятий, так как при отсутствии терапии летальность составляет до 20% в течение 12 ч, до 50% – в течение 48 ч.

После установления больному диагноза ФН, необходимы:

1. Проведение обследования с целью уточнения характера инфекции.

2. Попытка верификации возбудителя инфекции.

3. Немедленное (в течение 2 ч) назначение эмпирической антибактериальной терапии.

Несмотря на то что очаг инфекции при нейтропении формируется редко, должны быть сделаны попытки его выявить. Для этого проводится тщательный осмотр и физикальное обследование пациента, при необходимости дополняемое визуализационными методами диагностики. Инвазивные диагностические процедуры проводятся только в экстренных случаях ввиду высокого риска осложнений при их проведении на фоне нейтропении. Для верификации возбудителя проводятся микробиологические исследования для выявления инфекционных агентов в крови или биологических жидкостях, которые могут быть инфицированы (по клиническим признакам).

Общий объем крови для посева является критически важным для выявления инфекции в крови [17]. Следует получать, по крайней мере, 2 набора образцов крови для посева (примерно по 20 мл для взрослых пациентов), каждый из которых разделен в две пробирки – для определения аэробных и анаэробных культур. Если лихорадка сохраняется после начала эмпирической терапии с применением антибиотиков, следует получить еще 2 набора образцов крови для посева (из катетера или периферической вены) в каждый из последующих 2 дней. После этого, согласно выводам большинства экспертов, дальнейшее получение образцов крови для посева нецелесообразно. Исключением является изменение клинического состояния пациента.

В случае рецидива лихорадки после первоначального снижения температуры на фоне эмпирической терапии с применением антибиотиков необходимо повторное получение образцов для посева, как при новом эпизоде возможной инфекции [15, 5].

У большинства пациентов этиологию инфекции установить не удается. Клинически подтвержденные инфекции наблюдаются в 20-30% эпизодов лихорадки; частой локализацией инфицирования тканей является кишечный тракт, легкие и кожа. Бактериемия отмечается у 10-20% всех пациентов, большинство эпизодов наблюдается на фоне длительной или тяжелой нейтропении [2, 24, 21].

Учитывая длительность микробиологических исследований и быстроту развития инфекционных осложнений при ФН, ее лечение начинается с эмпирических схем противомикробной терапии. Основанием для применения этих схем являются данные, полученные в ходе многочисленных международных проспективных и ретроспективных исследований, а также в результате изучения микробиологического профиля отдельных медицинских центров. Анализ полученных исследований проводится рабочими группами экспертов, в результате чего на основании принципов доказательной медицины формируются Рекомендации по эмпирической противомикробной терапии.

В течение последних десятилетий наблюдается значительное колебание эпидемиологического спектра микроорганизмов, выделенных из образцов крови пациентов с ФН. На начальном этапе развития цитотоксической химиотерапии преимущественно выделяли грамотрицательные патогенные бактерии. Позже, в 1980-х и 1990-х годах, увеличилось количество случаев выявления грамположительных микроорганизмов [26, 25].

Сейчас в большинстве центров в посевах крови доминируют коагулаза-негативные стафилококки; энтеробактерии и неферментирующие грамотрицательные палочки (такие как представители Pseudomonas aeruginosa и Stenotrophomonas) обнаруживают реже. Однако представители грамотрицательных бактерий, устойчивые к лекарственным средствам, вызывают все большее количество инфекционных заболеваний у пациентов с ФН. Это привело к тому, что эпидемиологическая ситуация в некоторых центрах снова склоняется к преимущественному выявлению грамотрицательных патогенных микроорганизмов у пациентов с ФН [21, 3, 18, 4]. Гены β-лактамазы широкого спектра действия (ESBL – Extended spectrum beta-lactamase), которые приобретают в основном представители Klebsiella и штаммы Escherichia coli, обеспечивают резистентность ко многим β-лактамным антибиотикам. Бактерии-носители гена ESBL часто чувствительны только к антибиотикам группы карбапенемов, таких как имипенем или меропенем [10, 11].

Имеются сообщения о том, что выделенные представители Klebsiella и P. aeruginosa, продуцирующих карбапенемазу, вызывают заболевания, устойчивые к антибиотикам группы карбапенемов. К тому же увеличилась частота выявления резистентных грамположительных патогенных микроорганизмов, таких как MRSA (метициллин-резистентный золотистый стафилококк) и VRE (ванкомицин-резистентный энтерококк), они стали самыми распространенными резистентными изолятами в некоторых центрах. Штаммы Streptococcus pneumoniae и стрептококки группы вириданс, резистентные к пенициллину, менее распространены, но могут вызывать тяжелые инфекционные заболевания. Наиболее распространенные патогенные бактерии, возбудители инфекций, циркулирующих в крови на фоне нейтропении, перечислены в таблице 1.

Возбудителей микозов редко идентифицируют в качестве причины первого эпизода лихорадки на начальном этапе нейтропении; чаще всего их обнаруживают после первой недели длительной нейтропении и эмпирической терапии с применением антибиотиков. Дрожжевые грибы, в первую очередь представители рода Candida, могут вызывать инфекционные поражения на поверхности слизистых оболочек. Мукозит, индуцированный химиотерапией, в свою очередь, может нарушать защитный барьер слизистых оболочек, в результате чего представители рода Candida могут попадать в кровоток. Инвазивный кандидоз, например, с поражением печени или печени и селезенки, эзофагит или эндокардит наблюдаются гораздо реже. Плесневые грибы, такие как Aspergillus, являются наиболее частыми возбудителями угрожающих жизни грибковых инфекций с поражением носовой полости, придаточных пазух носа и легких. Они развиваются, как правило, после двух недель нейтропении.

Несмотря на сложность выделения и идентификации патогенов, необходимо предпринимать попытки сделать это при каждом зафиксированном эпизоде ФН для коррекции терапии у конкретного пациента и формирования бактериального профиля лечебного учреждения в результате статистического анализа случаев документированной инфекции. Существующие Руководства по ФН у онкопациентов приводят спектр потенциальных патогенов, ссылаясь на исследования популяции больных в конкретных регионах, делая оговорку, что в других регионах мира данный спектр может отличаться.

Клинические последствия для пациентов с лихорадкой и нейтропенией могут варьировать. У большинства из них эмпирическая терапия с применением антибиотиков широкого спектра действия позволяет пройти эпизод лихорадки без значительных последствий. У части пациентов развиваются тяжелые инфекционные заболевания или другие угрожающие жизни состояния. В многочисленных исследованиях проводился поиск факторов прогноза для стратификации пациентов на группы высокого и низкого риска осложнений или тяжелых инфекционных заболеваний.

К группе высокого риска относятся пациенты, у которых прогнозируется длительная (> 7 дней) и тяжелая нейтропения (абсолютное количество нейтрофилов (АКН) ≤ 0,1 × 10⁹/л. Также к этой группе относятся пациенты, имеющие тяжелые сопутствующие заболевания. Отдельно как факторы высокого риска выделяют гипотонию, пневмонию, наличие боли в животе или неврологические симптомы. Таких пациентов следует госпитализировать для проведения эмпирической терапии. Пациентам из группы низкого риска, в том числе тем, у которых прогнозируются непродолжительные (≤ 7 дней) периоды АКН, отсутствуют сопутствующие заболевания или они не являются клинически значимыми, возможно назначение пероральной эмпирической терапии амублаторно или внутривенных препаратов в условиях стационара.

Кроме приведенного клинического определения разработана схема оценки риска MASCC, которая позволяет формализовать стратификацию пациентов, относящихся к подгруппам с низким или высоким риском осложнений и смерти (табл. 2).

ХОЗЛ (активный хронический бронхит, эмфизема, снижение объема форсированного выдоха, потребность в кислороде и/или стероидах и/или бронходилятаторах), в связи с которым требуется специфическое лечение при появлении симптомов ФН.

Предшествующей грибковой инфекцией считается доказанная грибковая инфекция или проведение эмпирической терапии ранее в связи с подозрением на грибковую инфекцию.

Индекс ≥ 21 (максимум 26) ассоциируется с низкой вероятностью развития тяжелых осложнений (менее чем в 5%). При этом риск смерти составляет 0%. В группе высокого риска (индекс < 21%) вероятность тяжелых осложнений составляет 86%, а риск смерти вследствие инфекции – 36% [14].

Таким образом, терапия ФН начинается с определения группы риска пациента, что влияет на выбор стартовой комбинации и режима терапии. Основным принципом стартовой терапии ФН является назначение антибиотиков широкого спектра действия с учетом клинических симптомов инфекционного поражения тех или иных органов.

Пациентам из группы высокого риска рекомендована монотерапия с введением противопсевдомонадних β-лактамных средств, таких как цефепим, карбапенемы или пиперациллин-тазобактам в условиях стационара [10, 11, 8, 19].

Другие противомикробные средства (аминогликозиды, фторхинолоны и/или ванкомицин) могут быть включены в стартовую комбинацию при наличии тяжелых сопутствующих состояний (таких как гипотония и пневмония) или при подозрении на резистентность к противомикробным средствам первой линии. Применение ванкомицина или других препаратов, активных в отношении аэробных грамположительных кокков, рутинно не рекомендуется на стартовом этапе антибиотикотерапии в связи с ФН. Целесообразность применения этих препаратов следует рассматривать лишь в связи со специфическими клиническими показаниями, в том числе с катетер-ассоциированными инфекциями, инфекциями кожи или мягких тканей, пневмонией или у пациентов с нестабильной гемодинамикой.

Пациентам с аллергией к пенициллину в анамнезе (например, в виде крапивницы и бронхоспазма) следует назначать комбинированную терапию без β-лактамных антибиотиков и карбапенемов, например, используя комбинацию ципрофлоксацин + клиндамицин или азтреонам + ванкомицин.

Пациенты из группы низкого риска могут получать противомикробную терапию в амбулаторных условиях. Наиболее распространенной является комбинация ципрофлоксацина (или офлоксацина) и амоксициллина-клавуланата для перорального приема. Пациентам, которые получали фторхинолоны с профилактической целью, не следует назначать фторхинолоны для перорального приема в курсе эмпирической терапии. Следует подчеркнуть, что амбулаторное лечение таких пациентов возможно при условии адекватного мониторинга медперсоналом. При наличии устойчивой лихорадки на фоне терапии или признаков и симптомов обострения инфекции (или ухудшения общего состояния) у пациентов из группы низкого риска их необходимо госпитализировать для продолжения лечения в стационаре [12, 13].

Модификация стартовой комбинации эмпирической терапии

Целесообразность модификации стартовой эмпирической терапии следует рассматривать в случае наличия риска инфекции, ассоциированной с микроорганизмами, резистентными к антибиотикам, если состояние пациента является нестабильным или результаты посева для определения культур крови являются положительными и свидетельствуют о наличии резистентных бактерий. Ниже приведены примеры модификации стартовой схемы терапии при выделении конкретных патогенов:

• золотистый стафилококк, резистентный к метициллину S. aureus (MRSA): следует рассмотреть целесообразность включения в терапию ванкомицина, линезолида или даптомицина на раннем этапе;
• энтерококк, резистентный к ванкомицину (VRE): к стартовой терапии добавляется линезолид или даптомицин;
• грамотрицательные бактерии, которые выделяют β-лактамазы широкого спектра (ESBL), требуют терапии карбапенемами;
• микроорганизмы, выделяющие карбапенемазу, в том числе Klebsiella pneumoniae (KPC), могут быть чувствительны к полимиксин-колистину или тигециклину [1].

Факторы риска наличия эти патогенов при диагностике ФН включают предварительное инфицирование или колонизацию указанными микроорганизмами и пребывание в больнице с высоким уровнем эндемичности этих возбудителей.

При выделении возбудителей в результате посевов крови и биологических жидкостей проводится модификация эмпирической терапии с учетом клинических и микробиологических данных.

Стойкая лихорадка без клинических проявлений, которые могли бы указывать на ее причины, у пациента, состояние которого является стабильным, требует эмпирического изменения стартовой комбинации антибиотиков. В случае идентификации возбудителя инфекции терапию следует корректировать в соответствии с чувствительностью этого возбудителя.

Если ванкомицин или другие средства, активные в отношении грамположительных микроорганизмов, были назначены в стартовой комбинации и в дальнейшем не было подтверждено поражение грамположительными микроорганизмами, препараты можно отменить через 2 дня терапии [22].

Пациентам, у которых сохраняется нестабильность гемодинамики после начала адекватной эмпирической антибактериальной терапии, следует расширить перечень получаемых противомикробных препаратов и включать в терапию средства, активные в отношении грамотрицательных, грамположительных, анаэробных бактерий и грибов.

Целесообразность эмпирического назначения противогрибковых препаратов следует рассматривать у пациентов из группы высокого риска, у которых причина лихорадки не идентифицирована и она сохраняется после получения противобактериальных средств широкого спектра действия в течение 4-7 дней [6]. Альтернативой эмпирической антимикотической терапии у пациентов группы высокого риска развития микозов может быть упреждающая терапия, которая проводится только при получении дополнительных данных в пользу диагноза инвазивного микоза, например, результатов серологических исследований или компьютерной томографии.

Пациенты из группы низкого риска, у которых терапия с применением антибиотиков для внутривенного введения или перорального приема была начата в стационаре, в случае клинической стабильности состояния могут переводиться на упрощенный режим лечения. Перевод с антибиотиков для внутривенного введения на антибиотики для перорального приема возможен в случае клинической стабильности состояния пациента и адекватной желудочно-кишечной абсорбции. Отдельные госпитализированные пациенты могут быть переведены на амбулаторный режим для продолжения внутривенного введения антибиотиков (или перорального приема) в случае возможности адекватного ежедневного наблюдения за пациентом.

Если у пациента, который получает амбулаторное лечение, лихорадка сохраняется или происходит ее рецидив в течение 48 ч, рекомендуется повторная госпитализация, обследование и дальнейшее лечение, как для пациентов из группы высокого риска.

Учитывая потенциальную токсичность комбинированной противомикробной терапии, с одной стороны, и риск преждевременной отмены препаратов – с другой, актуальным вопросом остаются критерии отмены терапии по поводу эпизода ФН. Продолжительность терапии определяется с учетом типа выделенных микроорганизмов и локализации поражения. Антибактериальная терапия должна осуществляться, по крайней мере, пока сохраняется нейтропения IV степени (то есть пока АКН будет < 0,5 × 10⁹), или дольше, если это оправдано с клинической точки зрения. Пациентам с лихорадкой, причина которой не установлена, рекомендуется продолжать начатый режим терапии (при условии ее эффективности) до появления четких признаков восстановления функций костного мозга. В качестве альтернативы, в случае завершения курса эмпирической антибактериальной терапии и исчезновения всех признаков и симптомов подтвержденной (микробиологически) инфекции, пациенты, у которых и в дальнейшем сохраняется нейтропения, могут получать препараты из группы фторохинолонов с профилактической целью до восстановления функции костного мозга (достижения АКН в периферической крови > 0,5 × 10⁹) [20, 16].

Выводы

Пациенты, получающие противоопухолевую терапию, имеют повышенный риск инфекционных осложнений в силу нарушения различных звеньев противомикробной защиты из-за роста опухоли и вследствие иммуносупресивного эффекта химио- и лучевой терапии, в первую очередь за счет миелосупрессии и развития нейтропении. Частота и тяжесть инфекционных осложнений позволяют говорить о крайней важности адекватного лечения инфекции у этой группы пациентов.

Высокий процент летальных осложнений ухудшает непосредственную эффективность проводимого противоопухолевого лечения. Кроме того, отклонение от терапевтического плана противоопухолевой терапии вследствие развития инфекционных осложнений также снижает ее эффективность, влияя на отдаленные результаты общей и безрецидивной выживаемости при злокачественных новообразованиях.

Течение инфекции на фоне нейтропении имеет ряд клинических особенностей. Для оптимизации противомикробной терапии разработана концепция ФН, основанная на эмпирическом назначении препаратов с дальнейшей коррекцией схемы. Такой подход позволяет снизить смертность пациентов во время проведения противоопухолевой терапии.

Литература

1. Alison G. Freifeld, Eric J. Bow, Kent A. Sepkowitz, Michael J. Boeckh, James I. Ito, Craig A. Mullen3, Issam I. Raad, Kenneth V. Rolston, Jo-Anne H. Young, and John R. Wingard. Clinical Practice Guideline for the Use of Antimicrobial Agents in Neutropenic Patients with Cancer: 2010 Update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis.(2011) 52 (4):e56-e93.

2. Bodey GP, Buckley M, Sathe YS, et al. Quantitative relationships between circulating leukocytes and infection in patients with acute leukemia. Ann Intern Med 1966; 64:328-40.

3. Cattaneo C, Quaresmini G, Casari S, et al. Recent changes in bacterial epidemiology and the emergence of fluoroquinolone-resistant Escherichia coli among patients with haematological malignancies: results of a prospective study on 823 patients at a single institution. J Antimicrob Chemother 2008; 61:721-8.

4. Chen CY, Tang JL, Hsueh PR, et al. Trends and antimicrobial resistance of pathogens causing bloodstream infections among febrile neutropenic adults with hematological malignancy. J Formos Med Assoc 2004; 103:526-32.

5. Cockerill FR 3rd, Wilson JW, Vetter EA, et al. Optimal testing parameters for blood cultures. Clin Infect Dis 2004; 38:1724-30.

6. DeGregorio MW, Lee WM, Linker CA, et al. Fungal infections in patients with acute leukemia. Am J Med 1982; 73:543-8.

7. Feld R. Bloodstream infections in cancer patients with febrile neutropenia. Int J Antimicrob Agents 2008; 32 (Suppl): S30–S33.

8. Glasmacher A, von Lilienfeld-Toal M, Schulte S, et al. An evidencebased evaluation of important aspects of empirical antibiotic therapy in febrile neutropenic patients. Clin Microbiol Infect 2005; 11(Suppl 5):17-23.

9. J. de Naurois, I. Novitzky-Basso, M. J. Gill, F. Marti Marti, M. H. Cullen, F. Roila Annals of Oncology 21 (Supplement 5): v252–v256, 2010

10. Johnson MP, Ramphal R. Beta-lactam-resistant Enterobacter bacteremia in febrile neutropenic patients receiving monotherapy. J Infect Dis 1990; 162:981-3.

11. Johnson PR, Liu Yin JA, Tooth JA. A randomized trial of high-dose ciprofloxacin versus azlocillin and netilmicin in the empirical therapy of febrile neutropenic patients. J Antimicrob Chemother 1992; 30:203-14.

12. Kern WV. Risk assessment and treatment of low-risk patients with febrile neutropenia. Clin Infect Dis 2006; 42:533-40.

13. Klastersky J, Paesmans M, Georgala A, et al. Outpatient oral antibiotics for febrile neutropenic cancer patients using a score predictive for complications. J Clin Oncol 2006; 24:4129-34.

14. Klatersky J, Paesmans M, Rubenstein EB et al. The Multinational Association for Supportive Care in Cancer risk index: A multinational scoring system for identifying low-risk febrile neutropenic Cancer Patients. J Clin Oncol 2000; 18: 3038-3051.

15. Lee A, Mirrett S, Reller LB, et al. Detection of bloodstream infections in adults: how many blood cultures are needed? J Clin Microbiol 2007; 45:3546-8.

16. Marra CA, Frighetto L, Quaia CB, et al. A new ciprofloxacin stepdown program in the treatment of high-risk febrile neutropenia: a clinical and economic analysis. Pharmacotherapy 2000; 20:931-40.

17. Mermel LA, Maki DG. Detection of bacteremia in adults: consequences of culturing an inadequate volume of blood. Ann Intern Med 1993; 119:270-2.

18. Oliveira AL, de Souza M, Carvalho-Dias VM, et al. Epidemiology of bacteremia and factors associated with multi-drug-resistant gramnegative bacteremia in hematopoietic stem cell transplant recipients. Bone Marrow Transplant 2007; 39:775-81.

19. Paul M, Soares-Weiser K, Grozinsky S, et al. Beta-lactam versus betalactam- aminoglycoside combination therapy in cancer patients with neutropaenia. Cochrane Database Syst Rev 2003: CD003038.

20. Raad II, Escalante C, Hachem RY, et al. Treatment of febrile neutropenic patients with cancer who require hospitalization: a prospective randomized study comparing imipenem and cefepime. Cancer 2003; 98:1039-47.

21. Ramphal R. Changes in the etiology of bacteremia in febrile neutropenic patients and the susceptibilities of the currently isolated pathogens. Clin Infect Dis 2004; 39(Suppl 1):S25-31.

22. Recommendations for preventing the spread of vancomycin resistance. Recommendations of the Hospital Infection Control Practices Advisory Committee (HICPAC). MMWR Recomm Rep 1995; 44:1-13.

23. Repetto L. Greater risks of chemotherapy toxicity in elderly patients with cancer. J Support Care Oncol 2003; 1 (Suppl 2): 18-24.

24. Rosenberg PS, Alter BP, Bolyard AA, et al. The incidence of leukemia and mortality from sepsis in patients with severe congenital neutropenia receiving long-term G-CSF therapy. Blood 2006; 107:4628-35.

25. Wisplinghoff H, Seifert H, Wenzel RP, et al. Current trends in the epidemiology of nosocomial bloodstream infections in patients with hematological malignancies and solid neoplasms in hospitals in the United States. Clin Infect Dis 2003; 36:1103-10.

26. Zinner SH. Changing epidemiology of infections in patients with neutropenia and cancer: emphasis on gram-positive and resistant bacteria. Clin Infect Dis 1999; 29:490-4.