Особенности течения тропической малярии, ее осложнений и их лечение

В настоящее время, как и 150 лет назад, малярия остается одним из самых распространенных инфекционных заболеваний в мире. Ежегодно риску заражения малярией подвержены около 40% населения Земли, каждый год она поражает более 500 млн человек. Каждые 30 с в мире от малярии умирает 1 ребенок, ежегодно от этой болезни погибает около 10 тыс. беременных. В странах с интенсивной передачей малярии потери составляют до 1,3% ежегодного экономического прироста, в некоторых государствах расходы в связи с данным заболеванием составляют до 40% средств, выделяемых на охрану здоровья.
Сегодня в глобальной битве с малярией основной упор делается не на ликвидацию инфекции, а на борьбу с ней. Из 4 видов малярии тропическая характеризуется наиболее тяжелым течением, смертельные случаи по ее причине составляют 98% всех летальных исходов от малярии. У неиммунного контингента данный вид малярии является потенциально злокачественным заболеванием.
Тяжесть клинического течения тропической малярии (ТМ) обусловлена:
• особенностями эритроцитарной шизогонии. Эритроциты с развивающимися трофозоитами и шизонтами паразита задерживаются в сосудах внутренних органов, формируя так называемые паразитарные сладжи-тромбы, приводящие к нарушению органной микроциркуляции с развитием гипоксии тканей. В периферических сосудах в неосложненных случаях внутриэритроцитарно выявляют только ранние формы паразита в виде кольца;
• паразитемией, которая может достигать очень высокого уровня: в тяжелых случаях поражается до 30-33% эритроцитов независимо от их возраста, что гораздо выше, чем при других формах малярии;
• очень высокой инвазивностью паразитов, поражающих как зрелые, так и незрелые эритроциты;
• асинхронностью и длительностью (24-36 ч) малярийных пароксизмов у различных генераций паразитов;
• наличием особых токсических факторов у этого вида плазмодиев (например цитотоксическая субстанция Мегрета);
• проявлением тканевой анафилаксии, часто связанной с более выраженными иммунореактивными свойствами продуктов жизнедеятельности этого вида плазмодия по сравнению с другими видами. Этот пигмент – гемомеланин, обнаруживаемый лабораторно как зернистость Маурера, при разрушении пораженных эритроцитов разносится по органам и тканям, вызывая иногда острые анафилактические реакции;
• более медленным развитием иммунитета к Plasmodium falciparum, чем к другим видам малярийных паразитов.
В течение 2003-2009 гг. под нашим наблюдением находились 14 больных ТМ в возрасте 19-64 лет, среди них – 5 украинцев и 9 иностранных граждан. Все случаи болезни завезены из различных эндемичных регионов.
Диагностика малярии осуществлялась с учетом данных эпидемиологического анамнеза, клинического течения болезни и лабораторного исследования. Известно, что клинические проявления ТМ, особенно в первые дни заболевания, а также у неиммунных лиц, могут быть весьма разнообразными. Поэтому особое значение приобретают данные эпиданамнеза и решающее – паразитологическое исследование толстой капли и мазка крови.
Все больные поступали в стационар на 2-3-й неделе заболевания, иногда побывав уже в 1-2 стационарах. При направлении в инфекционный стационар диагноз малярии был заподозрен у 3 (21,43%) больных, остальные 11 (78,57%) поступали с диагнозами: ОРВИ – 4, грипп – 2, пневмония – 2, гастроэнтероколит – 2, вирусный гепатит – 1.

Такая лихорадка связана с тем, что при ТМ на раннем этапе в разное время суток созревают генерации разных штаммов паразита. Это приводит к постоянно высокому уровню пирогенов в крови и, следовательно, постоянной гиперпирексии. Только через какое-то время защитные силы организма смогут уничтожить более слабые генерации паразитов, и тогда оставшаяся ведущая генерация сможет установить четкий ритм лихорадки. Анализ клинических проявлений в первые дни заболевания показал, что именно такой характер имела малярия у наблюдаемых, особенно в случаях первичного заражения.
Ошибки в диагностике малярии и, как следствие, позднее поступление больных в специализированный стационар могут быть обусловлены:
• отсутствием эпидемиологической настороженности врачей амбулаторной сети в отношении малярии;
• недостаточной осведомленностью врачей-клиницистов, как на догоспитальном этапе, так и в неспециализированных стационарах, в отношении клинических проявлений начального периода ТМ, особенно у неиммунных лиц;
• врачи амбулаторной сети не всегда учитывают характер начальной (инициальной) температурной кривой, которая может быть постоянного или ремиттирующего типа. Для нее характерны нерегулярность и пролонгированность пароксизмов;
• недостаточной квалификацией врачей-лаборантов. В этой связи Е.М. Тареев писал: «Каждый врач, конечно, теоретически знает о существовании злокачественных (пернициозных) форм малярии, но привык мыслить их где-то далеко, «в тропиках», вне среды его повседневной деятельности».
Представленные данные свидетельствуют о необходимости ознакомления врачей различных специальностей с особенностями клиники и осложнениями ТМ.

Клиническая картина

Клинические проявления ТМ чрезвычайно вариабельны и зависят от уровня паразитемии, сопутствующих осложнений (церебральная форма, гемоглобинурийная лихорадка, малярийный алгид, гиперпирексия и др.).
Инкубационный период при ТМ длится около 10 дней, с колебаниями от 8 до 16 дней. За 2-3 дня до повышения температуры тела нередко отмечаются продромальные явления: легкий озноб, миалгии, артралгии, боли в пояснице, тошнота, рвота, боли в животе, жидкий стул. У лиц, не имеющих иммунитета, начало болезни бывает внезапным, сопровождается ознобом, высокой температурой тела, головной болью, ломотой в мышцах, суставах. В первые 4-8 дней лихорадка имеет или постоянный, или не резко выраженный перемежающийся характер. Это так называемая начальная (инициальная) лихорадка, которая особенно часто наблюдается в случаях первичного заражения малярией. В разгар заболевания строгой периодичности в возникновении приступов нет. Начинаться они могут в любое время суток, но чаще – в первой половине дня.
В первые дни болезни лицо у больных гиперемировано. Кожа влажная, с каплями пота. Приступы лихорадки длятся по 12-24 и даже 36 ч, периоды апирексии короткие, нередко ограничены (менее суток). Температура тела снижается без выраженного потоотделения. Нередко в период снижения температуры наблюдают второй подъем лихорадки. Во время приступа больные отмечают головокружение, сильную головную боль, бессонницу, слабость, развитие миалгий, артралгий. При высокой температуре тела часто наблюдаются тахикардия, тахипноэ, тошнота, рвота. Больные возбуждены, беспокойны, иногда наблюдается спутанное сознание. В период приступа кожа красная или бледная с желтушным оттенком, сухая. На крыльях носа и губах появляются герпетические высыпания. Артериальное давление снижается до 90/50-80/40 мм рт. ст. Пульс частый, соответствует температуре тела, но спустя несколько дней начинает отставать. Тоны сердца приглушены, нередко выслушивается систолический шум у верхушки сердца. Частота дыхания нарастает, появляется сухой кашель, сухие хрипы в легких. Весьма часто развиваются диспептические явления: анорексия, тошнота, рвота, боли в животе, диарея.
Селезенка увеличивается с первых дней заболевания, что иногда проявляется болезненностью в левом подреберье, усиливающейся при глубоком вдохе. Однако выявить увеличение селезенки в эти сроки не всегда удается, тем более что нередко врач ограничивается только пальпацией органа, не используя метод перкуторного исследования. В этих случаях более информативен именно перкуторный метод. Доступной для пальпации селезенка становится обычно к 7-10-му дню болезни: орган увеличен, плотной консистенции, край гладкий. По мере развития заболевания (2-8 нед и более) увеличение селезенки определяется постоянно.
Вслед за селезенкой увеличивается печень, при этом к концу 1-й–началу 2-й недели она достигает больших размеров. Однако функции ее нарушаются умеренно. Может наблюдаться субиктеричность склер, а иногда и выраженная желтуха, в сыворотке крови увеличивается содержание прямого и непрямого билирубина, повышается активность сывороточных аминотрансфераз. За счет уменьшения содержания альбуминов снижается показатель общего белка сыворотки крови, а иногда появляется гипергаммаглобулинемия.
Поражение почек при ТМ проявляется олигурией, альбуминурией, микрогематурией, цилиндрурией. Острая почечная недостаточность (ОПН) развивается лишь у 0,5% больных. Обычно ОПН наблюдается при злокачественных формах малярии в сочетании с комой, алгидом, острым гемолизом.
При ТМ могут появиться признаки поражения легких: от явлений бронхита с кашлем и рассеянными хрипами до бронхопневмонии и даже отека легких. Возможно развитие тяжелой анемии за счет интенсивного гемолиза как следствия высокой паразитемии, свойственной именно этому виду малярии, и разрушения непораженных эритроцитов в результате образования комплементсодержащих иммунных комплексов и др. В течение болезни количество эритроцитов иногда снижается до 2-2,5 млн в 1 мкл. Болезнь сопровождается лейкопенией, нейтропенией, эозинопенией, относительным лимфоцитозом, иногда моноцитозом. В эритроцитах периферической крови с первого дня болезни обнаруживается возбудитель в ранних стадиях в виде колец, количество которых после каждого приступа прогрессивно увеличивается. Продолжительность острого периода ТМ у неиммунных лиц короче, чем при других видах болезни.
Если больной не погибает в острый период, то под влиянием развивающегося иммунитета приступы прекращаются, и он постепенно выздоравливает.

Осложнения ТМ

Осложнения, нередко приводящие к летальному исходу, развиваются практически только при ТМ. Они могут появиться в любой период болезни, иногда в 1-е или 2-е сутки от начала заболевания, особенно у неиммунных лиц, но чаще – к концу 2-й, на 3-й неделе болезни, в случаях несвоевременной диагностики или неадекватного специфического лечения. Обычно осложнения развиваются при паразитемии >100 тыс. в 1 мкл. Наиболее частыми осложнениями при ТМ являются: церебральная форма с развитием малярийной комы, тяжелая форма гемоглобинурийной лихорадки, малярийный алгид, ОПН и значительно реже – отек легких и малярийный гепатит.
Церебральная форма с развитием малярийной комы
Такое осложнение развивается только при ТМ и занимает особое место как вследствие бурного развития, так и сравнительно высокой частоты его возникновения, нередко заканчивается смертью. Патоморфологически это состояние трактуют как симметричную энцефалопатию, протекающую в виде глубокой комы без признаков очагового поражения нервной системы.

Развитие комы может длиться 1-2 сут, в среднем не более 3-5 дней. Малярийная кома почти всегда является осложнением первичной малярии у неиммунных лиц.
Выделяют три стадии развития комы: сомнолентную (прекому), сопорозную (более глубокую прекому со слабыми проблесками сознания) и истинную кому с полным выключением сознания. Часто коме предшествуют продромальные явления, из которых наиболее часто отмечается головокружение, интенсивная головная боль в области лба, ретроорбитальная боль.
Для стадии сомноленции характерны возбуждение, суетливость или апатия, сонливость, спутанность сознания, дезориентация. Обычно больные односложно и неохотно отвечают на вопросы, быстро истощаются и снова погружаются в заторможенное состояние. Лежат больные почти неподвижно, и только у некоторых наблюдаются выраженные в той или иной степени явления двигательного возбуждения. Уже в этот период иногда отмечаются преходящие судорожные движения отдельных групп мышц, чаще мышц конечностей. В отдельных случаях наблюдается незначительная ригидность мышц затылка, нередко удается обнаружить снижение сухожильных и брюшных рефлексов.
При объективном обследовании: кожа бледная, с землисто-желтоватым оттенком, сухая. Конъюнктивы и склеры субиктеричны. Тахикардия, артериальная гипотония. Тоны сердца приглушены. Дыхание поверхностное, частое. Язык сухой, обложенный. Печень и селезенка увеличены.
Через несколько часов развивается сопорозная стадия (прекоматозная), характеризующаяся усугублением всех симптомов первой стадии. В этот период отмечается потеря сознания, нередко наблюдается психомоторное возбуждение. Лицо пастозно. Мимика бедная. Глаза полуоткрыты или полностью закрыты. Взгляд безразличный. Губы сухие, рот полуоткрыт, жевательные мышцы судорожно сокращены. У части больных отмечаются явления клонических судорог отдельных групп мышц, обычно мышц конечностей, иногда общих титанических или эпилептиформных судорожных припадков. У большинства пациентов наблюдается ригидность мышц затылка, а при положении на боку голова несколько запрокидывается назад. Реже выявляются очаговые симптомы. Сухожильные рефлексы повышаются. Реакция зрачков на свет вялая. Отмечается сужение зрачков и угасание зрачкового рефлекса. Окраска кожи восковидная с выраженным желтоватым оттенком. Губы запекшиеся. Температурная кривая постоянного или интермиттирующего характера. Границы сердца расширены, тоны глухие, отмечается тахикардия. Артериальное давление снижается до 90/50-80/45 мм рт. ст. Дыхание поверхностное, до 30-50 за 1 мин. Язык обложен, сухой. В большинстве случаев наблюдаются явления гастроэнтерита. Печень и селезенка увеличены.
В периферической крови – анемия разной степени выраженности, иногда нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом формулы влево, СОЭ обычно повышена. В крови обнаруживаются кольцевидные формы паразита, часто зрелые трофозоиты и шизонты.
При истинной коме больной без сознания, не реагирует на внешние раздражители, лежит неподвижно. Кожные покровы бледно-желтоватые. Глаза полуоткрыты или полностью закрыты. Зрачки расширены, их реакция на свет угасает. Со стороны сердечно-сосудистой системы характерны тахикардия до 130-150 ударов в 1 мин, пульс нитевидный. Артериальное давление снижено до 70/30 мм рт. ст. Тоны сердца глухие, систолический шум на верхушке, границы расширены. Дыхание шумное, периодически по типу Чейна – Стокса. Прогрессируют артериальная гипотония и диффузный цианоз. Язык сухой, густо обложен. Живот вздут, при пальпации болезненный, отмечается задержка стула. Селезенка увеличена, чувствительна при пальпации. Печень также увеличена. Отмечается мышечная гипертония, тризм, положительные симптомы Кернига, Брудзинского, нередко выявляются патологические знаки Гордона, Бабинского. Период глубокой комы проявляется полной арефлексией.
При малярийной коме имеет место выраженная анемия (инвазированы до 30% и более эритроцитов), нейтрофильный лейкоцитоз, анэозинофилия, сдвиг формулы влево. СОЭ обычно увеличена до 40-50 мм/ч. В периферической крови всегда обнаруживается большое количество колец возбудителя (2-6 в эритроците), зрелые трофозоиты и шизонты.
Гемоглобинурийная лихорадка
Гемоглобинурийная лихорадка и острый гемолиз могут быть паразитарного или медикаментозного (на фоне лечения хинином, примахином, хиноцидом, сульфаниламидными препаратами; обычно у лиц с нарушениями ферментных циклов эритроцита) происхождения и требуют разного лечения. Гемоглобинурийная лихорадка характеризуется массивным распадом эритроцитов с развитием гемолитической желтухи и гемоглобинурии. Заболевание начинается внезапно с озноба, повышения температуры тела до фебрильных цифр, головной боли, резкой слабости, интенсивных болей в поясничной области, распространенными миалгиями, артралгиями, повторной рвотой, олиго- и анурией.
Основным симптомом гемоглобинурии является выделение мочи черного цвета вследствие наличия в ней оксигемоглобина, а в постоявшей – метгемоглобина. В моче постоянно определяются значительная альбуминурия, уробилинурия и билирубинурия (последняя возникает в результате вторичного паренхиматозного гепатита). При стоянии моча разделяется на два слоя: верхний – прозрачный, цвета красного вина, и нижний – темно-коричневый, содержащий детрит и цилиндры. Очень быстро развивается анемия, количество эритроцитов снижается до 1-1,5 млн в 1 мкл крови. Со стороны белой крови определяются нейтрофильный лейкоцитоз с моноцитозом. Содержание паразитов в периферической крови низкое, так как инвазированные ими эритроциты распадаются в первую очередь. Селезенка и печень увеличены, чувствительны при пальпации. Нередко малярийная гемоглобинурия приводит к развитию анурии и гибели больного от ОПН. Основной причиной острого поражения почек является аноксия почечного эпителия вследствие нарушения почечного кровотока. Наряду с тяжелыми описаны также легкие и средней тяжести формы гемоглобинурийной лихорадки.

ОПН

При ТМ может возникать истинная ОПН в результате нарушения микроциркуляции в почках за счет блокирования капилляров органа инвазированными эритроцитами. Со 2-й недели болезни особую роль в этом играют аутоиммунные реакции. Осложнение проявляется прогрессирующей олигоанурией, азотемией, гиперкалиемией и ацидозом. При своевременно начатом лечении, как правило, наблюдается восстановление функции почек.
Малярийный алгид
При ТМ алгид встречается редко, но в большинстве случаев заканчивается летально. В патогенезе развития этого осложнения лежат гипертермия и гемодинамические нарушения с выраженными метаболическими сдвигами, острой надпочечниковой недостаточностью. Из клинических признаков для алгида характерны: резкая слабость, заторможенность, переходящая в прострацию, иногда кома. Кожа бледно-серого цвета, с желтоватым оттенком, холодная, покрыта липким потом. Черты лица заострены, глаза глубоко запавшие с синими кругами. Температура тела снижена до 35 °С и ниже (34,5 °С). Тургор кожи ослаблен, дистальные участки конечностей цианотичны. Пульс слабого наполнения, часто нитевидный, тахикардия. Артериальное давление низкое (70/20 мм рт. ст. и ниже). Тоны сердца глухие. Дыхание поверхностное, учащенное. Селезенка и печень увеличены. Часто бывает тошнота, позывы к рвоте и диарея. Диурез <400 мл в сутки. В крови – огромное количество паразитов, во всех стадиях развития (кольцо, трофозоит, шизонт). Если не проводится адекватное лечение, смерть наступает на фоне явлений острой сосудистой недостаточности.
Отек легких при ТМ обычно развивается как следствие избыточного введения жидкости на фоне сосудистых нарушений.
Анемия – постоянный признак ТМ. Она обусловлена разрушением инвазированных эритроцитов в процессе шизогонии (поражается 1/3 эритроцитов), а также гемолизом эритроцитов, на мембране которых адсорбируются растворимые малярийные антигены, аутоиммунными реакциями и, возможно, токсическим действием паразитарных метаболитов на костный мозг. Клинически анемия проявляется бледностью кожных покровов, общей слабостью, быстрой утомляемостью, тахикардией, одышкой, снижением АД.
При ТМ у детей младшего возраста и у беременных возможно развитие гипогликемии, что требует обязательного контроля уровня глюкозы в крови и учета этих показателей при назначении патогенетической терапии.

Лечение ТМ

В настоящее время наиболее эффективным способом лечения ТМ является комбинированное назначение производных артемизинина и другого противомалярийного препарата (артемизинин-комбинированная терапия, или АКТ). Для лечения неосложненной и нетяжелой ТМ используют комбинации: артеметр+люмефантрин, артезунат+амодиахин, артезунат+мефлохин (лариам), артезунат+сульфадоксин/пириметамин (фансидар). При отсутствии препаратов артемизинина можно использовать комбинацию амодиахин+сульфадоксин/пириметамин (фансидар).
Для лечения тяжелой или затяжной формы ТМ используют артезунат (2 мг/кг 1 раз в сутки)+доксициклин (3-5 мг/кг 1 раз в сутки) или клиндамицин (10 мг/кг 2 раза в сутки) на протяжении 7 дней, хинин (10 мг/кг 3 раза в сутки)+доксициклин (3-5 мг/кг 1 раз в сутки) или клиндамицин (10 мг/кг 2 раза в сутки) не менее недели.
Лечение больных с тяжелыми формами ТМ требует интенсивной терапии или реанимации. Сразу же после подтверждения диагноза и определения уровня паразитемии следует взвесить больного и приступить к внутривенному введению хинина, реже хинидина. Рекомендуют, в частности, такую схему: хинин в/в 20 мг/кг массы тела, потом каждые 8 ч по 10 мг/кг+доксициклин (3-5 мг/кг 1 раз в сутки) или артеметр 3,2 мг/кг в/в или ректально. Продолжительность этиотропного лечения хинином не превышает 7 сут, доксициклином или артеметром – до 10 сут.
Необходимо определить группу крови, гематокрит, а также концентрацию глюкозы, мочевины и креатинина. Если у больного отмечаются признаки гипервентиляции, цианоза или послеприступной аспирационной пневмонии, следует получить результаты анализа газового состава крови. Больных в состоянии комы следует уложить на бок, поскольку у них часто возникают рвота и судороги. Ректальная температура не должна превышать 38,5 °С, для этого используют все возможные физические способы охлаждения и применяют жаропонижающие препараты (но не ацетилсалициловую кислоту!).
Следует обеспечить почасовой контроль мочевыделения. Если возникают какие-либо сомнения в состоянии водного баланса, вводят центральный венозный катетер и осторожно проводят регидратацию больного для поддержания мочевыделения. Поскольку слишком энергичное введение жидкостей может вызвать отек легких, центральное венозное давление следует поддерживать на уровне не выше 5 см вод. ст. Больным, у которых олигурия является маркером ОПН, показано проведение гемодиализа (имеются данные о малой эффективности перитонеального диализа при ТМ). Переливание препаратов крови показано при снижении гематокрита ниже 20%.
Тяжело протекающая малярия сопровождается желудочно-кишечными кровотечениями, однако частота последних уменьшилась с тех пор, как отказались от применения для лечения малярии гепарина и глюкокортикостероидов (ГКС). Хотя тромбоцитопения – явление достаточно частое, клинически выраженный ДВС-синдром встречается очень редко. ГКС, маннитол, мочевина и гепарин не только неэффективны при лечении церебральной малярии, но и отрицательно влияют на состояние больного, поэтому использовать указанные препараты не следует.
Эффективность лечения оценивают по изменению клинического состояния больного (например, по восстановлению сознания при церебральной форме), снижению температуры тела, исчезновению паразитемии. Определение уровня паразитемии следует проводить 2 раза в сутки вплоть до ее исчезновения, при рецидиве лихорадки исследование крови на наличие малярийных плазмодиев повторяют. Если состояние больного не улучшается или внезапно ухудшается на фоне проводимого лечения, нельзя исключить возможность гипогликемии или бактериемии. Коррекция гипогликемии затруднена, она склонна к рецидивированию, особенно при наличии вызванной хинином гиперинсулинемии.