Фунгальна алергія: ефективність специфічної імунотерапії грибковими алергенами

Однією з основних причин розвитку респіраторних алергійних захворювань є гіперчутливість до різноманітних аероалергенів житла, в тому числі й грибкових. Гриби містяться як у житлових приміщеннях (домашній пил), так і в зовнішньому середовищі. Найчастіше в домашньому пилу виявляють гриби родів Mucor, Penicillium, Rhizopus, Aspergillus, Candida та ін., всі вони мають виражені антигенні властивості [2, 10]. Так, у житлових приміщеннях пацієнтів із бронхіальною астмою (БА) вміст грибів та їхніх спор у пилу в кілька разів вищий, ніж в оселях здорових осіб [4, 28]. Сенсибілізація до цвілевих і дріжджоподібних грибів (Alternaria, Aspergillus, Mucor, Candida, Penicillium, Cladosporium) у 66,3% дітей є причиною розвитку БА [1]. Крім того, загальна частота сенсибілізації до алергенів лише цвілевих грибів, за результатами шкірних тестів і виявлення специфічних IgE, у хворих на БА коливається в межах 5-60%, а у пацієнтів з алергійним ринітом (АР) становить понад 30% [6, 18, 24]. При цьому, на думку багатьох авторів, імунна відповідь до алергенів грибів переважно має вигляд реакції негайного типу за участі специфічних IgE, підвищення їх рівня спостерігають у більшості хворих [4, 15, 27].
Відомо, що гриби поряд з іншими алергенами можуть спричинювати в людини мікогенну сенсибілізацію і фунгальну алергію. Індукція того або того типу алергійних реакцій багато в чому залежить від початкового стану імунної системи й особливостей потрапляння алергену в організм [10]. Найбільш вивченими є механізми розвитку алергійних реакцій до грибів роду Candida. Встановлено, що алергія до зазначених грибів може мати ознаки будь-якого з 4 типів алергійних реакцій відповідно до класифікації Джелла і Кумбса (Gell H.G.H. і Coombs R.R.A., 1975) [16]. За клінічними проявами алергійні реакції негайного типу, спричинені грибами, нічим не відрізняються від тих, які зумовлені побутовими, харчовими або іншими алергенами. Вегетуючі гриби можуть виділяти велику кількість різних макромолекулярних сполук. Наприклад, у Aspergillus fumigatus виявлено понад 300 антигенних компонентів. При цьому найактивнішою в антигенному відношенні виявилася фракція антигенів з ушкодженого міцелію. Зазначено, що антигени грибів роду Aspergillus можуть стимулювати синтез IgE та спричинювати еозинофілію. Нині чітко доведено [6] можливість розвитку кандидоалергії за I, III і IV типами алергійних реакцій. Різні компоненти Candida spp. мають неоднакові алергенні властивості. Так, компоненти клітини грибів, які містять білок (цитоплазматичні білки, кислі протеази Candida albicans) переважно індукують розвиток алергійних реакцій негайного (I) і сповільненого (IV) типів, глікопротеїни клітинної стінки переважно стимулюють синтез нереагінових антитіл і можуть зумовлювати імунокомплексний (III) тип реакції [7, 12, 17, 37].
Алергійні реакції I типу до Candida опосередковані переважно антитілами, що належать до класу IgE. Відома також участь в цій реакції антитіл субкласу IgG₄, проте останні мають менше значення в реалізації алергії негайного типу. Якщо IgE міцно фіксується в тканинах і зберігається в них упродовж кількох тижнів, то IgG₄ – не більше 4 год, і при цьому для досягнення патофізіологічного ефекту кількість IgG₄-антитіл має бути в 300 разів більшою, ніж IgE. У той самий час, синтез специфічних IgG₄ потребує активної участі інтерлейкіну IL-4, через що поява антитіл цього класу свідчить про зміни співвідношення «Тh1/Тh2» на користь Тh2-типу, що несприятливо впливає на перебіг кандидозу. Дійсно, деякі автори зазначають підвищення рівня специфічних IgG₄ саме на тлі тривалої персистенції в організмі кандидоінфекції [5, 9, 14, 30].
Алергійна реакція III (імунокомплексного) типу до Candida виникає внаслідок активації системи комплементу імунними комплексами, що фіксовані в тканинах. Зазвичай ця реакція супроводжується збільшенням в сироватці крові титрів комплементфіксуючих антитіл до антигенів грибів, зниженням активації системи комплементу за класичною схемою і концентрації окремих компонентів комплементу, що беруть участь в реалізації реакції III типу. Вміст проміжних циркулюючих імунних комплексів, які чинять найбільший ушкоджувальний вплив на тканини, підвищений не постійно. Це залежить не лише від рівня їх накопичення та елімінації, а й від вираженості транссудації білків із сироватки крові в шокові органи, де відбувається алергійна реакція. В разі розвитку у хворих на атопію реакції III типу вміст проміжних циркулюючих імунних комплексів перевищує кількість дрібних комплексів, що, мабуть, пов’язано з транссудацією із сироватки крові насамперед білків з невисокою молекулярною масою [11]. У шкірних пробах імунокомплексний тип реакції проявляється місцевим набряком і вираженою гіперемією, що розвиваються через 5-6 год після введення алергену гриба (відстрочена реакція).
Гіперчутливість сповільненого типу (ГСТ) до алергенів C. albicans зазвичай розцінюють як позитивну реакцію, що запобігає поширенню кандидоінфекції в організмі. У той самий час у літературі описано патологічну алергійну реакцію IV типу як синдромну сповільнену реакцію. Вона характеризується вираженим загостренням клінічних симптомів захворювання через 24-48 год після постановки внутрішньошкірних проб з алергеном Candida. In vitro показано, що на відміну від нормального варіанта ГСТ при синдромній сповільненій реакції через 1 добу після інкубації цілісної крові з алергеном гриба виявляють T-клітини CD69+ (ранній маркер активації) [20]. У численних публікаціях вітчизняних і зарубіжних авторів містяться підтвердження того факту, що в разі атопічних захворювань і різних форм кандидозу мікогенна алергія до Candida spp. зазвичай виникає в осіб з найтяжчим клінічним перебігом захворювання [5, 14-16, 38]. Варто також зазначити, що в разі колонізації організму Candida spp. у пацієнтів з атопічними захворюваннями і гіперчутливістю до алергенів цього виду грибів ефективність антифунгальних препаратів, які застосовують для лікування основного захворювання, становить 50-65% [26], а позитивний ефект алерген-специфічної імунотерапії (АСІТ) алергеном Candida – 64% і більше [36, 39]. Ці факти ще раз підтверджують обтяжливий вплив алергії до Candida spp. та до інших грибів на перебіг основного захворювання і важливість своєчасної профілактики та терапії фунгальної алергії.
Особливе місце в лікуванні хворих на респіраторні алергійні захворювання посідає АСІТ, яку вважають ефективним засобом контролю над алергійними реакціями, насамперед I типу [8, 13].

Метод описаний в 1911 р. Л. Нуном, який застосував його для лікування хворого на поліноз. Зараз АСІТ є загальновизнаною (застосовують у всіх країнах світу) методикою. Цей метод вважають одним з найефективніших (ефективність доведено в 90-95% випадків) у лікуванні алергійних захворювань. Принцип АСІТ полягає у введенні в організм хворого алерговакцини, виготовленої з алергенів, які спричинили захворювання. При цьому їх концентрацію поступово збільшують. Як наслідок організм ніби звикає до алергенів і перестає на них реагувати. АСІТ застосовують у фазі ремісії алергійних захворювань. Процедуру здійснює лікар-алерголог в алергологічному кабінеті, тривалість лікування становить 3-5 років.
Ефекти АСІТ [8, 13]:
• запобігає розширенню спектра алергенів, до яких формується підвищена чутливість, що має велике прогностичне і профілактичне значення, оскільки при цьому припиняється природний розвиток атопічної хвороби, яка без курсів АСІТ призводить до полісенсибілізації (множинна чутливість до алергенів);
• запобігає розвитку тяжких форм алергійних захворювань і переходу легких клінічних проявів (АР) у тяжчі (БА);
• після курсу АСІТ зменшується потреба в протиалергійних і протиастматичних лікарських засобах, препаратах базисної протизапальної терапії, знижується частота застосування симптоматичних засобів і препаратів для невідкладної допомоги;
• після проведення повноцінного курсу АСІТ спостерігають тривалу ремісію, що може бути еквівалентна одужанню;
• після проведення передсезонної алерговакцинації у хворих на поліноз, який також може бути спричинений грибковими алергенами, висока вірогідність відсутності симптомів щорічного сезонного загострення риніту або БА.
Висока клінічна ефективність АСІТ зумовлена:
• правильним підбором пацієнтів з чітко встановленим IgE-залежним походженнямзахворювання;
• введенням обмеженої кількості алергенів, які є клінічно найбільш значущими у конкретного пацієнта;
• використанням комерційних стандартизованих препаратів;
• високим рівнем комплаєнсу пацієнтів.
Методи проведення АСІТ:
• підшкірний або класичний (вітчизняні розчини побутових, пилкових, епідермальних, інсектних і грибкових алергенів для ін’єкційного застосування);
• інтраназальний;
• сублінгвальний (вітчизняні драже з побутовими і пилковими алергенами);
• пероральний.
Варто зазначити, якщо ефективність АСІТ з побутовими, пилковими, епідермальними, інсектними алергенами не викликає сумнівів, то ефективність АСІТ з грибковими алергенами різні фахівці в різних країнах світу оцінюють по-різному. З огляду на основну роль IgE-залежного механізму сенсибілізації до алергенів цвілевих грибів у дітей з БА російські алергологи вважають АСІТ [1-4] одним з найефективніших методів лікування. Так, в алергологічному відділенні було обстежено 155 дітей у віці 3-14 років з БА, зумовленою побутовою сенсибілізацією [3]. Усім дітям проводили алергологічне обстеження з оцінкою даних алергологічного анамнезу і шкірних проб з діагностичними алергенами цвілевих грибів Alternaria tenius, Aspergillus flavus, Penicillium notatum, Rhizopus nigricans, Fusarium oxysporum і лікувально-діагностичним комплексним алергеном «Фунгіален», до складу якого входять алергени Alternaria alternata, Aspergillus fumigatus, Cladosporium herbarum, Penicillium notatum. Позитивні шкірні проби з грибковими алергенами спостерігали в 91 (58,7%) хворого. Найчастіше виявляли сенсибілізацію до алергену «Фунгіален» – у 85 (54,8%) дітей. За внутрішньошкірного введення алергенів цвілевих грибів у 87 (96,9%) хворих зазначали розвиток шкірних реакцій негайного типу. Негайні реакції часто поєднувалися зі сповільненими, які було виявлено у 23 (25,3%) дітей, і рідше – з відстроченими (у 15 дітей – 16,5%). Виражену сенсибілізацію до алергенів цвілевих грибів спостерігали у 43 (27,7%) дітей. Вона характеризувалася розвитком нападів БА після перебування в сирому приміщенні або у вологому кліматі. 15 (34,9%) дітей мали в анамнезі алергійні реакції на введення антибіотиків групи пеніциліну. Крім того, в обстежених дітей спостерігали значне підвищення рівня загального IgЕ (в середньому – до 262,45 кОд/л).
23 дітям з вираженою сенсибілізацією до алергенів цвілевих грибів було проведено ендоназальну АCІТ алергеном «Фунгіален». Лікування починали під час ремісії БА та після санації вогнищ інфекції. Ефективність терапії оцінювалася через 3-6-12 міс після закінчення курсу АСІТ. Показники стану імунної системи досліджували до початку АСІТ і після її завершення. Позитивний ефект АСІТ через 3 міс лікування алергенами було зазначено в 17 (73,9%) дітей, у тому числі відмінний – у 3 (13,0%), хороший – у 8 (34,8%), задовільний – у 6 (26,1%) дітей. Через 6 міс після завершення АСІТ терапевтичний ефект зберігався у 15 (65,2%) дітей. За позитивних результатів терапії спостерігали тенденцію до наростання рівня IgG (з 7,75±0,85 до 9,70±0,68 г/л) в сироватці крові, зниження активності комплементу й концентрації циркулюючих імунних комплексів (від 164,50±10,1 до 141,1±11,9 Од). Оскільки АСІТ проводили ендоназальним методом, дослідники також визначили рівень секреторних імуноглобулінів в назальному секреті до та після лікування. На тлі терапії намітилася тенденція до наростання вмісту секреторного IgA2 (з 0,181±0,003 до 0,191±0,002 г/л). Важливо, що в разі проведення АСІТ ендоназальним способом системних побічних реакцій не спостерігали, але в 6 (26,1%) дітей було зареєстровано прояви АР, зумовленого місцевою реакцією на введення алергену. У 3 хворих симптоми риніту зникли самостійно на тлі продовження лікування грибковими алергенами. За виражених проявів АР 2 дітям було призначено антигістамінні та судинозвужувальні препарати. Через 3-5 днів після закінчення курсу АСІТ у всіх хворих симптоми АР зникли самостійно.
І.І. Балаболкін [1] провів порівняльну оцінку ефективності парентерального і неінвазивних (ендоназального та перорального) методів АСІТ у дітей, хворих на БА. Після парентеральної АСІТ позитивного ефекту було досягнуто у 83,3% дітей, а після ендоназальної АСІТ кліщовими, бактеріальними та грибковими алергенами – відповідно в 66,7, 87,5 і 65,2% пролікованих дітей з БА.

Останнім часом з’являються нові повідомлення про позитивні результати імунотерапії грибковими алергенами, причому отримані дані мають високий рівень доказовості [23, 34, 35]. Так, у плацебо-контрольованому дослідженні з використанням високих доз (максимальна доза – 100 000 біологічних одиниць) у 81% пацієнтів з гіперчутливістю до грибів Cladosporium herbarum за специфічної гіпосенсибілізації екстрактом Cladosporium herbarum спостерігали поліпшення стану хворих на БА й АР. У той самий час у 19% пацієнтів спостерігали погіршення стану. J. Susmita та співавт. [42] також повідомили про позитивний вплив АCІТ алергеном Alternaria на клінічний перебіг БА: в пацієнтів знижувався рівень специфічних IgE до зазначеного грибкового алергену, хоча автори не відмічали кореляції між результатами шкірних тестів і рівнем IgE у хворих із клінічними симптомами захворювання. M. Dhilon [22] наводить результати проведення АСІТ грибковими алергенами кількох видів при IgE-залежних респіраторних алергійних захворюваннях. За його даними, загалом АСІТ має перспективи щодо лікування хворих відповідних категорій, хоча кращі результати було отримано під час застосування алергену Cladosporium. Однак, на думку автора цього дослідження, грибкові алергени мають бути стандартизованими.
У дослідженні, проведеному А. Cantani та співавт., яке включало 79 дітей хворих на БА й АР з виявленою гіперчутливістю до грибів Alternaria [19], зазначено ефективність проведення АСІТ у 80% пацієнтів (доза алергену при цьому становила понад 80 000 одиниць білкового азоту). Повідомляють також про перспективи проведення АСІТ грибковими алергенами у разі АР, кон’юнктивіту, БА і алергійних бронхолегеневих мікозів [29]. Майже аналогічні результати було отримано А. Helbling і А. Reimers [25], які провели метааналіз клінічної ефективності АСІТ грибковими алергенами в 79 національних і 4 контрольованих дослідженнях у випадку алергії до 2 видів грибів: Alternaria alternata і Cladosporium herbarum. Автори дійшли висновку, що нині специфічна діагностика та лікування фунгальної алергії утруднені через недостатню якість екстрактів алергенів, хоча використання рекомбінантних алергенів може відкрити нові можливості діагностики й АСІТ мікогенної алергії.
F. Bonifazi [19] наводить дані метааналізу 15 подвійних сліпих плацебо-контрольованих клінічних досліджень проведення АСІТ пилковими та грибковими алергенами під час лікування БА. Клінічну ефективність АСІТ (зменшення кількості й інтенсивності клінічної симптоматики, зниження реактивності шкіри до відповідних алергенів, поліпшення показників функції зовнішнього дихання) було продемонстровано в усіх дослідженнях. Найвищою вона виявилася в разі пилкової алергії. Визначення рівня IgG було недостатньо інформативним щодо оцінки клінічної ефективності АСІТ, тому потрібно більше увагу звертати на клінічні результати лікування пацієнтів. Загалом, на думку автора, на ефективність АСІТ значно впливає якість алергенів, і, можливо, кращих результатів її застосування вдасться досягти в майбутньому, в процесі подальшого очищення грибкових алергенів та їх стандартизації.
Позитивні ефекти проведення АСІТ грибковими алергенами зазначені і в інших дослідженнях.
R.L. Mabry та співавт. повідомили про позитивний вплив АСІТ грибковими алергенами на клінічний перебіг АР упродовж року її проведення, що полягав в ослабленні вираженості ознак захворювання, зменшенні потреби в застосуванні пацієнтами ендоназальних глюкокортикостероїдів і підвищенні якості їх життя [32]. Однак, незважаючи на це, автори рекомендують подальше вивчення ефективності АСІТ грибковими алергенами у хворих на АР. Дещо інші результати АСІТ причинно-значущими алергенами отримано у випадку грибкових риносинуситів J.J. Sclafani та співавт. [41]. Вони вважають результати АСІТ при цій патології суперечливими. При IgE-залежних реакціях АСІТ може зменшувати вираженість імунної відповіді до відповідних алергенів. Проте, за даними авторів, у пацієнтів з гіперчутливістю до Curvularia навіть після 4 років проведення АСІТ рівень специфічних антитіл до цього алергену залишався високим.
Питання про застосування АСІТ грибковими алергенами під час лікування алергійного бронхолегеневого аспергільозу, на думку деяких дослідників, є суперечливим [31, 33]. Так, для успішного лікування подібних хворих потрібно досягнути певної терапевтичної концентрації алергенів, але через численні побічні ефекти (внаслідок великої кількості неалергійних компонентів) за такої форми фунгальної алергії це не завжди вдається. Нині триває розробка методів імунотерапії алергійного бронхолегеневого аспергільозу. Так, з’явилися дані про застосування (поки що в експерименті) антитіл проти інтерлейкінів (IL) 4 і 5. При цьому ефективнішим виявилося введення множинних доз антитіл проти IL-4 .

До сучасніших методів проведення АСІТ грибковими алергенами належать модифікація алергенів завдяки маніпуляції їхніми ДНК або генна імунотерапія з використанням ДНК, які кодують окремі алергени (терапія голими ДНК), та модуляція (зміна) шляхом бактеріальної CpG- ДНК [29].

Список літератури – в редакції