Фунгальна алергія (частина 4)

На синусити щороку страждає близько 37 млн людей. Це потребує значних матеріальних затрат на лікування та медичне обслуговування таких хворих [94].
Зумовлювати риносинусит можуть різноманітні чинники.
Останнім часом почастішали випадки грибкових синуситів, діагноз яких часто встановлюють із запізненням, вже після проведеної антибактеріальної терапії або хірургічного лікування.
Синусити розрізняють за локалізацією. За типами запального процесу їх поділяють на (табл. 6):

• неінвазивний грибковий (міцелома);
• інвазивний (гострий, хронічний та гранулематозний);
• хронічний риносинусит;
• алергійний грибковий риносинусит (АГРС) [95].

Існування хронічного неінвазивного риносинуситу визнають не всі вчені, зазвичай його розглядають як складову алергійного грибкового риносинуситу. Основою для виникнення того чи іншого типу синуситу є імунологічний стан пацієнта (з нормальною імунною відповіддю, імунокомпрометований або схильний до атопії).
АГРС – алергійне захворювання із залученням навколоносових пазух у пацієнтів з нормальною імунною відповіддю, деякі з яких можуть мати в анамнезі атопію або алергійний риніт, зумовлені грибами. У таких пацієнтів також в анамнезі зазвичай є хронічні бактеріальні або поліпозні риносинусити, нечутливі до стандартної терапії. Патологічний процес починається після потрапляння грибів у порожнину носа, зазвичай за умови мукоциліарних порушень, які спричинюють імунну відповідь гіперчутливого типу. Найпоширенішим етіологічним чинником АГРС, як і за інших форм грибкового синуситу, є A. fumigatus.
Вперше АГРС було описано в 1983 р. Millar та співавт. [97]. Частота захворювання становить 6-8% від усіх хронічних синуситів, які потребують хірургічного втручання. АГРС виникає незалежно від віку пацієнта, але переважно спостерігають його у молодих осіб. У дітей дуже частим симптомом захворювання є випинання очного яблука (проптоз). Запідозрити це захворювання можуть офтальмологи, оскільки проптоз є найпоширенішою офтальмологічною ознакою.
Диференційна діагностика з іншими формами фунгальних ринітів дуже важлива, оскільки зазначена патологія не потребує інтенсивного видалення тканини під час хірургічного втручання. Залежно від наявності алергійного слизового секрету (М) та міцеліальних елементів (F) у пазухах K. Saravanan та співавт. [98] розподілили таких хворих на 4 групи:

• M+F+ – діагноз АГРС є ймовірним;
• M+F- – ймовірний діагноз еозинофільного слизового риносинуситу (eosinophilic mucin rhinosinusitis);
• M-F+ – ймовірний діагноз пазухової міцеломи;
• M-F- – хронічний риносинусит іншої етіології.

Патофізіологічний механізм, що лежить в основі виникнення захворювання, – імунна відповідь, у якій беруть участь IgE та IgG [96, 100]. Як наслідок розвивається набряк тканин, обструкція входу в пазуху, стаз і подальша проліферація грибів зі збільшенням антигенного впливу. Пазуху заповнює характерний алергійний слизовий секрет, наявність якого є показанням до хірургічного лікування. Також може виникати поліпоз носа та/або пазухи. Дані КТ зазвичай свідчать про гіпертрофію стінок та наявність вмісту в пазусі.
Певний зв’язок можна встановити під час порівняння АГРС і алергійного АБПА. У нещодавно проведених дослідженнях Shah та співавт. [114] спостерігали випадки виникнення АГРС у хворих на АБПА. Так, серед 95 пацієнтів з АБПА 22 (23%) мали позитивні ознаки грибкового риносинуситу за даними рентгенологічного дослідження.

Діагностика

Діагноз АГРС можна запідозрити за наявності таких ознак:

• назальні поліпи з одного боку (унілатеральні);
• молодий вік;
• характерні КТ-зміни;
• алергійний характер слизового секрету (макроскопічно щільний, в’язкий, за кольором може варіювати від світлого до коричневого або темно-зеленого з консистенцією арахісового масла);
• рефрактерні до лікування назальні поліпи, що періодично рецидивують.

Лабораторні показники
Прямі:

• мікроскопічне дослідження слизового секрету з різним забарвленням для ідентифікації грибів;
• культуральне дослідження слизового секрету;
• полімеразна ланцюгова реакція для виявлення специфічних ДНК грибів.

Непрямі:

• дослідження загального аналізу крові – еозинофілія;
• серологічні дослідження:
• радіоалергосорбентний тест (RAST) дає змогу виявити наявність специфічних IgE до грибкових антигенів;
• паперовий радіоімуносорбентний тест (PRIST) – зростання загальної кількості IgE;
• визначення сироваткових преципітинів до грибів [99];
• шкірний тест: реакція негайного типу до грибів;
• гістопатологічні критерії, запропоновані M.S. Shubert і D.W. Goetz [101] (панель 2):
• наявність алергійного слизового секрету в зразках, отриманих під час хірургічного втручання;
• забарвлення сріблом на наявність гіфів грибів;
• характерні ознаки слизової оболонки пазух;
• виключення інших фунгальних захворювань.

Інструментальні методи дослідження

S.K. Mukherjee у 1999 р. [102] запропонував характеристики КТ при АГРС:

• підвищена пневматизація пазухи;
• залучення в патологічний процес кількох пазух у більшості випадків, процес частіше двобічний;
• повне затемнення хоча б однієї залученої в процес пазухи в більшості випадків;
• розширення ураженої пазухи;
• перебудова та стоншення кісткової стінки пазухи, її ерозія (рис. 4).

Дослідники зробили висновок, що АГРС є окремою нозологічною одиницею з неспецифічними симптомами, наявність якої можна запідозрити за специфічними ознаками під час КТ-дослідження.
Діагностичні критерії
Bent та Kuhn (1994) запропонували критерії для встановлення діагнозу АГРС [103].
Великі критерії:
1. I тип алергійних реакцій (гіперчутливий), підтверджений алергійною відповіддю на алергени грибів в анамнезі; підвищений рівень IgE або позитивний результат шкірного тесту на грибкові алергени.

2. Назальні поліпи.
3. КТ, що характеризується серпінгозними ділянками з високим розрідженням в уражених пазухах.
4. Постійне виявлення слизового секрету, що містить еозинофіли без грибкової інвазії в м’які тканини.
5. Наявність грибів у мазку.
Малі критерії:
1. Астма.
2. Переважне однобічне ураження пазухи.
3. Наявність на рентгенограмі ерозії кістки.
4. Кристали Шарко – Лейдена.
5. Периферійна еозинофілія.
6. Позитивне культуральне дослідження.
Dhiwakar та співавт. (2003) [104] зазначають, що поєднання таких ознак, як назальні поліпи, характерні ознаки на КТ та наявність специфічних титрів IgE, має високу цінність для доопераційної діагностики АГРС, але ці симптоми не можна розглядати окремо, оскільки вони можуть супроводжувати інвазивний кандидозний синусит і етмоїдальний поліпоз.
Saravanan та співавт. (2006) [105] встановили 4 параметри, що зазвичай асоціюють з АГРС:

• реакція гіперчутливості I типу;
• кристали Шарко – Лейдена;
• ерозія кістки;
• гетерогенне затемнення з розширенням пазухи на КТ, окрім виявлення фунгальних елементів і алергійного слизу.

На жаль у клінічній практиці спостерігають випадки гіпердіагностики зазначеної патології.

Лікування

Терапія АГРС передбачає виключення фунгального навантаження та відновлення нормального дренування пазухи. Для досягнення цієї мети потрібно видалити патологічні м’які тканини за допомогою ендоскопічних методів. Варто зазначити, що в разі застосування лише хірургічного лікування виникають рецидиви захворювання [106]. S.B. Kupferberg і співавт. [107] встановили, що у 19 з 24 пацієнтів, яким проводилось оперативне лікування з приводу АГРС, симптоми виникли знову. У подібному дослідженні було встановлено [106], що в пацієнтів, які у післяопераційний період отримували фунгальну імунотерапію, відбувалася ремісія захворювання, на відміну від тих хворих, які її не отримували.
Мета хірургічного втручання (функціональна ендоскопічна хірургія синуса) полягає у вилученні алергійного слизового секрету та продуктів грибкового походження, що дає змогу зменшити алергійне навантаження на організм, забезпечити постійне дренування порожнини ураженої пазухи. Неповне видалення грибкового слизу зумовлює високий відсоток рецидиву захворювання.
Незважаючи на те що рентгенологічне дослідження може свідчити про грибкову інвазію в слизові оболонки пазухи, під час оперативного втручання цього можуть і не виявити, тому завжди потрібно дотримуватися щадної тактики щодо слизової оболонки.
Показаннями до хірургічного втручання є:

• високий індекс ймовірності АГРС, згідно з даними анамнезу;
• характерні зміни під час фізикального дослідження, атопія в анамнезі;
• характерні ознаки під час рентгенологічного дослідження;
• можливе грибкове ураження без порушення імунітету.

Абсолютні показання до хірургічного втручання:

• диплопія;
• зміна зору;
• зміна психічного статусу.

Обов’язковим є передопераційне КТ-сканування.
Протипоказаннями до хірургічного втручання з приводу АГРС є можливі інвазивний грибковий синусит у імунокомпрометованих осіб і наявність злоякісного новоутворення в ділянці пазухи та носової порожнини [108].
У післяопераційний період проводять моніторинг концентрації IgE [110]. Для оцінки ендоскопічної картини та прогнозу захворювання Kupferberg [111] запропонував класифікацію АГРС за стадіями:

• стадія 0: відсутні набряк слизової оболонки та слизовий секрет;
• стадія І: набряк слизової оболонки з алергійним слизовим секретом або без нього;
• стадія ІІ: «поліпоїдний набряк» з алергійним слизовим секретом або без нього;
• стадія ІІІ: поліпи в пазусі з фунгальними продуктами або алергійним слизовим секретом.

Одразу після операції розпочинають консервативну терапію захворювання, що передбачає застосування системних ГКС щонайменше протягом 2 тиж, які потім змінюють на топічні ГКС. Останні можна застосовувати щонайменше протягом кількох років. На жаль, у літературі відсутні рандомізовані дослідження щодо дозування ГКС, потрібного для лікування АГРС. Так, J.P. Corey та співавт. рекомендують застосовувати преднізолон усередину по 10-20 мг на добу в післяопераційний період щонайменше протягом 2 тиж [115]. Інша група авторів [116] рекомендує застосовувати преднізолон у доопераційний період по 1 мг/кг (50-80 мг) протягом 10 діб та у післяопераційний період впродовж 6-9 діб. M.S. Shubert і D.W. Goetz [117] призначали преднізолон у дозі 0,5 мг/кг на добу перед операцією 1 раз і протягом 14 днів у післяопераційний період, в подальшому дозу знижували протягом 3 міс до 5-7,5 мг. Загальну тривалість лікування визначали індивідуально. У кожному конкретному випадку варто прагнути досягнути ремісії хоча б протягом 6 міс.
Багато авторів наголошує на включенні антифунгальної терапії (інтраконазолу або флуконазолу) в протокол післяопераційного лікування, що дає змогу зменшити гормональну залежність і кількість випадків рецидиву захворювання.
N. Singh і співавт. [109] запропонували таку схему антифунгальної терапії:
1. Антифунгальний препарат перорально: флуконазол 150 мг 1 раз на день протягом 21 дня з моніторингом функції печінки. Якщо вона в межах норми, то терапію продовжують більше 7 днів після оперативного втручання.
2. Іригація теплим соляним назальним розчином, що містить антифунгальний препарат (клотримазол), у післяопераційний період 2 рази на день, в середньому – близько 2 років.
Питання про використання імунотерапії для лікування АГРС суперечливе [112-113].

Проблеми та перспективи сучасної алергоімунології: імунотерапія в разі гіперчутливості до грибів

Специфічна імунотерапія (CIТ) та вакцинація є можливим засобом контролю алергійних реакцій I типу. СІТ – повторне введення екстракту алергену у дозуванні, яке постійно збільшують. Для успішного лікування потрібно досягнути певної терапевтичної концентрації, але через численні побічні ефекти (внаслідок великої кількості неалергійних компонентів) при грибковій алергії це не завжди вдається. Імунотерапія екстрактами грибів можлива, але в більшості країн її застосовувати не рекомендують через проблему стандартизації екстрактів, а саме її відсутність (якість грибкових екстрактів значно варіює в комерційних установах Європи та США) [119].
За останні роки лише кілька науковців повідомили про позитивні наслідки такої імунотерапії. У плацебо-контрольованому дослідженні з використанням високих доз (максимальна – 100 000 одиниць білкового азоту) у 81% пацієнтів з чутливістю до C. herbarum, гіпосенсибілізованих екстрактом C. herbarum, було зазначено поліпшення, тоді як у 19% – погіршення [121]. У іншому дослідженні, яке включало 79 дітей з БА та ринітом на тлі виявленої чутливості до Alternaria, імунотерапія виявилася ефективною у 80% пацієнтів (доза понад 80 000 одиниць білкового азоту) [120].
Для ендоназальної специфічної імунотерапії розроблено препарат Фунгален (Болгарія), що містить водно-сольовий розчин екстрактів грибів Alternaria alternata, Aspergillus fumigatus, Cladosporium herbarum, Penicillium notatum. Під час проведення СІТ із застосуванням зазначеного препарату позитивний результат спостерігали у 73,9% хворих на грибкову БА. При цьому у 13% пацієнтів відмічалась стійка клінічна ремісія, у 34% – не такий тяжкий перебіг захворювання. У хворих з позитивним результатом терапії спостерігали зростання рівня IgG4 в периферійній крові [118].
Наразі триває розробка сучасніших методів імунотерапії, таких як модифікація алергенів шляхом маніпуляції їхніми ДНК або генна імунотерапія з використанням ДНК, що кодують окремі алергени (терапія голими ДНК), та модуляція (зміна) шляхом бактеріальної CpG- ДНК [122].

Список літератури – в редакції