О гриппе, пневмонии и цефалоспоринах II поколения

Грипп и другие острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) являются актуальной проблемой здравоохранения. Указанные этиологические агенты лидируют в структуре инфекционных заболеваний (80-90%), поражая ежегодно 500 млн человек, 2 млн из которых умирают. Постоянные мутации, шифтом или дрейфом, появление новых вирусов, регулярные эпидемии и пандемии, высокая восприимчивость населения, заболеваемость и смертность, разнообразие клинических форм и осложнений – все эти факторы определили широкий интерес клиницистов к вопросам диагностики и терапии ОРВИ.
Сегодня особую важность приобрел генетически новый эмерджентный (от англ. emergency – внезапный, непредсказуемый) вирус гриппа А(H1N1), так называемый свиной грипп.
Еще в 2004 г. ученые предположили возникновение пандемии гриппа, которая, скорее всего, будет вызвана мутацией вируса птичьего гриппа (H3N2). Этот вирус может мутировать в результате «объединения» с вирусом обычного гриппа в организме свиньи. Причем ученые заявили, что свиньи одинаково легко заражаются вирусами как человеческого, так и птичьего гриппа. При одновременном заражении этими двумя вирусами происходит реассортация со способностью передаваться от человека к человеку с развитием пандемии. Но эксперты ВОЗ не взялись прогнозировать, чем может закончиться новая пандемия.
Совсем недавно научились бороться с вирусом человеческого гриппа – с помощью вакцин [1]. Был взят под контроль птичий грипп. Кстати, сейчас никто не может предсказать, как поведет себя вирус H5N1 под давлением пандемии. И вот новая беда – свиной грипп. Во многих странах Америки, Западной Европы, Новой Зеландии, а также в России, Украине были зарегистрированы как групповые, так и спорадические случаи этого грозного заболевания (в Мексике в начале вспышки летальность среди госпитализированных больных достигала 11,5%). В середине апреля 2009 г. в США, Мексике и Канаде лабораторно был подтвержден диагноз нового вируса гриппа, то есть было установлено, что генная структура внутриклеточного патогена больше всего соответствует вирусу свиного гриппа, встречающегося у свиней Северной Америки. Проведенные исследования выявили значительно более сложную генную структуру нового вируса. В его состав входят гены, полученные из четырех различных источников: (1) гены свиного гриппа, поражающего свиней Северной Америки; (2) гены свиного гриппа, поражающего свиней Европы и Азии; (3) гены птичьего гриппа; (4) гены сезонного гриппа людей. Это дало основание назвать его четырежды реассортантным вирусом [2].
Организм человека в течение столетий совершенствовал механизмы респираторной защиты, первыми из которых являются неспецифические факторы: вязкие свойства слизи, движение ресничек цилиндрического эпителия, неспецифические ингибиторы репликации вируса, которые содержатся в секрете дыхательных путей (ДП), макрофаги, захватывающие вирус, секреторный ІgА. Факторами защиты являются также лектины С-типа (конагглютинин, маннозосвязывающий белок, белки А- и D-сурфактанта), которые связываются с углеводами вируса и вызывают его агрегацию, способствуя возникновению опсонизирующего действия. Итак, для того чтобы произошло инфицирование, вирус должен преодолеть факторы неспецифической резистентности ДП.
Преодолев сопротивление реснитчатого эпителия, возбудитель поддается действию высокоактивного клеточного секрета, белки которого способны неспецифически ингибировать гемагглютинирующую и инфекционную активность вируса гриппа. Это действие обусловлено наличием в секрете гликопротеидов, которые содержат значительное количество N-ацетилнейраминовой кислоты. В подслизистом слое в результате высвобождения биологически активных веществ (гистамин, серотонин, кинины, простагландины) возникает реакция сосудов, форменных элементов крови, происходят образования мелких тромбов и кровоизлияний, диапедез мононуклеаров и нейтрофильных лейкоцитов, отек, смещение рН в кислую сторону и др.
Отличительной особенностью патогенеза гриппа является токсикоз, так как вирус оказывает токсичное действие на сердечно-сосудистую систему, значительно повышая проницаемость и ломкость сосудов, что в комплексе с расстройствами микроциркуляции может приводить к развитию геморрагического синдрома. В возникновении циркуляторных расстройств кроме прямого действия на сосудистую стенку большое значение имеет нейротропность вируса. Характерны также фазовые повреждения вегетативной нервной системы, касающиеся двух ее отделов – симпатического и парасимпатического: гипертензия сменяется гипотензией, тахикардия – брадикардией, повышается секреция слизи в ДП и т. д. Проникая в более глубокие слои эпителия, что определяется тропизмом, т. е. наличием на клетке-мишени рецепторов для данного вируса, а также возможностью генома вируса встроиться в геном клетки, вирус встречается со второй линией специфической обороны (интерферон, циркулирующие антитела классов IgМ, IgG, ІgЕ и др.).
Вазопатическое и иммуносупрессивное действие вируса гриппа определяет возможность присоединения вторичной бактериальной инфекции. Опасность сочетания вируса гриппа и Staphylococcus аureus связана с тем, что последний в процессе размножения секретирует сериновые протеазы, с помощью которых обеспечивается беспрепятственное протеолитическое созревание почкующихся вирионов вируса гриппа.
Патогенетически эволюционируя, грипп, преодолевая инкубационный период, длительность которого колеблется от нескольких часов до 3 дней, вызывает развитие клинических проявлений, которые существенно варьируют в зависимости от возраста больных, состояния иммунной системы, серотипа вируса, его тропизма, вирулентности и пр. Целесообразно рассматривать следующие клинические формы гриппа:
• обычный (типичный) и атипичный (афебрильный, акатаральный);
• по наличию осложнений – неосложненный и осложненный.
Тяжесть неосложненного гриппа определяется выраженностью и длительностью интоксикации. Наиболее грозным осложнением гриппа является развитие пневмонии (74,5%). Сроки ее возникновения могут быть самыми различными. Чем тяжелее эпидемия, тем чаще регистрируются двусторонние поражения легких.
В настоящее время в зависимости от характера возбудителя выделяют следующие виды пневмонии:
• первичную (вирусную);
• вторичную (как правило, бактериальную);
• смешанную (вирусно-бактериальную).
Под первичной пневмонией понимают прямое вовлечение легких в патологический процесс, вызванный вирусом гриппа. Подобного рода пневмония развивается на 2-3-й день после начала заболевания, всегда протекает тяжело, осложняясь острой дыхательной недостаточностью (ОДН): число дыхательных движений – 30 и более в 1 мин, сатурация кислорода (SaO2) – менее 90% [3]. Кашель непродуктивный, его появление усугубляет одышку, нарастает цианоз. При аускультации легких выслушивают крепитирующие хрипы. Признаки ОДН настораживают в отношении острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), развивающегося в 60% случаев, а также некардиогенного отека легких.
Вторичная бактериальная пневмония развивается в конце первой – начале второй недели от начала заболевания гриппом. Наиболее частыми возбудителями этого вида пневмонии являются Streptococcus pneumoniae (48%), Staphylococcus aureus (19%), штаммы которых резистенты к метициллину. К патогенам, приводящим к развитию пневмонии, относят также Haemophilus influenza (3,1%) и клебсиелл (1,1%). Более тяжело протекает пневмония, которая возникает в первые дни гриппозной инфекции. Особенно тяжелое течение (затяжное, формирование легочных деструкций) отмечается в том случае, если возбудителем пневмонии является стафилококк.
Характерной особенностью вторичной бактериальной пневмонии является усиление частоты и интенсивности кашля, нарастание синдрома интоксикации. Мокрота приобретает гнойный характер, при рентгенологическом исследовании выявляются пневмонические бляшкообразные уплотнения легочных сегментов, весьма сходные с теми, которые наблюдаются при бактериальных инфильтратах. Иногда заметен минимальный ателектаз. Более характерен для вирусной инфекции усиленный интерстициальный рисунок, распространяющийся от ворот легких. При двухстороннем процессе отмечаются интерстициальные или узелковые изменения, что совпадает с картиной отека легких или интерстициального фиброза. Плевральный выпот при вирусных инфекциях – явление нечастое.
При вирусно-бактериальной пневмонии в мокроте обнаруживают как вирусы, так и бактерии. Клиническая картина у таких больных характеризуется прогредиентным течением. Температура тела не нормализуется, сохраняются другие признаки вирусной интоксикации. При аускультации легких выслушиваются как сухие рассеянные хрипы, так и влажные. При рентгенологическом исследовании грудной клетки выявляют консолидирующие пневмонические очаги.
Эффективность лечения и исходы такого рода постгриппозных внебольничных пневмоний (ВП) зависят от своевременности обращения и правильности диагноза, адекватности лечения, сопутствующих заболеваний, тяжести заболевания и соответствующих изменений лабораторных показателей.
Большое значение имеют вид бактериального возбудителя, микробиологический контроль и адекватное антибактериальное лечение постгриппозной пневмонии, которое должно быть начато в течение ближайших 4 ч. Этот показатель – один из тех, по которым оценивают качество оказания медицинской помощи [3]. Кроме того, решающим является адекватный выбор антибактериального препарата.
Полусинтетические пенициллины – производные 6-аминопенициллановой кислоты (6-АПК) – имеют ряд фармакокинетических преимуществ перед пенициллином: уменьшение аллергоопасности, кислотоустойчивость, широкий спектр действия, резистентность к β-лактамазе. В 40-х гг. прошлого столетия идентифицировали штаммы S. aureus, продуцирующие β-лактамазу, поэтому усилия ученых были направлены на разработку пенициллинов, устойчивых к воздействию этого фермента. Также одной из целей научного поиска было создание пероральных пенициллинов с улучшенной реабсорбцией. Однако полусинтетические пенициллины (производные 6-АПК) не решили проблему аллергии. В связи с этим открытие нового класса антимикробных препаратов, близких к пенициллину, применение которых не сопровождается риском развития аллергии, и имеющих устойчивость к воздействию β-лактамаз, стало крупным достижением 60-х гг. XX ст.
Речь идет о цефалоспоринах (ЦФ). Синтезированные препараты являются β-лактамными антибиотиками, структурно и фармакологически сходными с пенициллинами, 1-окса-лактамами, карбоцефамами и цефамицинами. Все коммерчески доступные ЦФ содержат ядро 7-аминоцефалоспориновой кислоты (7-АСА), которое состоит из лактамного кольца, сплавленного с 6-членным дигидротиазиновым вместо 5-членного тиазолидинового кольца пенициллинов [4].
Следующим отличием оказалась устойчивость ЦФ к действию β-лактамаз. Не менее важно и то, что для ЦФ характерно связывание с ферментами бактерий, участвующих в образовании клеточной стенки. Проникая сквозь поры в клеточной стенке бактерий, ЦФ взаимодействуют с мишенью – пенициллин-связывающими белками (ПСБ) – и подавляют их активность. В результате конкурентного взаимодействия с ПСБ нарушается сшивка вновь образующихся цепей пептидогликана и уменьшается жесткость клеточной стенки, что приводит к бактерицидному лизису бактерий под воздействием высокого внутриклеточного осмотического давления. Наконец, ЦФ распадаются в организме медленнее, чем пенициллины, и другим путем. Установлено, что они не дают производных, действующих как антигены, и поэтому обладают значительно меньшей, чем пенициллины, способностью вызывать аллергические реакции [5].
Существует несколько классификаций ЦФ. В их основу положены микробиологические и фармакологические аспекты. Наиболее часто используется классификация, согласно которой ЦФ подразделяются на поколения/генерации. В основе этой классификации лежит различие спектров действия антибиотиков, поэтому препараты II, III и IV поколения не заменяют антибиотики I поколения и используются при разных инфекциях. Каждое новое поколение более активно в отношении грамотрицательных, но одновременно менее активно в отношении грамположительных возбудителей. Однако ЦФ IV поколения, сохраняя высокую активность против грамотрицательных бактерий, оказывают более выраженное действие на грамположительные кокки, чем ЦФ III поколения. Препараты всех поколений высокоэффективны в отношении гемофильной палочки (включая штаммы, резистентные к ампициллину) и нейссерий, в том числе продуцирующих пенициллиназу [6].
Цефалоспориновый антибиотик II поколения цефуроксим – это стойкий по отношению к действию β-лактамаз препарат, который можно применять как перорально, так и парентерально. Он активен против большинства возбудителей, которые ответствены за инфекционные заболевания ДП, вызываемые Str. pneumoniae, St. aureus, H. influenzae и Moraxella catarrhalis. Цефуроксим аксетил в пероральной форме деэстерифицируется в слизистой оболочке кишечника [7]. Рандомизированные мультицентровые исследования свидетельствуют, например, что ступенчатая терапия ВП внутривенным введением цефуроксима с последующим приемом цефуроксима аксетила так же эффективна, как и полный курс внутривенной терапии цефуроксимом или амоксициллином/клавуланатом у больных с инфекциями нижних ДП [8].
Перед началом исследования, исходя из фармакокинетики препарата, было выдвинуто предположение, что внутривенное введение цефуроксима и цефуроксима аксетила 2 или 3 раза в сутки может быть одинаково эффективно. Было доказано, что антибактериальная активность цефуроксима и других β-лактамных антибиотиков зависит от времени, на протяжении которого уровень препарата в сыворотке крови выше минимальной ингибирующей концентрации (МИК) для предполагаемого патогена, которая, например, при ВП составляет ≤2 мг/л. Кроме того, максимальная антибактериальная активность ожидается, когда этот период времени составляет 60-70% интервала между введениями препарата (минимальное время, необходимое для обеспечения бактерицидного эффекта, – 30-40%). Рассчитано, что у больных с иммунодефицитом терапевтического эффекта можно достичь в том случае, если время сохранения концентрации ЦФ в плазме крови – не менее 35-40% МИК в интервале между введениями антибиотика. Согласно фармакокинетическим данным, полученным в исследованиях на здоровых добровольцах после введения стандартной дозы цефуроксима – 1,5 г внутривенно 3 или 2 раза в день и цефуроксима аксетила в дозе 500 мг 2 раза в день, время, в течение которого уровень цефуроксима в сыворотке крови выше значения МИК – 2 мг/л, соответствует 94, 63 и 38% интервалу между введениями препарата.
Уровень цефуроксима в сыворотке крови, мокроте и тканях бронхов также выше МИК для часто встречающихся возбудителей инфекций ДП на протяжении 8 ч после введения одной дозы цефуроксима натрия или цефуроксима аксетила. Поэтому две терапевтические схемы внутривенного введения препарата, которые использовались в данном исследовании, теоретически одинаково эффективны, а двухразовый пероральный прием цефуроксима аксетила обеспечивает достаточно надежный бактерицидный эффект и одновременно упрощает режим преемственного лечения.
Целью настоящего исследования было проведение внутригруппового анализа результатов лечения цефуроксимом аксетилом постгриппозной ВП.

Материалы и методы исследования
Под наблюдением находились 35 больных, средний возраст которых составил 49,7±5,4 года, из них мужчин было 24, женщин – 11. В исследовании участвовали пациенты с подтвержденным диагнозом гриппа (реакции парных сывороток и иммунофлуоресценции, ПЦР) и ВП (острое начало, повышение температуры тела до 39 °С, интоксикационный и респираторный синдромы, инфильтрация на рентгенограмме, SpO₂ <90%). В исследование включали больных, соответствующих II группе риска по шкале PORT с интегральным индексом тяжести пневмонии PSI (Pneumoniae Severety Index), не превышавшим 90 баллов.
Клиническое обследование пациентов было проведено до начала терапии, на 7-10-й день лечения и при выписке – на 20-й день. В этот же период проводили бактериологический посев мокроты и исследование гемокультуры с количественным определением выделенных микроорганизмов и оценкой их чувствительности к антибактериальным препаратам (Е-тест). Перед началом лечения у больных исследовали кровь и мочу на пневмококковый антиген методом иммуноэлектрофореза, а также осуществляли серологический тест для выявления Chlamydia pneumoniae, Chlamydia рsittaci, Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Coxiella burnetti. Для микробиологического исследования сдавалась утренняя мокрота, полученная при соответствующей подготовке. С целью определения пригодности образца мокроты для посева проводили бактериоскопию мазков, окрашенных по Граму. Материал рассматривали как качественный при наличии более 25 полиморфноядерных лейкоцитов и менее 10 эпителиальных клеток в поле зрения при малом увеличении (+100) – V и VI классы по P.R. Murray, J.A. Wachington. В исследование не включались беременные и больные с ВИЧ/СПИДом.

Результаты исследования и их обсуждение
Согласно результатам исследования, этиологию ВП удалось установить у 11 (31,4%) обследованных пациентов II группы ВП и у 6 больных (17,1%) III группы ВП. Все выделенные штаммы Str. pneumoniae сохраняли высокую чувствительность к цефуроксиму аксетилу и цефтриаксону. В одном случае был выявлен штамм Str. pneumoniae, умеренно резистентный к пенициллину (МПК=0,12 мг/л) и устойчивый к эритромицину. Выделенные штаммы St. aureus и H. influenzae были чувствительны к ампициллину, цефуроксиму аксетилу, амоксициллину и цефтриаксону. Штаммов Klebsiella pneumoniae, не чувствительных к цефуроксиму аксетилу, не выявлено.
Длительность лечения в среднем составила 14 дней. У 3 (8,5%) пациентов к концу 3-х суток лечения сохранялась высокая температура тела, слабость, то есть отсутствовала стабилизация инфекционного процесса. В этом случае была произведена замена антибактериального препарата на моксифлоксацин. Еще у 2 больных было отмечено умеренное и транзиторное повышение активности трансаминаз, что не явилось поводом для отмены препарата. У 1 пациента препарат был отменен на 7-й день лечения в связи с развитием диареи, но к этому времени был достигнут клинический эффект со значительной положительной рентгенологической динамикой. В целом продолжительность рентгенологического разрешения пневмонии у больных 1-й группы составила 10,9±3,4 дня, во 2-й – 12,7±5,4 дня, а средняя длительность нахождения больного в стационаре – 16,8±6,5 дня.
Таким образом, клинико-рентгенологическая эффективность цефуроксима аксетила при лечении двух групп ВП составила практически 91,4%.
Хотя данное исследование проведено в стационарных условиях, сам препарат (цефуроксим аксетил) с тем же положительным эффектом может быть применен при амбулаторном ведении больных. В то же время, уменьшение длительности пребывания больного в стационаре на 1 койко-день позволяет снизить затраты в среднем на 3-5%. Другими словами, антибиотикотерапия цефуроксимом аксетилом может быть экономически выгодной.
Также необходимо указать на то, что микробиологическое персистирование Str. pneumoniae наблюдалось в 5 случаях. Таким образом, бактериологическая эффективность терапии ВП цефуроксимом аксетилом составила 85,7%.
Выше уже обсуждался вопрос о наиболее частых возбудителях постгриппозной пневмонии, поэтому в стартовой эмпирической терапии могут использоваться цефалоспорины III и IV поколения, карбапенемы, фторхинолоны IV генерации. При высокой вероятности стафилококковой колонизации не исключено применение ванкомицина или линоцолида.
В заключение следует отметить, что клиническая и бактериологическая эффективность, безопасность и фармакоэкономическая рентабельность цефуроксима аксетила позволяет рассматривать его как препарат выбора при лечении больных с постгриппозной ВП II и III групп.

Литература
1. Дзюблик I.В., Мiроненко А.П. Нова пандемiя грипу 2009 р.: реалiї сьогодення та найближчi перспективи // Клiнiчна iмунологiя. Алергологiя. Iнфектологiя. – 2009. – № 10 (29). – С. 9-12.
2. О.И. Киселев, В.П. Малый и др. Грипп A/H1N1 как типичная эмерджентная инфекция (вирусологические, клинико-эпидемиологические особенности, вопросы терапии и профилактики): пособие для врачей. – СПб. – Х. – Ужгород, 2009. – 43 с.
3. Чучалин А.Г. Тяжелые формы гриппа: диагностические и лечебные алгоритмы // Пульмонология. – 2009. – № 5. – С. 5-7.
4. Ходош Э.М. Очерки по клинической антибиотикотерапии: история, происхождение, природа и действие. – Х.: Майдан, 2003. – 304 с.
5. Егорова Л.И., Милевская Ю.Л., Сергеюк Е.М. Антибиотики и глюкокортикоиды в клинике. – М.: Медицина, 1978. – С. 4-73.
6. Дзюблик А.Я., Мухин А.А., Капитан Г.Б., Слабченко В.Г., Симонов С.С. Фармакоэкономические аспекты оптимизации антибиотикотерапии больных с пневмонией // Укр. хіміотер. журнал. – 1999. – № 4. – С. 26-31.
7. Vogel F., Reetz K.P., Muller T. Oral follow-up therapy with cefuroxime axetil in the treatment of bacterial infections in the clinic. Infeсtions. Klinik. 1991; 4: 3-14.
8. Ван ден Бранде П., Вондра В., Фогель Ф., Шлеффер Ф., Стейлі Х., Холис К. Ступінчаста терапія позагоспітальної пневмонії із застосуванням цефуроксиму та цефуроксиму аксетилу // Укр. хіміотер. журнал. – 1999. – № 2 (2). – С. 18-28.