Синдром Гудпасчера: диференційна діагностика

У практичній діяльності лікар-пульмонолог часто стикається з різноманітними патологічними процесами, що супроводжуються синдромом дисемінованого ураження легенів.

Клінічні прояви легеневої дисемінації або слабко виражені, або їх може не бути взагалі. Проте, незалежно від етіології процесу, насамперед зазначають прояви легеневої недостатності, прогресуючу задишку, що потребує проведення диференційної діагностики. Також спостерігають сухий або малопродуктивний кашель, можливі кровохаркання та легеневі кровотечі, підвищення температури тіла та інші прояви інтоксикації (схуднення, артралгії тощо). Об’єктивно зазначають акроціаноз, дифузний ціаноз, можуть виявлятися притуплення легеневого звуку, ослаблення везикулярного дихання, помірна кількість сухих і дрібнопухирчастих хрипів.
Окрім загальних клінічних проявів кожна нозологічна форма, зокрема синдром Гудпасчера, має свої характерні риси. Цей патологічний стан деякі автори [14] відносять до групи системних васкулітів, інші [8] вважають особливою клінічною ситуацією.
Синдром Гудпасчера (геморагічний легенево-нирковий синдром) – це прогресуюче автоімунне захворювання легенів і нирок, яке характеризується поєднанням легеневих і ниркових геморагій [2]. Захворювання вперше було описане Е.W. Goodpasture в 1919 р. під час пандемії грипу.
Цей синдром розвивається переважно у віці 20-40 років, частіше в чоловіків. Проте спостерігають ще один пік захворюваності: після 60 років, приблизно однаково як серед чоловіків, так і серед жінок [1].

Етіологія та патогенез

Причину синдрому остаточно не встановлено. Припускають генетичну схильність до захворювання, маркером якої вважають HLA-DRW2. Провокувальним етіологічним чинником, на думку деяких авторів, є вірусна інфекція (віруси гепатиту А, грипу) [13]. Під час епідемій грипу це захворювання реєструють частіше. Існує точка зору щодо можливої етіологічної ролі виробничих шкідливостей, лікарських засобів, особливо D-пеніциламіну. Основною ланкою патогенезу захворювання є утворення аутоантитіл до базальних мембран капілярів ниркових клубочків і легеневих альвеол, які мають певну антигенну подібність. Ці антитіла відносять до імуноглобулінів класу G (IgG). Вони зв’язуються з антигенами базальних мембран в присутності С3-компонента комплементу, що призводить до імунного запалення нирок і альвеол легенів. Основними клітинами цього патологічного процесу є Т-лімфоцити, моноцити, альвеолярні макрофаги, гранулоцитарні лейкоцити.

Клінічна картина

У більшості випадків захворювання починається раптово, після гострої респіраторної вірусної інфекції, і проявляється симптомами ураження легенів. У типових випадках це кровохаркання, схильне до рецидивування, або легенева кровотеча. Також спостерігають задишку, кашель, біль у грудній клітці. Характерною є залізодефіцитна анемія, що з’являється вже в ранніх стадіях захворювання як наслідок частого кровохаркання та геморагій у легеневі альвеоли [6].
Серед загальних симптомів спостерігають схуднення, підвищення температури тіла, загальну слабість.Дещо пізніше з’являються симптоми ураження нирок у вигляді мікрогематурії, макрогематурії, протеїнурії, циліндрурії, в подальшому – олігурії й анурії. Швидко розвивається та невпинно прогресує хронічна ниркова недостатність. Іноді може розвинутися нефротичний синдром зі значною протеїнурією.
Під час огляду хворого звертають увагу на блідість шкіри, ціаноз слизових оболонок. Перкуторно виявляють укорочення звуку над великими вогнищами запалення в легенях, аускультативно в легенях – розсіяні сухі та вологі хрипи. Рентгенологічно визначають двобічні вогнища ущільнення в обох легенях, що мають схильність до злиття, переважно прикореневої та серединної локалізації [2]. Інформативнішим у цьому сенсі є комп’ютерна томографія (КТ).
У загальному аналізі крові – гіпохромна анемія з ретикульозом, значне збільшення ШОЕ, можливий помірний лейкоцитоз. При біохімічному дослідженні крові – зниження вмісту сироваткового заліза, гіперазотемія. В загальному аналізі сечі – білок (від слідів до 10 г/л), еритроцити, лейкоцити, зернисті й еритроцитарні циліндри. В мокротинні – сидерофаги. Бронхоскопія з бронхоальвеолярним лаважем підтверджує наявність великої кількості еритроцитів і сидерофагів (зазвичай сидерофаги в кількості понад 3% з’являються лише через 24-48 год після кровотечі та зберігаються близько 2 тиж). Під час черезбронхіальної біопсії легені також можуть бути виявлені лінійні відкладення IgG на альвеолярних септах [1].

Чутливість радіоімунного методу становить 90%, непрямої імунофлуоресценції – 60-80%. Приблизно у 20% випадків додатково виявляють антитіла до цитоплазми нейтрофілів.

Загальний підхід до терапії синдрому Гудпасчера – призначення глюкокортикостероїдів (ГКС) і цитостатиків у високих дозах в поєднанні з інтенсивним плазмаферезом. За активного процесу застосовують внутрішньовенне краплинне введення пульс-доз метилпреднізолону (3 пульс-дози по 500 мг), у подальшому переходять на пероральне застосування преднізолону (1-1,5 мг/кг на добу). Паралельно призначають циклофосфамід (2-3 мг/кг на добу), 4-6 курсів плазмаферезу. Після стабілізації стану дозу преднізолону поступово знижують до 10-20 мг на добу протягом 12 тиж, призначають циклофосфамід у дозі 1 мг/кг на добу впродовж 3 міс або циклоспорин А (3-5 мг/кг на добу) протягом 6-12 міс [1]. Така імуносупресія показана за рівня креатиніну нижче 600 мкмоль/л. Якщо цей показник перевищує 600 мкмоль/л, агресивну терапію призначають у разі легеневої кровотечі та бурхливого перебігу захворювання до 2 тиж від його початку або в разі потенційно зворотних змін у біоптаті нирок. Деякі автори (J.T. Kielstein, 2001) рекомендують застосовувати разом з 3 пульс-дозами метилпреднізолону по 500 мг і 3 дозами циклофосфаміду по 500 мг/м2 поверхні тіла антибактеріальні препарати: послідовно гентаміцин 160 мг на добу, цефокситин по 3 г 2 рази на добу та рокситроміцин по 300 мг 2 рази на добу.
У разі своєчасно розпочатої імуносупресивної терапії стабілізується функція нирок, знижується титр антитіл до базальної мембрани клубочків нирок, що дає змогу перейти на тривалу підтримувальну терапію циклофосфамідом у поєднанні з невеликими дозами преднізолону до проведення програмного гемодіалізу. Проте прогноз захворювання є дуже несприятливим. Найтиповіший варіант перебігу характеризується швидким прогресуванням і в короткий термін призводить до загибелі пацієнта внаслідок розвитку ниркової недостатності або легеневої кровотечі. Середня тривалість життя таких хворих становить 11-12 міс. Дещо рідше спостерігають інший варіант захворювання: із відносно повільним прогресуванням легеневих і ниркових змін. Іноді можливі мимовільні ремісії [6]. Тривалість життя хворих може коливатися від 2 (Алмазов В.А. та співавт., 1972) до 5 і навіть до 12 років (Корзун І.П. та співавт., 1976; Jayne D., 2001).

Клінічний випадок

Хвору Г., 1947 р. н., госпіталізовано в пульмонологічне відділення 25.09.2008 р. у тяжкому стані зі скаргами на загальну слабість, частий кашель у вигляді нападів, кровохаркання, стисний біль у ділянці серця, біль у грудній клітці, носові кровотечі, головний біль, запаморочення, носові кровотечі, підвищення температури тіла до 38-39 °С, біль у суглобах, м’язах, пастозність обличчя, пастозність кистей рук, зменшення маси тіла на 8 кг за 1 міс. Під час огляду хворої зазначено блідість шкіри, що поєднувалася з ціанозом слизових оболонок. Аускультативно: дихання над легенями жорстке, розсіяні сухі та вологі хрипи, кількість їх значно збільшується під час чи відразу після кровохаркання.
Пацієнтка вважає себе хворою протягом 1 міс, початок захворювання пов’язує з гострим виникненням сухого кашлю, задишки, що прогресивно посилювалися, серцебиття, підвищення температури тіла до 39 °С. Останні 2 дні почали турбувати носові кровотечі, кровохаркання. За медичною допомогою не зверталася, не лікувалася.
Було призначено терапію бронхолітичними, протигрибковими, антибактеріальними препаратами, ГКС, однак стан хворої погіршився, з’явилися симптоми ниркової недостатності, через що о 20.30 її було переведено у відділення інтенсивної терапії. Хвору оглянули обласний нефролог, кардіолог. Установлено клінічний діагноз: «Хвороба Гудпасчера (легенево-нирковий геморагічний синдром), гострий злоякісний перебіг. Двобічний інтерстиціальний пульмоніт. Легенева кровотеча І ст. ДН ІІІ ст. Вторинна анемія. Інтоксикація. ГЛСН. Набряк легенів. Набряк головного мозку. Хронічний гломерулонефрит. ХНН ІV ст.».
Результати обстеження
25.09.2008. ЗАК: гемоглобін – 125 г/л, еритроцити – 4,0х10¹²/л, лейкоцити – 9,8х10⁹/л, кольоровий показник – 0,97, ШОЕ – 45 мм/год. Згортання за Магро – 12.
26.09.2008. ЗАК: гемоглобін – 71 г/л, еритроцити – 2,5х10¹²/л, лейкоцити – 10,6х10⁹/л, кольоровий показник – 0,85, ШОЕ – 63 мм/год, згортання за Магро – 8.
27.09.2008. ЗАК: гемоглобін – 75 г/л, еритроцити – 2,5х10¹²/л, лейкоцити –10,0х10⁹/л, кольоровий показник – 0,9, ШОЕ – 53 мм/год, згортання за Магро – 13.
25.09.2008. Глюкоза крові: 6,3 ммоль/л, 26.09.2008 – 5,0 ммоль/л .
26.09.2008. Група крові – АВ (ІV), резус позитивний.
25.09.2008. БАК: білок – 67 г/л, білірубін – 10,55 мкмоль/л, АЛТ – 0,48 мкмоль/мл, АСТ – 0,55 мкмоль/мл, холестерин – 3,13 ммоль/л, сечовина – 34,9 ммоль/л, креатинін – 0,46 ммоль/л.
26.09.2008. БАК: білок – 61 г/л, білірубін – 10,55 мкмоль/л, АЛТ – 0,76 мкмоль/мл, АСТ – 0,48 мкмоль/мл, сечовина – 43,3 ммоль/л, креатинін – 0,56 ммоль/л, тимолова проба – 0,7 од, холестерин – 4,07 ммоль/л, β-ліпопротеїди – 41 од.
27.09.2008. БАК: сечовина – 41,6 ммоль/л, креатинін – 0,64 ммоль/л.
27.09.2008. РВ – негативна.
25.09.2008. ЗАС: відносна щільність – 1020, реакція – кисла, цукор, жовчні пігменти – не виявлено, білок – 0,099 г/л, лейкоцити – 4-5 у полі зору, еритроцити – 2-3 у полі зору, епітелій плоский – небагато.
27.09.2008. ЗАС: відносна щільність – 1022, реакція – кисла, цукор, жовчні пігменти – не виявлено, білок – 0,099 г/л, лейкоцити – 2-6 у полі зору, еритроцити – 1-2 у полі зору.
25.09.2008, 26.09.2008. ЕКГ: метаболічні зміни міокарда.
25.09.2008. РГ ОГК № 883 (рис. 1а, б, в) та 25.09.2008. КТ ОГК (рис. 2 а, б): вільної рідини в плевральних порожнинах немає. Легеневий малюнок значно посилений у вигляді масивної дисемінації зливного характеру, зазначається зниження пневматизації за рахунок інфільтративних змін. Трахея та бронхи прохідні на всій довжині. Корені неструктурні, розширені за рахунок збільшених лімфатичних вузлів. Серце розширене у всіх відділах. Лімфатичні вузли бронхопульмональної групи становлять 1,0 см у діаметрі. Заключення: «Фіброзуючий альвеоліт. Двобічна пневмонія».
26.09.2008. УЗД ОЧП: печінка не збільшена. Паренхіма однорідна. Жовчний міхур: розміри нормальні, форма овальна, стінки не ущільнені. Права нирка: розміри 99х49, контури рівні, форма овальна. ЧМС не розширена, ущільнена. Паренхіма – 14 мм, помірно ущільнена. Ліва нирка: розміри 100х52, контури рівні, форма овальна, ЧМС не розширена, не деформована, не містить конкрементів. Паренхіма – 13 мм, помірно ущільнена. В плевральних порожнинах вільної рідини не виявлено. Заключення: «Помірні дифузні зміни нирок».
26.09.2008. Консультація кардіолога: «Симптоматична артеріальна гіпертензія».
26.09.2008. Консультація обласного нефролога: «Хронічний гломерулонефрит. ХНН ІІІ-ІV ст.».
Незважаючи на проведену інтенсивну антибактеріальну (лораксон – 1,0 г 2 рази на добу, в/в), ГКС (преднізолон в таблетках по 5 мг 6 таблеток, розчин преднізолону – 30 мг в/в, розчин дексаметазону 8 мг в/в), протигрибкову (розчин фуцису – 100 мл в/в), бронхолітичну, цитостатичну (розчин циклофосфану – 100 мг в/в щодня) терапію, переливання відмитих еритроцитів, плазми, застосування ессенціале в/в, проведення плазмаферезу, гемодіалізу, стан хворої прогресивно погіршувався, наростали симптоми дихальної та ниркової недостатності, внаслідок чого хвора померла 28.09.2008 об 11.20.
Заключний клінічний і патологоанатомічний діагноз:
1. Хвороба Гудпасчера (легенево-нирковий геморагічний синдром).
2. Двобічний інтерстиціальний пульмоніт. Двобічний екстракапілярний продуктивний гломерулонефрит. Легенева кровотеча (клінічно). Вторинна анемія (гемоглобін – 75 г/л). Двобічний помірний гідроторакс. Хронічна ниркова недостатність. Дихальна недостатність.
3. ІХС: атеросклеротичний кардіосклероз зі звуженням вінцевих судин до 60%. Симптоматична артеріальна гіпертензія (АТ – 200/100 мм рт. ст.).
Протокол патологоанатомічного дослідження № 86 від 29.09.2008 р. Результати гістологічного дослідження № 2545-2556
Легені: частина альвеол емфізематозно розширена з розривом окремих міжальвеолярних перетинок, частина – в стані дисателектазу. Великі вогнища крововиливів у просвіт розширених альвеол, у міжальвеолярні перетинки з дефектом останніх. Вогнища пневмофіброзу з відкладенням вугільного пігменту. В просвіті більшості альвеол – фібринкарніфікація, вогнища фіброзної тканини з крововиливами і наявністю гемосидерофагів, поодинокі лейкоцити, альвеолярні макрофаги. Виражений набряк альвеол. Стовщення, фіброз міжальвеолярних перетинок у стані некробіозу, некрозу із загибеллю структури альвеол. Повнокрів’я судин строми зі стазом еритроцитів.
Нирки: набряк, нерівномірне кровонаповнення. Зерниста дистрофія епітелію звивистих канальців. Виражений фіброз, склероз строми зі стазом еритроцитів і мікротромбозом. Загибель і запустіння окремих клубочків, частина клубочків має лапатий вигляд; частина клубочків – з проявами фіброзу, гіалінозу; в частині клубочків – проліферація нефротелію і подоцитів, вогнищева атрофія канальців.
Печінка: центр часток повнокровний. Паренхіматозна зерниста дистрофія гепатоцитів. Лімфолейкоцитарна інфільтрація за ходом тріад.
Серце: інтерстиціальний набряк. Зерниста дистрофія кардіоміоцитів. Гіпертрофія окремих м’язових волокон і їхніх ядер. Вогнищевий кардіосклероз. Повнокрів’я судин мікроциркуляторного русла.
Підшлункова залоза: прояви набряку, нерівномірне кровонаповнення, вогнищевий міжчастковий фіброз.
Особливістю наведеного випадку синдрому Гудпасчера є дуже швидке прогресування патологічного процесу, що призвело до смерті хворої приблизно через місяць після початку захворювання на тлі явищ уремії та легеневої кровотечі. Також привертає увагу досить моносимптомний початок захворювання, що значно ускладнює діагностику: прогресуюча задишка, дисеміновані зміни в легенях, виявлені під час подальшого рентгенологічного обстеження. Інші симптоми ураження легенів і нирок з’явилися пізніше.

Список літератури – в редакції