Лекарственно-индуцированные аллергические и токсические поражения органов дыхания

Побочные действия (ПД) лекарственных препаратов (ЛП) являются одной из наиболее актуальных проблем современной медицины, что связано прежде всего с их широкой распространенностью и тенденцией к дальнейшему росту.

До появления сульфаниламидов (конец 30-х годов ХХ в.) осложнения медикаментозного лечения наблюдались лишь у 0,5-1,5% больных, а в настоящее время только у пациентов, находящихся в стационаре, они развиваются в 15-30% случаев. По материалам ВОЗ, 50 из 1 000 госпитализированных больных направляются на лечение в стационар в связи с осложнениями лекарственной терапии. У лиц, получающих лечение амбулаторно, количество осложнений терапии составляет 2-3%, а у тяжелобольных, пребывающих в стационаре, – 6-35%. В США примерно у 30% стационарных пациентов наблюдают по крайней мере одно лекарственное осложнение в процессе лечения, а одна из четырех смертей связана с медикаментозными осложнениями. Не менее серьезной является ситуация с частотой ПД при применении ЛП и в Украине. Так, на протяжении 2006 г. в отдел фармакологического надзора Государственного фармакологического центра МЗ Украины из 27 региональных отделений поступило 4 158 сообщений о ПД ЛП, выявленных при медикаментозной терапии. Неблагоприятные эффекты вследствие приема ЛП представляют собой не только серьезную медицинскую, социальную, но и экономическую проблему. Так, экономические затраты, связанные с лекарственными осложнениями, составляют в США около 76,6 млрд долларов в год. При этом общие годовые затраты только на лечение предотвратимых осложнений фармакотерапии в США колеблются в пределах 17-29 млн долларов. В Великобритании ежегодно расходуется около 4 млрд долларов в связи с увеличением продолжительности пребывания больных в стационарах вследствие ПД ЛП. Все вышесказанное подчеркивает актуальность поднимаемой в данной публикации проблемы.
Органы дыхания часто становятся мишенью для лекарственных поражений, уступая при этом по частоте побочных эффектов лишь поражениям кожи и пищеварительной системы. По данным ряда исследований, частота лекарственно-индуцированных поражений органов дыхания (ЛИПОД) составляет в структуре заболеваемости около 5%, достигая среди госпитализированных больных 15-25%. Однако оценить истинную распространенность ЛИПОД сложно, поскольку пневмотоксичные ЛП назначаются врачами различных специальностей, при этом часто недооцениваются сопутствующие или вновь появившиеся респираторные симптомы. Также усложняет выявление ЛИПОД недостаточная чувствительность рентгенографии легких по сравнению с компьютерной томографией (КТ) высокого разрешения, невозможность выполнить инвазивные диагностические процедуры в связи с тяжелым состоянием больных (например онкологических, у которых ЛИПОД встречаются особенно часто), а также с недостаточно налаженной регистрацией осложнений фармакотерапии, что приводит к гиподиагностике ЛИПОД.

Этиология и патогенез ЛИПОД

Известно более 300 ЛП различных групп, которые способны вызывать поражение органов дыхания. В перечне подобных лекарственных средств наиболее часто фигурируют амиодарон, нитрофураны, антибактериальные средства, цитостатики, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), β-блокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и др.
Кроме того, необходимо учитывать, что проявления лекарственной аллергии со стороны органов дыхания могут вызывать и другие ЛП. До сих пор остается невыясненным вопрос о том, почему не у всех пациентов, принимающих препараты, обладающие легочной токсичностью, развиваются ЛИПОД. Известно, что ПД большинства ЛП, способных вызывать поражения органов дыхания, не зависит от дозы и продолжительности их применения. Лишь для некоторых препаратов (амиодарон, блеомицин) в литературе отмечен четкий дозозависимый эффект, когда их низкие дозы считаются относительно безопасными. Известен также ряд заболеваний (например ревматоидный артрит и неспецифический язвенный колит), увеличивающих риск развития ЛИПОД. Так, у больных с ревматоидным артритом возрастает число случаев «метотрексатового» легкого и туберкулеза вследствие использования анти-TNF-препаратов. Профессиональный контакт с асбестом также способствует развитию ЛИПОД.
Высокая восприимчивость легких к лекарственному воздействию определяется их анатомо-физиологическими особенностями, в первую очередь большим объемом микроциркуляторного русла, а также активным участием в метаболизме азотсодержащих субстанций (алкилировании, гидроксилировании, образовании свободных радикалов). В патогенезе легочной ятрогении особое внимание уделяют свободнорадикальному повреждению вследствие высокого кислородного потенциала органа.

Среди механизмов ЛИПОД важную роль также играют непосредственное токсическое действие ЛП на альвеолокапиллярный барьер, отложение липидных соединений в клетках, образование легочных антител и иммунных комплексов. Имеют значение и особенности активации, метаболизма и фармакокинетики ЛП, которые увеличивают их пневмотоксические свойства.
ЛИПОД чаще протекают изолированно, однако могут быть и частью системных патологических процессов, индуцированных ЛП. Так, в литературе описано несколько вариантов подобных процессов:
• волчаночный синдром, встречающийся при приеме гидралазина, β-блокаторов, НПВП;
• синдром гиперчувствительности с вовлечением сердечно-сосудистой и пищеварительной систем, головного мозга, лимфатических узлов, костного мозга, встречающийся при применении противосудорожных препаратов;
• альвеолярно-геморрагический синдром с почечной недостаточностью, развивающийся у пациентов, принимающих пеницилламин;
• полиангиит с вовлечением легочных капилляров и образованием нейтрофильных цитоплазматических антител (ANCA) при применении антитиреоидных ЛП;
• синдром Чарга – Стросса при использовании ацетилсалициловой кислоты или макролидов.
Однако, несмотря на все это, можно утверждать, что механизмы развития ЛИПОД изучены пока недостаточно, а индивидуальный прогноз возможного развития данного вида ПД ЛП для конкретного пациента в большинстве случаев непредсказуем, что, естественно, затрудняет профилактику и раннюю диагностику ЛИПОД.

Факторы риска развития ЛИПОД

До сих пор неизвестно, почему многие больные принимают ЛП, и только у некоторых из них развиваются ЛИПОД.

В развитии лекарственных поражений легких большую роль играют различные предрасполагающие факторы: пол, возраст, генотип, наследственность, особенности конституции, сопутствующие заболевания, вредные привычки, сочетание разных методов диагностики и лечения и многие другие. К возможным причинам развития ЛИПОД относятся:
• особенности заболевания, по поводу которого принимался ЛП;
• курение и другие экологические факторы, которые могут повышать вредное респираторное действие ЛП (например у фармацевтов, медработников);
• инактивация и детоксикация ЛП, отличающиеся у разных людей;
• системные реакции на прием ЛП со стороны печени;
• нарушения функции печени и/или почек;
• аллергические реакции (особенно на ЛП) в анамнезе;
• особенности эндокринной системы и гормональных реакций;
• полипрагмазия и беспорядочное назначение ЛП (их комбинации могут влиять на систему цитохрома Р450 и на пути детоксикации), опасные сочетания ЛП (например назначение нескольких химиотерапевтических препаратов) или комбинация химио- и рентгенотерапии;
• нерациональная комбинация пневмотоксических ЛП, приводящая к неожиданному токсическому влиянию на легкие (даже если эти ЛП назначаются в безопасных и нетоксичных дозах);
• неодинаковые уровни риска развития лекарственных поражений у разных пациентов.
Кроме того, ряд процессов в организме также может способствовать возникновению ЛИПОД. К ним относятся:
• нарушения баланса в системе оксиданты/антиоксиданты с последующим накоплением продуктов перекисного окисления и повреждением липидных мембран клеток и базальной мембраны сосудов;
• нарушения баланса в протеазноингибиторной системе с ростом уровня протеаз;
• иммунные механизмы;
• нарушения в системе образования коллагена, его гиперпродукция (блеомицин и D-пеницилламин);
• нарушения в системе сурфактанта (снижение его синтеза), благоприятствующие развитию легочного фиброза (например при приеме амиодарона).

Классификация ЛИПОД

Общепринятой классификации ЛИПОД не существует. В зависимости от уровня поражения респираторной системы ЛИПОД могут протекать с вовлечением в патологический процесс верхних дыхательных путей (аллергический ринит, синусит, отит, ларингит, фарингит), бронхов (бронхообструктивный синдром, кашель, аспириновая астма), бронхиол (бронхиолит), интерстиция (интерстициальные пневмонии), плевры (плеврит, спонтанный пневмоторакс), сосудов легкого (васкулит) и пр. Хотя следует отметить, что изолированное поражение дыхательной системы при воздействии ЛП встречается сравнительно редко, чаще оно сочетается с клиникой общих реакций. В целом, ЛИПОД могут быть следствием либо аллергенных свойств ЛП, либо их токсического воздействия на дыхательную систему. В таблице приведена классификация поражений органов дыхания при лекарственной аллергии, предложенная Р.М. Хаитовым и соавт. (2007).
Поражения верхних дыхательных путей
Основное проявление лекарственно-индуцированных поражений верхних дыхательных путей – аллергический ринит, симптомами которого являются гиперемия и отечность слизистой оболочки носа, зуд и обильная ринорея. Как проявление лекарственной аллергии, ринит в большинстве случаев сочетается с поражением бронхов, легких или слизистых оболочек глаз, мочевых путей, пищеварительной системы. Медикаментозные осложнения со стороны голосовых связок, горла и трахеи встречаются реже, чем риниты. Причиной отека гортани, паралича ее мышц или кандидамикоза могут быть андрогены и анаболические стероиды. Особенно опасен отек гортани, угрожающий развитием асфиксии.
Поражения бронхиального дерева
Лекарственно-индуцированные кашель и бронхообструктивный синдром могут возникать на фоне приема β-блокаторов, что наиболее часто наблюдается у пациентов с бронхообструктивными заболеваниями. Развитие бронхиальной обструкции, в том числе и очень тяжелой, возможно при приеме ацетилсалициловой кислоты или других НПВП у лиц с непереносимостью данной группы препаратов, что может быть проявлением аспириновой бронхиальной астмы (АБА) или астматической триады.

Так, среди больных, принимающих иАПФ, непродуктивный кашель развивается в 5-20% наблюдений. Предполагается, что в патогенезе подобного кашлевого синдрома ведущую роль играют накапливающиеся в легочной ткани провоспалительные медиаторы (брадикинин, субстанция Р, простагландины), которые резко повышают кашлевой рефлекс. При этом у больных астмой брадикинин может также усиливать бронхообструкцию. Кроме того, иАПФ способны увеличивать продукцию NO в дыхательных путях, что может стимулировать кашлевой рефлекс и приводить к развитию бронхоспазма. Проявления ПД данной группы ЛП могут возникать в разные временные промежутки. Так, у части пациентов кашель появляется уже через несколько часов после приема первой дозы иАПФ, у других – спустя недели и месяцы. В связи с этим прием иАПФ всегда должен рассматриваться как возможная причина развития лекарственного кашля.
Тяжелым вариантом лекарственного поражения мелких дыхательных путей является облитерирующий бронхиолит, развитие которого может быть индуцировано приемом амиодарона, нитрофуранов, сульфаниламидов, пенициллинов, наркотических препаратов, цитостатиков, солей золота, аспирацией минеральных масел при проведении ингаляционной терапии. Для облитерирующего бронхиолита характерна необратимая перестройка дыхательных путей с формированием тяжелой бронхиальной обструкции, эмфиземы и пневмосклероза.

Поражения органов дыхания при лекарственной аллергии (Р.М. Хаитов и соавт., 2007)

Одной из клинических форм ЛИПОД является и БА. Чаще причиной ее развития может стать непереносимость НПВП, которые нарушают метаболизм арахидоновой кислоты и повышают образование лейкотриенов С₄, D₄, E₄ (ЛТC/D/E₄). Данные лейкотриены являются мощными бронхоконстрикторами, увеличивают сосудистую проницаемость, усиливают отек слизистой оболочки бронхов, вызывают повышенную секрецию слизи бронхиальными железами с нарушением клиренса бронхиального содержимого. Причиной развития БА и бронхообструктивного синдрома также могут быть новокаинамид, препараты брома, йода, β-адреноблокаторы, гепарин, антигистаминные препараты, сульфаниламиды, ряд антибиотиков, трипсин, панкреатин, питуитрин. Cреди клинико-патогенетических вариантов БА особое место занимает АБА. Ее отличительными особенностями являются связь приступов удушья с приемом ацетилсалициловой кислоты и других НПВП, тяжелым течением, недостаточной эффективностью традиционного лечения, необходимостью максимально раннего назначения ГКС, эпизодами крайне тяжелых приступов удушья с летальным исходом. Часто АБА сочетается с полипозным риносинуситом, тогда она обозначается как «астматическая триада».
Для АБА характерно тяжелое упорное течение заболевания. Наиболее часто оно начинается с длительно протекающего вазомоторного эозинофильного ринита с периодической и профузной ринореей, который позже переходит в полипозную риносинусопатию. Основными проявлениями последней являются ринорея, заложенность носа, отсутствие обоняния, боли в проекции придаточных пазух носа, головные боли. Около половины больных полипозным риносинуситом со временем начинают реагировать на прием НПВП развитием приступов удушья, которые часто начинают их беспокоить после хирургических вмешательств (полипэктомия, радикальные операции на придаточных пазухах носа). Иногда первому приступу удушья предшествуют годы непрерывно рецидивирующего хронического ринита, при котором не удается обнаружить экзоаллергены. Назальные симптомы обычно имеют тяжелое течение и плохо поддаются традиционной терапии, полипы склонны к быстрому рецидивированию, а очередное оперативное вмешательство может привести к тяжелому обострению заболевания.
Непереносимость аспирина и других НПВП проявляется в виде гиперемии лица, уртикарных высыпаний, ангионевротического отека Квинке в области шеи и головы, удушья, кашля, ринита, конъюнктивита, повышения температуры тела, болей в животе, сопровождающихся диареей, тошнотой и рвотой. Реакция на НПВП чаще развивается в течение 5-15 мин после приема препарата, иногда позже (через 1-2 ч). Наиболее тяжелыми проявлениями непереносимости НПВП являются астматический статус, шок, потеря сознания и остановка дыхания. Большое значение для установления диагноза АБА имеют данные анамнеза о реакции больного на прием аналгетиков или антипиретиков. У части пациентов могут быть четкие указания в анамнезе на развитие приступа удушья после применения НПВП. Отсутствие подобных указаний связано с относительно низкой степенью гиперчувствительности к этим препаратам, одновременным приемом медикаментов, устраняющих вызванный НПВП бронхоспазм (антигистаминные препараты, симпатомиметики, препараты теофиллина), а также с замедленной реакцией на НПВП или их редким приемом. Приступы удушья у больных с АБА, не принимающих НПВП, могут быть связаны с употреблением в пищу природных салицилатов, а также консервированных с их помощью продуктов.
Интерстициальные поражения легких
Интерстициальный легочный процесс является наиболее частым проявлением ЛИПОД и требует такого же диагностического подхода, как и интерстициальные легочные заболевания другой этиологии. Лекарственно-индуцированные интерстициальные поражения легких встречаются приблизительно в 3% случаев от всей интерстициальной легочной патологии. ЛП могут обусловливать развитие различных вариантов поражения легочного интерстиция:
• обычная интерстициальная пневмония;
• неспецифическая интерстициальная пневмония;
• десквамативная интерстициальная пневмония;
• лимфоцитарная интерстициальная пневмония;
• организующаяся пневмония;
• эозинофильная пневмония.
Как правило, интерстициальный процесс при ЛИПОД включает интерстициальные пневмонии, поражения альвеол и легочный васкулит, сопровождающиеся образованием легочных инфильтратов, которые сложно дифференцировать от интерстициальных пневмоний нелекарственного генеза.
Развитие неспецифической интерстициальной или эозинофильной пневмонии могут вызывать различные группы ЛП, к которым относятся нитрофураны, НПВП, пенициллины, сульфаниламиды, противотуберкулезные препараты, иАПФ, амитриптилин, интерлейкин-2, триптофан, ацетилсалициловая кислота, тестостерона пропионат, синэстрол, препараты золота, β-адреноблокаторы, интал, хлорпропамид, гипотиазид, метотрексат. В основе формирования эозинофильной пневмонии, которая также может носить название «синдром Леффлера», лежит развитие аллергической реакции анафилактического типа, что подтверждается летучим характером инфильтратов, их полной регрессией без формирования вторичных патологических очагов в легких. Интенсивная эозинофильная инфильтрация легочной ткани и значительная эозинофилия крови свидетельствуют об участии в формировании инфильтратов аллергического воспаления эозинофильного хемотаксического фактора анафилаксии. У больных также часто обнаруживают повышение уровня IgE в сыворотке крови. Иногда данный синдром развивается по типу феномена Артюса (реакция иммунокомплексного типа) за счет образования преципитирующих антител к вышеуказанным антигенам. Иногда в эоэинофильных инфильтратах обнаруживают и лимфоциты, что свидетельствует об участии в патогенезе синдрома Леффлера клеточно-опосредованных аллергических реакций.
При формировании эозинофильных инфильтратов в легких у больных могут появиться жалобы на сухой или малопродуктивный кашель, слабость, потливость, признаки бронхоспазма. Мокрота, которая может выделяться в небольшом количестве, имеет вязкий характер, возможно кровохарканье. Иногда у пациентов отмечается субфебрилитет. При перкуссии легких, особенно развитии обширной инфильтрации легочной ткани, отмечается укорочение легочного звука, при аускультации – скудные сухие или влажные мелкопузырчатые хрипы, преимущественно в верхних отделах легких. Возможно сочетание поражения легочной ткани с развитием сухого плеврита, повышение температуры тела до 38-39 °С, появление боли при дыхании в соответствующей половине грудной клетки, выслушивание шума трения плевры. Часто подобная картина поражения легких сопровождается зудом кожи, появлением различных элементов сыпи, чаще по типу крапивницы.
Обычно для данного заболевания характерно легкое течение. Оно может проходить самостоятельно через несколько дней или недель. Развитие более продолжительной симптоматики связано с вовлечением в патологический процесс иммунокомплексных механизмов. Осложнения при синдроме Леффлера обычно не развиваются, но при локализации эозинофильных инфильтратов в других органах наблюдается множественная клиническая симптоматика (гастрит, панкреатит, аппендицит, менингоэнцефалит), что ухудшает прогноз для больного.

Необходимо отметить, что при хронизации процесса количество эозинофилов крови может быть в пределах нормы. Биопсию легких при эозинофильной пневмонии выполняют редко, поскольку основным методом диагностики этой формы ЛИПОД является анализ жидкости бронхоальвеолярного лаважа. На рентгенограмме органов грудной клетки у больных обычно выявляют одиночные или множественные нечеткие инфильтраты округлой формы диаметром 3-4 см, которые локализуются чаще в верхних отделах легких, субплеврально. При КТ легких выявляют плотные двусторонние линейные или альвеолярные затемнения, которые могут сочетаться с двусторонним плевральным выпотом, может иметь место лимфаденопатия. Характерным признаком синдрома Леффлера является летучесть инфильтратов, которые могут существовать от нескольких дней до 4 нед. На месте исчезновения инфильтрата может отмечаться усиление легочного рисунка. Иногда легочные инфильтраты рецидивируют и мигрируют по легочным полям. Эозинофильная пневмония, как правило, быстро разрешается на фоне отмены «виновного» ЛП и назначения СГКС, но при повторном применении препарата, обусловившего ее, возможен рецидив процесса.
Лекарственные легочные васкулиты
В литературе описано 3 типа легочных сосудистых нарушений, обусловленных приемом ЛП. К ним относятся легочная гипертензия, тромбоэмболическая болезнь, легочное кровотечение.
Легочная гипертензия определяется как повышение среднего давления в легочной артерии на 5-10 мм рт. ст. выше нормальных показателей (9-18 мм рт. ст.). Ее развитие чаще связано с бесконтрольным приемом препаратов, угнетающих аппетит, употреблением наркотиков. Типичными морфологическими проявлениями при лекарственной легочной гипертензии являются плексиформные сосудистые сплетения, расположенные на плевре и легких и образованные расширенными ветвями сосудов с тонкими стенками, состоящими из одиночной эластичной мембраны. Клиническая картина заболевания представлена головокружениями с обмороками, сердцебиением, кашлем и кровохарканьем. Заболевание протекает тяжело, прогноз неблагоприятный.
Тромбоэмболия легочной артерии может развиваться при приеме оральных контрацептивов, содержащих прогестина дезогестрел или гестоген, вследствие их эстрогензависимого влияния на печеночный метаболизм факторов свертывания крови. Предрасположенность к тромбозам сосудов легких у женщин, принимающих контрацептивы, в том числе и с заместительной целью, возрастает в течение первых лет приема, в климактерический период, при ожирении, курении, венозной болезни нижних конечностей, наследственной предрасположенности к тромбофилии.
Легочный эмболический синдром также встречается у больных героиновой наркоманией вследствие наличия инородных тел в разбавителях наркотика или использующихся для его фильтрования перед внутривенным введением. Облитерация легочного сосуда происходит как за счет эмболии инородными телами, так и в результате гранулематозной реакции на инородное тело.
Другим источником эмболических осложнений является введение маслосодержащих средств и контрастных веществ при лимфангиографии, что может привести к окклюзиям легочных капилляров каплями липида в течение 24-48 ч после их введения. Подобные реакции иногда возникают и при использовании жирных эмульсий, применяемых внутривенно для парентерального питания и в неонатологии. Из неинвазивных и вместе с тем высокоинформативных методов исследования при подозрении на тромбоэмболию легочной артерии пациентам рекомендуется спиральная КТ легких, ультразвуковое исследование вен нижних конечностей с компрессией.
Легочное кровотечение может быть осложнением системной антикоагулянтной терапии, обычно при передозировке всех типов антикоагулянтов, в том числе и низкомолекулярных гепаринов. Частыми осложнениями такого лечения являются острая легочная эмболия и инфаркт легкого. Реже легочное кровотечение развивается вследствие применения нитрофуранов, D-пеницилламина, ацетилсалициловой кислоты, аллопуринола, азатиоприна, клопидогреля, ретиноевой кислоты, гидралазина, пеницилламина, тиоурацила. При этом поражение легочной ткани может быть изолированным или сочетаться с поражениями других органов, чаще почек, с признаками микрополиангиита. В последнем случае клиническая картина напоминает синдром Гудпасчера или гранулематоз Вегенера. Легочное кровотечение при лечении цитостатиками связано с развитием лекарственнообусловленного легочно-почечного синдрома по типу синдрома Гудпасчера. Диагноз легочных геморрагий подтверждается результатами анализа жидкости бронхоальвеолярного лаважа, в которой обнаруживается большое количество эритроцитов. При подостром течении заболевания в ней присутствуют также макрофаги с гемосидерином. Исследование антинейтрофильных и антицитоплазматических антител позволяет дифференцировать лекарственно-индуцированные легочные геморрагии от диффузных альвеолярных геморрагий, ассоциированных с системными заболеваниями соединительной ткани. При легочных геморрагиях необходимо отменить прием ЛП, вызвавшего их развитие, назначить СГКС и иммуносупрессивные препараты.
Лекарственно-индуцированный волчаночный синдром
Лекарственный синдром красной волчанки относится к системным проявлениям лекарственных аллергических реакций иммунокомплексного типа. Чаще всего он развивается при применении гидралазина, прокаинамида, гуанидина, дифенина, пеницилламина, изониазида, интерферона-α, метилдопы, хлорпромазина, практолола, аминазина, фенитоина, карбамазепина. В результате взаимодействия с указанными препаратами нуклеиновые кислоты приобретают иммуногенные свойства, следствием чего является образование антинуклеарных антител. По своим клиническим проявлениям (артрит, сыпь, слабость, лихорадка и боли в груди) этот синдром сходен с системной красной волчанкой.
При развитии данной формы аллергической реакции иммунокомплексного типа у пациентов наблюдаются слабость, лихорадка, миалгии, артриты, серозиты, поражение легких, кожные проявления в виде эритематозной сыпи, васкулита. Лекарственное поражение легких достаточно характерно и представлено плевральным выпотом без плевральных болей, множественной инфильтрацией легочной ткани, пневмонитом. Лимфаденопатия, гепато- и спленомегалия менее постоянны, а поражение почек (в отличие от системной красной волчанки) не является характерным.
При лабораторном исследовании отмечают повышение СОЭ, обнаруживают LE-клетки и антинуклеарные антитела (частота их выявления зависит от продолжительности лечения препаратом, вызвавшим развитие указанного синдрома). Появление эритематозной сыпи чаще вызывают гидрохлортиазид, иАПФ, тербинафин, интерфероны, а развитие васкулита – гидралазин. Кроме того, возможно поражение почек в форме иммунокомплексного гломерулонефрита с соответствующей клинической картиной. Возможно также развитие гематологических нарушений, снижение уровня комплемента и обнаружение анти-ДНК антител. После отмены ЛП-аллергена спонтанное разрешение заболевания может происходить в течение от 1-2 нед до 1-7 мес.
Лекарственное поражение плевры
Лекарственное поражение плевры чаще сочетается с изменениями в паренхиме легких, например, серозит при реакциях гиперчувствительности, волчаночном синдроме. При проведении лучевой терапии или лечении пропранололом возможно развитие фиброза плевры, а алкалоиды спорыньи (метисергид, эрготамин) обусловливают склероз плевры, ретроперитонеальный фиброз и фиброзное утолщение створок клапанов сердца. Лекарственный аллергический плеврит зачастую расценивается врачами как осложнение основного заболевания, и больному назначают дополнительные терапевтические средства, нередко ухудшающие состояние. Развитие подобного плеврита может спровоцировать применение противотуберкулезных препаратов, гидролизина, триметадина, сульфаниламидов, пенициллина. У большинства больных лекарственный плеврит сочетается с очаговыми изменениями в легких или поражением других серозных оболочек. Характерными симптомами такого сочетанного поражения являются боль в грудной клетке, усиливающаяся при дыхании и кашле, а также шум трения плевры при аускультации легких. В ряде случаев образуется выпот (чаще транссудат) в плевральную полость, содержащий большое количество эозинофильных лейкоцитов и лимфоцитов.
К интерстициальным формам поражения легких относится также группа лекарственных пневмопатий, обусловленных приемом химиотерапевтических препаратов (блеомицин, циклофосфамид, метотрексат, 6-меркаптопурин, азатиоприн и др.). Данные ЛП способны вызывать тяжелые поражения легких, развивающиеся во время их применения, особенно в высоких дозах, или после прекращения химиотерапии. Повторные курсы химиотерапии, ее сочетание с лучевой терапией, а также оксигенотерапия повышают риск развития пневмопатии. Для поражений легких, обусловленных применением химиотерапевтических ЛП, характерны диффузное альвеолярное повреждение, отек легких, ранний фиброз, облитерирующий бронхиолит. Основным клиническим признаком пневмопатии является быстро прогрессирующая одышка, развитие тяжелой дыхательной недостаточности. На рентгенограмме и КТ легких определяются диффузные легочные инфильтраты и синдром «матового стекла». Необходимо отметить, что для поражений легких вследствие химиотерапии характерен слабый ответ на терапию СГКС и неблагоприятный прогноз.
Острый пневмонит, вызванный приемом нитрофурантоина, обусловлен преимущественно развитием лекарственной аллергической реакции замедленного типа. Для него характерны лихорадка, одышка, кашель, часто выявляют эозинофилию крови, ограниченные затемнения в легких и плевральный выпот. Нитрофурантоин может вызывать пневмосклероз, однако патогенез его неясен. Интерстициальный пневмонит как проявление лекарственной аллергической реакции замедленного типа могут также вызывать препараты золота.
Редким вариантом лекарственного поражения легких является респираторный дистресс-синдром, который могут вызывать морфин, нитрофуран, ацетилсалициловая кислота. Помимо поражения легочной ткани и бронхиального дерева возможно лекарственное поражение средостения, которое включает лимфаденопатию (при применении дифенилгидантоина или метотрексата) и липоматоз медиастинальной клетчатки, может выступать как компонент лекарственного синдрома Иценко – Кушинга. Возможно также лекарственнообусловленное нарушение иннервации легких, которое развивается на центральном (блокада дыхательного центра при применении наркотических, седативных средств и транквилизаторов) и периферическом (блокада нервно-мышечных синапсов, которую способны вызывать аминогликозиды и некоторые полимиксины, курареподобные средства) уровнях.
Отек легких
Лекарственно-индуцированный (некардиогенный) отек легких развивается при применении наркотических анальгетиков, ацетилсалициловой кислоты и других НПВП, высоких доз β2-агонистов при их внутривенном введении, гидрохлоротиазида, пенициллина, колхицина, циклофосфамида, метотрексата, нитрофуранов, трициклических антидепрессантов, героина («героиновое» легкое), нифедипина, простациклина, рентгеноконтрастных средств, при проведении гемотрансфузии. Клиническая картина лекарственного отека легких сходна с таковой при отеке легких другой этиологии. Иногда отмечаются клинические проявления лекарственной аллергии со стороны других органов и систем. Однако, в отличие от других ЛИПОД, отек легких развивается в течение нескольких минут после применения большинства из перечисленных препаратов и несколько медленнее – при использовании гидрохлоротиазида и аспирина. Клинические проявления лекарственно-индуцированного отека легких в основном сходны с таковыми при других формах острых лекарственных поражений легких и характеризуются одышкой, быстрым развитием острой дыхательной недостаточности и респираторного дистресс-синдрома. При рентгенологическом исследовании выявляют диффузные легочные инфильтраты. В подобных ситуациях необходимы отмена «виновных» ЛП, респираторная поддержка пациентов, назначение СГКС, хотя их роль в лечении таких больных требует дополнительных доказательств.

«Амиодароновое» легкое (АЛ)
Амиодарон является антиаритмическим препаратом с доказанной легочной токсичностью, обусловленной нарушением метаболизма эндогенных фосфолипидов, которые на фоне длительного приема препарата накапливаются в легочной ткани. Особенности фармакокинетики амиодарона формируют характерный для него профиль легочной токсичности, что во многом связано с очень длительным (6-12 мес) периодом полувыведения. В связи с этим для АЛ типично медленное развитие клинических симптомов, а также их регрессия после отмены препарата, возможно развитие или рецидив симптомов даже после прекращения приема амиодарона. Хотя и редко, но возможно острое повреждение легких уже через несколько дней после внутривенного введения высоких доз этого ЛП.

Для острого АЛ характерны быстрое появление одышки, тяжелой гипоксемии, картины острого респираторного дистресс-синдрома, в легких выявляют диффузные альвеолярные и интерстициальные затемнения. К сожалению, смертность при остром АЛ достигает 40-50%, несмотря на отмену ЛП и терапию СГКС.
Хроническая форма АЛ развивается примерно у 0,1% пациентов, получающих низкие его дозы, и около 50% больных, применяющих высокие дозы препарата. При этом поражение легких, вызванное амиодароном, развивается во временном интервале от нескольких недель до нескольких лет (в среднем через 18-24 мес) терапии данным ЛП.
Обычно для АЛ характерны одышка, сухой кашель, потеря массы тела, недомогание, умеренная лихорадка и иногда болевой синдром вследствие поражения плевры. При аускультации легких часто обнаруживают крепитацию и влажные хрипы, а среди лабораторных показателей достаточно типичны лейкоцитоз и повышение уровня лактатдегидрогеназы.

На рентгенограмме легких определяют билатеральные, часто асимметричные, интерстициальные или альвеолярные инфильтраты. КТ позволяет визуализировать выраженную плотность и уменьшение объема чаще верхней доли правого легкого, а также контралатеральное снижение прозрачности. Иногда могут встречаться одиночные или множественные субплевральные участки поражения легочной ткани и соответствующие им утолщения плевры. Реже встречаются двусторонние апикальные образования по типу неоднородных узлов.
Цитологический состав жидкости бронхоальвеолярного лаважа при АЛ варьирует от нормальных показателей до высокого содержания нейтрофилов и/или лимфоцитов. Однако обнаружение в цитограмме пенистых макрофагов с высокой степенью вероятности свидетельствует об АЛ. Большинство авторов считают необходимым длительное (несколько месяцев) назначение СГКС, которые наряду с обязательной отменой ЛП позитивно влияют на разрешение АЛ. Рецидив патологического процесса при быстрой отмене СГКС может приобрести еще более тяжелое течение и плохо поддаваться повторной терапии ими. Длительно же сохраняющиеся легочные нарушения, обусловленные амиодароном, как правило, трансформируются в необратимый пневмофиброз с возрастанием риска летального исхода.

«Метотрексатовое» легкое (МЛ)
По данным различных авторов, частота пневмопатий при приеме метотрексата колеблется в пределах 0,3-11,6%. При этом риск возникновения данного ЛИПОД выше в течение 1-го года терапии, хотя имеются данные о формировании МЛ через 5 лет от начала лечения. Следует отметить, что тяжесть течения заболевания не зависит от длительности приема и дозы ЛП. Чаще всего «метотрексатовая» пневмопатия характеризуется подострым (недели от начала приема), реже – острым (дни) и хроническим (месяцы) течением, а к факторам риска ее развития относятся сахарный диабет, гипоальбуминемия, поражения легких при ревматоидном артрите, пожилой возраст пациентов. Легочные изменения при «метотрексатовой» пневмопатии носят диффузный характер или локализованы в нижних отделах легких. При этом возможно развитие гиперчувствительного пневмонита, острой интерстициальной пневмонии, организующейся, эозинофильной пневмонии и т. д. Кроме того, у 20% больных регистрируют эозинофильный васкулит и поражения легких гранулематозного характера.
Клинические признаки МЛ малоспецифичны и чаще проявляются сухим кашлем, одышкой, лихорадкой. Симптоматика в течение первых недель заболевания может опережать его рентгенологические проявления. Затем поражение легких быстро прогрессирует с возникновением плотных диффузных альвеолярных затемнений и снижением легочного объема. Для МЛ характерны:
• прогрессирующая одышка;
• лихорадка свыше 38 °С;
• тахипноэ >28 в 1 мин;
• наличие признаков интерстициальных изменений при лучевой диагностике;
• лейкоцитоз >15х10⁹/л;
• отрицательные результаты бактериологических исследований крови, мокроты и жидкости бронхоальвеолярного лаважа;
• рестриктивные нарушения ФВД;
• снижение диффузионной способности легких и показателя PaO₂<50 мм рт. ст.;
• верификация интерстициального легочного процесса с помощью биопсии.

На рентгенограмме и КТ определяется картина матового стекла. Лечение МЛ предполагает отмену препарата и назначение СГКС на протяжении 1-3 мес. Это способствует, как правило, благоприятному исходу заболевания, хотя летальность при его острой форме может достигать 15%. Повторное назначение метотрексата пациентам противопоказано, поскольку ассоциируется с еще более тяжелым поражением легких и летальным исходом.

Диагностика ЛИПОД

К основным диагностическим критериям ЛИПОД можно отнести:
• связь заболевания с приемом ЛП и быстрая положительная динамика после его отмены;
• рентгенологическая картина, которая зависит от стадии болезни и варьирует от признаков отека интерстициальной ткани легких и распространенных мелкоочаговых теней в начальных фазах болезни до выраженных двухсторонних фиброзных изменений с мелко- и крупноячеистой деформацией легочного рисунка при прогрессировании процесса;
• рестриктивный тип нарушений ФВД и снижение диффузионной способности легких;
• увеличение числа нейтрофильных гранулоцитов (до 10-15%) и обнаружение эозинофилов в жидкости бронхоальвеолярного лаважа;
• некроз эндотелия капилляров и пневмоцитов 1 типа, гиперплазия и метаплазия пневмоцитов 2 типа, отек и транссудация плазмы в альвеолы, микроателектазы по данным трансторакальной или открытой биопсии легких.
Однако, несмотря на наличие этих критериев, установление этиологического диагноза ЛИПОД часто представляет трудность вследствие отсутствия их специфических клинических и морфологических признаков. Как правило, диагноз ЛИПОД устанавливается методом исключения. Поскольку его гистологические, рентгенологические и физические изменения являются проявлениями большого количества различных заболеваний, прежде всего следует исключить другие вероятные причины интерстициальных болезней легких. Важным моментом при этом является сбор анамнеза, так как с его помощью уже на этом этапе можно установить связь возникновения симптомов заболевания с приемом определенного ЛП. При этом следует обратить внимание на сроки и дозы приема ЛП, наличие проявлений лекарственной аллергии в прошлом, других сопутствующих аллергических заболеваний и пр. Подобная связь начала ЛИПОД также может быть установлена на основании анализа данных рентгенографии легких до и после начала приема ЛП или улучшения клиникорентгенологических симптомов после его отмены.
Клинические проявления ЛИПОД чаще стереотипны и представлены одышкой при физической нагрузке или в покое, появлением малопродуктивного кашля, а при тяжелом течении – приступов удушья, также могут наблюдаться кровохарканье, боли в грудной клетке при дыхании.
При объективном обследовании могут обнаруживаться проявления лекарственной аллергии в виде кожной сыпи. При тяжелой дыхательной недостаточности (некардиогенный отек легких, фиброзирующий альвеолит) наблюдается цианоз кожных покровов. Для больных с лекарственной БА, как правило, характерно наличие аллергического ринита, конъюнктивита, атопического дерматита и пр. Симптомы БА обычно купируются при отмене «виновного» ЛП, но могут и персистировать, особенно в случае приема ЛП на фоне гиперреактивности бронхов. Аускультативная картина зависит от варианта лекарственной легочной патологии. При бронхиальной обструкции (БА, облитерирующий бронхиолит) выслушиваются жесткое дыхание, сухие, чаще свистящие, хрипы. При фиброзирующем альвеолите в базальных отделах легких определяется нежная крепитация. При развитии волчаночноподобного синдрома возможно появление шума трения плевры вследствие плеврита.
При рентгенологическом исследовании органов грудной клетки обнаруживаются изменения, характерные для того или иного варианта поражения легких. Так, может иметь место усиление легочного рисунка, летучие эозинофильные инфильтраты, симптом матового стекла, эмфизема, пневмосклероз. При этом выраженность рентгенологических изменений коррелирует с тяжестью дыхательных нарушений. Особенностью интерстициального фиброза в легких является множественная пневмониеподобная инфильтрация. В этом случае для подтверждения диагноза необходима биопсия легких. Исследование ФВД в зависимости от формы ЛИПОД выявляет нарушения по обструктивному или смешанному типам. Так, при БА, бронхиолите обнаруживается снижение скоростных, а при интерстициальном фиброзе – преимущественно объемных показателей ФВД. Как правило, нарушенные показатели ФВД улучшаются при отмене «виновного» ЛП.
Ранняя диагностика ЛИПОД чрезвычайно важна, поскольку во многих случаях своевременная отмена препарата обеспечивает купирование и разрешение патологического процесса. При этом необходимо учитывать, что диагностические трудности могут быть обусловлены поздней клинико-рентгенологической манифестацией болезни, а также отсутствием улучшения состояния после прекращения приема ЛП при ряде форм ЛИПОД. Дополнительной диагностической трудностью является отсутствие достаточно специфичных признаков данной патологии для большинства вызывающих их ЛП. Кроме того, ЛИПОД могут развиваться остро, подостро или хронически, что также затрудняет их диагностику. В диагностике гиперчувствительного пневмонита и эозинофильной пневмонии помогает исследование жидкости бронхоальвеолярного лаважа, в которой отмечается увеличение уровня лимфоцитов, эозинофилов и альвеолоцитов 2 типа.
Определенные диагностические трудности представляет собой АБА и синдром Леффлера. Так же, как и при других формах БА, при АБА проводят сбор жалоб и анамнеза, а также физикальное исследование, оценку ФВД с измерением объема форсированного выдоха за 1 с (ОФВ₁), жизненной емкости легких, пиковой скорости выдоха (ПСВ). Однако для окончательного подтверждения диагноза желательно проведение провокационных тестов in vivo или in vitro с аспирином. Пробы in vivo могут ставиться только в учреждениях, оснащенных набором для проведения сердечно-легочной реанимации, и у пациентов, ОФВ₁ которых составляет не менее 70% от должных (или лучших индивидуальных) величин. Помимо низких показателей ФВД противопоказанием к проведению провокационных тестов in vivo является также необходимость частого приема симпатомиметиков, деменция, беременность и выраженная кровоточивость. Поскольку антигистаминные препараты снижают чувствительность больного к аспирину, их отменяют не менее чем за 48 ч до проведения тестирования. Также, в зависимости от фармакокинетических свойств (короткого или пролонгированного действия), симпатомиметики и препараты теофиллина отменяют за несколько часов или за сутки до тестирования. При выполнении провокационного теста применяют аспирин внутрь или ингаляции в нарастающих концентрациях водорастворимого аспирина (лизин-аспирина) с последующим мониторированием показателей бронхиальной проходимости. Типовая схема дозированного теста с аспирином заключается в постепенном увеличении первоначальной (3 мг) дозы препарата (при отсутствии изменений показателей ФВД) до 30-60-100-150-325-650 мг с интервалом в 3 ч. Тест считают положительным при снижении показателей ФВД не менее чем на 15% в сочетании с симптомами бронхообструкции, назальными и глазными симптомами. При отсутствии клинических данных тест считается положительным при снижении показателей ОФВ₁ и/или ПСВ не менее чем на 20%. При развитии клинических проявлений бронхоспазма, назальных и глазных симптомов проводится терапия бронхолитиками, антигистаминными препаратами, ГКС.

Информативность диагностики АБА повышается при использовании плацебо-контролируемого провокационного теста с аспирином или положительного аспиринового провокационного теста с одновременным определением уровня лейкотриенов в моче. Лабораторная диагностика АБА основана на определении содержания лейкотриенов ЛТ Е4 в моче и ЛТ С4 в назальном лаваже. При проведении провокационного теста с аспирином у лиц с АБА резко повышается содержание соответствующих лейкотриенов в биологических жидкостях. С целью этиологической диагностики синдрома Леффлера проводится кожное тестирование с лекарственными аллергенами, а также с аллергенами гельминтов, пыльцы растений, спор низших грибов. Можно использовать серологические (реакции преципитации, связывания комплемента) и клеточные тесты (реакции дегрануляции базофилов по Шелли, дегрануляции тучных клеток с соответствующими аллергенами), а также выявление специфических IgE с помощью радиоаллергосорбентного теста и иммуноферментного анализа.

Дифференциальный диагноз ЛИПОД

Как указывалось выше, основным диагностическим критерием ЛИПОД является связь возникновения симптомов с приемом ЛП. Лекарственный легочный интерстициальный фиброз имеет сходную рентгенологическую семиотику с идиопатическим фиброзирующим альвеолитом, опухолями легких. КТ не всегда позволяет установить диагноз, поэтому в ряде случаев необходима морфологическая верификация диагноза при помощи биопсии легкого с последующим гистологическим исследованием биоптатов. Значительные трудности представляет дифференциальный диагноз с пневмонией, особенно при ее атипичном течении. Дифференциальную диагностику необходимо проводить и с туберкулезом легких, в чем может помочь микробиологическое исследование мокроты на микобактерии туберкулеза. Туберкулиновые пробы при этом могут быть неинформативны, особенно у больных, получавших иммуносупрессивную терапию.

Принципы лечения ЛИПОД

Лечение ЛИПОД зависит от клинической формы и варианта заболевания. Методы лечения обязательно включают прекращение приема «виновного» ЛП, фармакотерапию (как правило, СГКС) и десенситизацию ЛП для пациентов с АБА. Повышению эффективности терапии способствует обучение пациентов, информирование их о возможных побочных эффектах терапии основного заболевания и способах оказания первой помощи при появлении симптомов развития аллергической реакции на ЛП. Пациентам с отягощенным аллергологическим анамнезом необходимо избегать приема новых ЛП, лекарственных средств с потенциально высокими аллергенными свойствами (например антибиотиков пенициллинового ряда, витаминов). Больной должен знать о наличии лекарственной непереносимости у своих родственников. Таким образом, тщательный сбор аллергологического анамнеза часто позволяет избежать возможных побочных реакций на прием ЛП со стороны органов дыхания.
Элиминация этиологического фактора является основным условием лечения при всех формах ЛИПОД. Препаратами выбора при этом считаются СГКС, режим введения которых определяется тяжестью течения развившегося осложнения фармакотерапии. Чаще используется преднизолон в дозе 60 мг/сут в течение нескольких месяцев в комбинации с антиоксидантами. Существуют также схемы лечения больных с ЛИПОД, включающие СГКС и цитостатики (циклофосфамид, азатиоприн, циклоспорин А, метотрексат, хлорамбуцил).
Таким образом, диагноз ЛИПОД должен основываться на тщательном исключении других возможных причин патологических изменений со стороны дыхательной системы. Основным диагностическим критерием при этом является связь возникновения клинико-функциональных и рентгенологических проявлений заболевания с приемом тех или иных лекарственных средств. Информированность врачей о возможных побочных действиях ЛП и наблюдение за пациентами, получающими фармакотерапию препаратами с потенциальной легочной токсичностью, должны рассматриваться как основные мероприятия по профилактике развития и дальнейшего прогрессирования ЛИПОД. У большинства пациентов в подобных ситуациях своевременная диагностика и отмена причинно-значимого препарата, а также проведение терапии СГКС и/или цитостатиками приводит к регрессии клинической и рентгенологической симптоматики заболевания.

Литература
1. Интерстициальные болезни легких: практическое руководство / Под ред. Н.А. Мухина. – М.: Литтерра, 2007.
2. Корнев Б.М., Попова Е.Н., Козловская Л.В., Фомин В.В. Ятрогенные поражения легких // Consilium medicum. – 2004. – Т. 06, №10.
3. Попова Е.Н. Лекарственно-индуцированные поражения легких // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. – 2007. – № 2. – С. 3-7.
4. Пухлик Б.М. Лекарственная аллергия. – Киев: Здоров’я, 1989. – 96 с.
5. Пухлик Б.М., Викторов А.П., Зайков С.В. Лекарственная аллергия и побочные эффекты лекарственных средств в аллергологии. – Львів: Медицина світу, 2008. – 107 с.
6. Рациональная фармакотерапия аллергических заболеваний: Рук-во для практикующих врачей / Под ред. Р.М. Хаитова и др. – М.: Литтерра, 2007. – 504 с.
7. Ben-Noun L. Drug-induced respiratory disorders: incidence, prevention and management // Drug Saf. – 2000. – Vol. 23 (2). – P. 143-164.
8. Camus P., Fanton A., Bonniaud P. et al. Interstitial Lung Disease Induced by Drugs and Radiation // Respiration. – 2004. – Vol. 71. – P. 301-326.
9. Camus P., Foucher P., Bonniaud P. et al. Drug-induced infiltrative lung disease // Eur Respir J. – 2001. – Vol. 18. – P. 93-100.
10. Cottin V., Cordier J.F. Iatrogenic drug-induced bronchospasm, cough, and bronchiolitis. Etiologic and physiopathologic aspects //Rev Mal Respir. – 1996. – Vol. 13 (4). – 339-360.
11. Ernawati D.K., Stafford L., Hughes J.D. Amiodarone-induced pulmonary toxicity //Br J Clin Pharmacol. – 2008. – Vol. 66 (1). – P. 82-87.
12. http://www.pneumotox.com: Pneumotox® Website, 1997. Producers: Foucher P, Camus P.
13. Imokawa S., Colby T.V., Leslie K.O. et al. Methotrexate pneumonitis: review of the literature and histopathological findings in nine patients // Eur Respir J. – 2000. – Vol. 15. – P. 373-381.
14. Muller N.L., White D.A., Jiang H. et al. Diagnosis and management of drug-associated interstitial lung disease // British Journal of Cancer. – 2004. – Vol. 91 (Suppl. 2). – P. 24-30.
15. Rossi S.E., Erasmus J.J., McAdams H.P. et al. Pulmonary Drug Toxicity: Radiologic and Pathologic Manifestations // Radiographics. – 2000. – Vol. 20. – P. 1245-1259.