Системные кортикостероиды в неотложной детской аллергологии

Аллергические заболевания известны человечеству уже более 2 500 лет, а история некоторых из них, в частности бронхиальной астмы (БА), насчитывает около 5 тысячелетий. С начала ХХ в. частота аллергической патологии прогрессивно возрастает и в первом десятилетии нового тысячелетия приобретает масштабы глобальной медико-социальной проблемы. Не случайно президент Европейской академии аллергологии и клинической иммунологии (ЕААСІ) S. Bonini в канун 2000 г. охарактеризовал аллергию и БА как эпидемию нового тысячелетия: уже в первой половине ХХІ в. ученые прогнозируют рост аллергической патологии до 50% [13, 14]. Особенно тревожным является значительный рост заболеваемости у детей со стремительным «омоложением» аллергической патологии.
На сегодняшний день проблема аллергии является актуальной для врачей практически всех специальностей. Но особенно злободневны вопросы аллергической патологии для педиатров общего профиля, поскольку именно они являются «врачами первого контакта» с детьми, у которых в силу различных причин развиваются аллергические реакции и заболевания.
Известно, что начальные клинические проявления аллергии отмечаются преимущественно в первые годы жизни ребенка, чаще в виде поражения кожи (дермо-интестинальный синдром, атопический дерматит). В дальнейшем, часто уже в грудном возрасте, развиваются симптомы респираторной аллергии: дерматореспираторный синдром, пищевая аллергия, бронхообструктивный синдром, БА, аллергический ринит (АР). Острые аллергические реакции в виде крапивницы, отека Квинке, реже – отека гортани, бронхоспастического синдрома, значительно реже – анафилактического шока отмечаются у детей, нередко уже в раннем возрасте, на пищевые продукты, яды насекомых, а также медикаменты, в том числе вакцинные препараты. Кроме того, очень часто ОРВИ протекают в виде обструктивного бронхита или ложного крупа, и в их патогенезе важную роль играют аллергические механизмы [4, 7, 11]. Поэтому вопросы, связанные с лечением острых эпизодов аллергической патологии, прежде всего оказанием неотложной помощи, особенно актуальны для детских врачей.
Аллергию в настоящее время рассматривают как сложный системный процесс, в патогенез которого вовлечено множество клеток и их медиаторов.
В основе острых аллергических реакций лежит гиперчувствительность немедленного типа (ГЧНТ). В ранней фазе аллергической реакции задействованы медиаторы, выделяемые тучными клетками и базофилами при взаимодействии аллергена с иммуноглобулином Е (IgE) на поверхности клеток, к которым относятся: гистамин, триптаза, лейкотриены (LTB4, LTC4), простагландины (PGD2) и фактор активации тромбоцитов (ФАТ) [1, 4, 7, 9]. В поздней фазе ключевую роль играют гранулоциты (прежде всего эозинофилы), моноциты, тромбоциты и выделяемые ими медиаторы, а также цитокины Т-хелперов 2 типа – IL-4, IL-5, IL-13, ГМ-КСФ (гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор), хемокины (эотаксин и RANTES) и молекулы адгезии (Р-селектин и ІСАМ-1; рис. 1) [4, 7, 9].
За счет действия гистамина и других медиаторов аллергического воспаления расширяются капилляры, повышается их проницаемость, возникают зуд, чихание и ринорея. Стимуляция нервных окончаний под влиянием гистамина усиливает аксонный рефлекс с высвобождением нейропептидов, что усиливает дегрануляцию тучных клеток.
Главным клиническим признаком ранних реакций ГЧНТ, например, при БА является бронхоспазм, а при АР – чихание, зуд, ринорея [1, 3, 4, 7, 9].
Поздние реакции ГЧНТ проявляются отеком, гиперсекрецией, снижением проходимости бронхов и повышением их реактивности. От соотношения провоспалительных и противовоспалительных медиаторов зависит степень клинических проявлений реакции (табл. 1).

Развитие гиперчувствительности замедленного типа (ГЧЗТ) обусловлено реакциями клеточного иммунитета, прежде всего активностью Т-лимфоцитов и макрофагов.
ГЧНТ наиболее часто проявляется атопией – IgE-зависимыми реакциями. Общеизвестно современное представление о том, что для атопии характерен дисбаланс между вариантами Т-хелперов – Тh1-лимфоцитами и Тh2-клетками и вследствие этого – повышенный синтез IgE. Тh1-клетки вырабатывают, помимо различных цитокинов, интерферон-γ. Тh2-лимфоциты продуцируют другие цитокины, в частности IL-4, IL-5 и IL-13. При атопии отмечается дисбаланс между этими цитокинами. При этом цитокины Тh2-типа образуются в более высоких концентрациях, чем цитокины Тh1-типа. Для внутриутробного периода жизни плода характерно смещение иммунного ответа в сторону Тh2-фенотипа. Поэтому допускают, что аллергическая сенсибилизация может возникнуть уже в этот период. Считают, что первые месяцы жизни ребенка имеют решающее значение в развитии аллергии [1, 4, 7].
С клинической точки зрения, аллергия представляет собой системную патологию, в которую вовлекаются в качестве «шоковых» различные органы и системы, что в конечном счете определяет развитие симптомов конкретной болезни [4, 7, 15].
При сравнении различных препаратов, используемых для лечения аллергической патологии, – системных глюкокортикостероидов (ГКС), Н1-гистаминоблокаторов, препаратов кромоглициевой кислоты, ингибиторов лейкотриенов – наибольшей клинической эффективностью обладают ГКС.
Механизм действия ГКС многогранен. Ведущим звеном воздействия на клетку является их влияние на функциональную активность генетического аппарата. Гормон пассивно проникает в клетку и связывается с ГКС-рецептором, находящимся в цитоплазме. Активированный гормонорецепторный комплекс перемещается в ядро клетки и связывается в нем с определенным участком ДНК. «Передвигаясь» по ДНК, комплекс «гормон – рецептор» индуцирует работу одних генов и репрессирует другие. Этот эффект ГКС носит название геномного [7].
Определяющим в механизме противовоспалительного действия ГКС является их способность индуцировать синтез одних (липомодулин) и подавлять синтез других (коллаген) белков в клетках. Липомодулин обладает способностью блокировать активность фосфолипазы А₂. Именно с этим ферментом клеточных мембран связано высвобождение фосфолипидсвязанной арахидоновой кислоты, которая затем превращается в активные липиды (эйкозаноиды) – лейкотриены, простагландины, тромбоксан [4, 7]. Влияние ГКС на метаболизм эйкозаноидов приводит не только к подавлению секреции слизи, но и к уменьшению респираторного гликопротеина. Накопление матричных РНК стимулирует к образованию нейтральных эндопептидаз, ответственных за разрушение бронхосуживающих пептидов, таких как брадикинин, тахикинин, эндотелин-1.
Активированный комплекс «гормон–рецептор» может связываться с другими транскрипционными факторами в цитоплазме, например нуклеарным фактором каппа В (NF-kB). Полагают, что последний активируется многими провоспалительными сигналами и играет значительную роль в патогенезе БА. Связываясь с NF-kB, ГКС-рецептор-гормон таким образом подавляет различные факторы воспаления (цитокины, хемокины, воспалительные ферменты, молекулы адгезии), что носит название негеномного эффекта ГКС [7].
Один из важных механизмов действия ГКС проявляется на уровне синтеза и активности цитокинов, стимулирующих процессы дифференцировки и созревания костномозговых предшественников эозинофилов и тучных клеток, а также вызывающих перемещение лейкоцитов в очаг воспаления.
Многие эффекты ГКС объясняют стабилизацией лизосомальных мембран. ГКС вызывают сужение сосудов, препятствуя повышению их проницаемости в очаге воспаления. Благодаря снижению проницаемости капиллярного эндотелия улучшается микроциркуляция, уменьшается экссудация лейкоцитов и тучных клеток и высвобождение биологически активных веществ [4, 7].
Под влиянием ГКС увеличивается число β₂-адренергических рецепторов и повышается синтез цАМФ при их стимуляции, устраняется развивающаяся тахифилаксия (нечувствительность, привыкание) к β₂-агонистам короткого действия (сальбутамолу, фенотеролу) [4, 7].

Таким образом, ГКС обладают мощной противовоспалительной активностью, обусловленной блокированием всех молекулярных механизмов воспаления на основе регуляции работы генома клетки, усиления транскрипции противовоспалительных и подавления транскрипции провоспалительных генов. Поэтому они купируют практически все клинические симптомы аллергии, что объясняет их широкое применение в практической медицине и нашло отражение в Протоколах диагностики и лечения аллергических заболеваний [5, 10].
ГКС давно применяют в клинической аллергологии как для лечения острых эпизодов, так и в базисной терапии наиболее тяжелых форм ряда аллергических заболеваний. Из большого количества существующих ГКС наиболее часто применяемыми в лечении острых аллергических состояний у детей являются препараты групп дексаметазона, преднизолона и гидрокортизона. Особенно ярко эффективность ГКС у детей продемонстрирована при лечении различных проявлений респираторной аллергии – ложного крупа, обструктивного бронхита, приступа БА [2, 6, 8, 11, 17, 18, 19]. Главные эффекты ГКС и их выраженность в лечении ложного крупа у детей в сопоставлении с препаратами другого механизма действия представлены в табл. 2.

ГКС – средства первой линии в лечении крупа, что подтверждено данными метаанализа (Cochrane Review, 2004).
В исследовании, проведенном в Германии [19], изучалась эффективность ректально вводимого преднизона на фоне применения ингаляций адреналина в разведении 1:1 000 в комбинации с пантенолом и раствором натрия хлорида в соотношении 0,5:0,5:9,0 мл в лечении 46 детей с проявлениями ложного крупа. Как показано на рис. 2, уже через 30 мин от начала лечения у 50% больных полностью отсутствовали жалобы; через 2 ч у всех детей отмечено исчезновение беспокойства, одышки и втяжений межреберных промежутков; через 24-48 ч – отсутствие каких-либо жалоб. Действие препарата сохранялось до 5-6 ч. За период наблюдения не зафиксировано каких-либо нежелательных реакций. Ни в одном случае не было необходимости в применении оксигенотерапии. На основании полученных данных авторы считают, что применение ГКС в высоких дозах в терапии ложного крупа у детей является необходимым мероприятием, и лечение будет тем эффективнее, чем раньше оно начато. Аналогичные результаты получены отечественными учеными-педиатрами А.П. Волосовцом и С.П. Кривопустовым [2].
Преднизон – нефторированный ГКС, быстро метаболизирующийся в организме до преднизолона. Как и другие ГКС, преднизон обладает противовоспалительным, противоаллергическим и антипролиферативным действиями, что чаще всего используется в лечебных целях [17, 18]. Кроме того, при системном применении он усиливает бронхорасширяющий эффект β2-агониста короткого действия (например сальбутамола) [19]. В Украине ректальный препарат преднизона представлен ректодельтом.
Преимущества применения ректального преднизона [16, 17, 18, 19]:
• возможность использования у детей всех возрастных групп, в том числе у новорожденных;
• отсутствие противопоказаний;
• удобство применения в свечах, что позволяет без проблем применять его в любом возрасте.
Кроме того, очень важным при использовании препарата является менее травматичный для ребенка ректальный путь введения по сравнению с болезненным парентеральным и не всегда возможным в остром состоянии при наличии у ребенка беспокойства и рвоты пероральным путями введения скоропомощного препарата. Более того, возможен сочетанный путь его введения, например, ректальный и ингаляционный при обструкции верхних и нижних дыхательных путей – ложном крупе и бронхоспастическом синдроме. Достоинством препарата является также широкий диапазон терапевтического действия – весь спектр системного противовоспалительного влияния. Таким образом, использование одного ректального преднизона позволяет добиться эффекта при наличии острых аллергических поражений различных локализаций. Применение данного препарата безопасно для детей любого возраста, поскольку благодаря его высокой эффективности длительность лечения непродолжительна – 1-3 дня.
Ректальный преднизон может применяться в детской практике [17, 19]:
• в отделениях интенсивной терапии и реанимации;
• в отделениях общепедиатрического профиля;
• в детских инфекционных стационарах;
• в детской амбулаторной практике;
• в домашних условиях (!) сознательными и ответственными родителями.
В своей практике мы многократно наблюдали быстрый позитивный эффект применения препарата в лечении детей различного возраста, особенно первых лет жизни, при обструктивном бронхите, ложном крупе, приступах БА, эпизодах инсектной аллергии, генерализованной крапивнице, отеке Квинке [6, 7, 11, 12]. Родителям детей с такими проявлениями обязательно давались рекомендации по первоочередному применению таких свечей в случае развития острых аллергических ситуаций для оказания первой неотложной помощи в домашних условиях до приезда врача скорой или неотложной помощи.
Нет сомнений в том, что в домашней аптечке семей, в которых есть дети с аллергической патологией, особенно склонные к развитию острых аллергических состояний, обязательно должен быть препарат ГКС в удобной (ректальной) форме введения, который позволяет оказать доврачебную неотложную помощь ребенку в экстренных ситуациях, ликвидировать возможную угрозу жизни ребенка или уменьшить опасность развития такого состояния.

Литература
1. Аллергология и иммунология. Клинические рекомендации для педиатров [Текст] / Под общ. ред. А.А. Баранова и Р.М. Хаитова. – М.: ООО «М-Студио», 2008-2009. – 248 с.
2. Волосовец А.П. Современные подходы к диагностике и лечению острого стенозирующего ларинготрахеита у детей [Текст] / А.П. Волосовец, С.П. Кривопустов // Здоров’я України. – 2007. – № 18/1 (додатковий). – С. 26-27.
3. 25-й ежегодный Конгресс ЕААСІ (Вена, Австрия, 10-14 июня 2006 г.). Вопросы аллергологии в педиатрии [Текст] // Клінічна імунологія. Алергологія. Інфектологія. – 2006. – № 2 (03). – С. 62-64.
4. Детская аллергология: Руководство для врачей [Текст] / Под ред. А.А. Баранова, И.И. Балаболкина. – М.: Издательская группа «ГЭОТАР-Медиа», 2006. – 687 с.
5. Заболевания бронхов и легких. Стандарты оказания медицинской помощи. Протоколы ведения больных. Типовые клинико-фармакологические статьи. Справочник для практических врачей [Текст] – М.: Ремедиум-Врач, 2009. – 288 с.
6. Ласиця О.Л. Сучасні принципи патогенетичної терапії невідкладних станів при бронхіальній астмі у дітей перших років життя [Текст] / О.Л. Ласиця, О.М. Охотнікова, О.М. Курашова // Зб. наук. праць співроб. КМАПО ім. П.Л. Шупика, К. – 2000. – вип. 9, кн. 2. – С. 631-636.
7. Ласиця О.Л. Алергологія дитячого віку: підручник [Текст] / О.Л. Ласиця, Т.С. Ласиця, С.М. Недельска. – К.: Книга плюс, 2004. – 368 с.
8. Лечение аллергических болезней у детей [Текст] / Под ред. И.И. Балаболкина. – М.: Медицинское информационное агентство, 2008. – 352 с.
9. Нагуа С.М. Секреты аллергологии и иммунологии / С.М. Нагуа, М.Э. Гершвин [Текст] / Пер. с англ. под общ. ред. Р.М. Хаитова. – М.: Бином. – 2004. – 319 с.
10. Наказ № 767 від 27 грудня 2005 р. про затвердження «Протоколів діагностики та лікування алергійних хвороб».
11. Охотнікова О.М. Рецидивний синдром псевдокрупу як дебют бронхіальної астми у дітей раннього віку [Текст] / Зб. наук. праць співробітників КМАПО. – Вип. 12, кн. 2. – К., 2004. – С. 479-483.
12. Охотнікова О.М. Нові пропозиції GINA-2006 щодо діагностики та лікування бронхіальної астми у дітей [Текст] // Алергія у дитини. – 2007. – № 1 (3). – С. 30.
13. Пухлик Б.М. Неотложные состояния в аллергологии [Текст] // Новости медицины и фармации. – 2005. – № 23-24 (132-133). – С. 45.
14. Пухлик Б.М. Как нам обустроить аллергологию? [Текст] // Новости медицины и фармации. – 2008. – № 11 (247), июнь. – С. 3-4.
15. Современные представления об аллергии. Зиртек в лечении аллергических заболеваний [Текст] // Клінічна імунологія. Алергологія. Інфектологія. – 2007. – № 3 (08). – С. 58-66.
16. Behandlung des Krupp-Syndroms bei Kindern mit Prednisolon rektal [Теxt] / G.F. Wundisch et al. // Pad. Prax. – 1994. – № 47. – Р. 261-266.
17. Berzel H.G. Rektale Glukokortikoid-Therapie bei Pseudokrupp [Теxt] / Н.G. Berzel, M. Hedding-Eckerich // TW Padiatrie. – 1994. – № 7. – Р. 146-151.
18. Eber E. Die obere Luftwegsobstruktion im Sauglingsalter [Теxt] / E.M. Eber, M. Zach // Paed. Paedol. – 1994. – № 29. – Р. 39-44.
19. Corticosteroids first-line therapy in the treatment of croup [Теxt] / Drugs & Therapy Perspective. – 2003. – № 19. – Р. 15-17.