Особенности остеогенеза у детей с заболеваниями органов дыхания аллергического и инфекционного генеза

В настоящее время доказано, что одним из факторов риска развития остеопороза является хроническая респираторная патология, чему способствует множество факторов, как патофизиологических, так и медико-социальных, в том числе ятрогенных [1]. Учитывая высокую частоту и распространенность у детей воспалительных заболеваний органов дыхания инфекционного и аллергического генеза (острых бронхитов, рекуррентных форм бронхитов, бронхиальной астмы (БА), важно рассмотреть современные представления о состоянии костной системы при данных заболеваниях.

Аллергия и БА

Обследовав пациентов с БА, R.J. Adams et al. (2006) пришли к выводу, что процент встречаемости остеопороза у них достоверно выше, чем в общей популяции, что авторы связали с меньшей двигательной активностью больных данной категории [2]. Как было установлено И.О. Рогальским (2003), степень минерализации костной ткани у детей с БА зависит от тяжести, а также длительности течения основного заболевания [3].
При обследовании детей препубертатного возраста, больных БА, было продемонстрировано, что имеющаяся у них повышенная склонность к переломам обусловлена более низкой периостальной и эндостальной окружностью костей и более толстым кортикальным слоем, чем у здоровых детей [4]. Поэтому еще в 1989 г. M.J. Goldenhersh и G.S. Rachelefsky предложили рассматривать снижение минеральной плотности кости (МПК) при БА у детей как одно из ее осложнений [5].
Исследование V.B. Jensen et al. (2004) указало на снижение показателей линейного роста, МПК и минерализации кости у детей 8-17 лет с БА и сопутствующей аллергией к коровьему молоку [6]. В таких случаях аллергия к данному антигену расценивается в качестве отягощающего фактора, так как даже при отсутствии респираторной симптоматики у детей 3-8 лет с аллергией к коровьему молоку имеет место повышение концентрации щелочной фосфатазы и паратгормона, снижение МПК и концентрации продуктов коллагена [7, 8]. У таких детей отмечается увеличение частоты переломов [9], которые способны иногда принимать тяжелый множественный характер [10].
По мнению L.T. Huang et al. (2000), еще одним дополнительным фактором нарушения оссификации скелета у пациентов с БА может быть элиминационная диета, приводящая к дефициту витамина D [11].
Кроме вышеперечисленных факторов, негативно влияющих на остеогенез при БА, необходимо учитывать еще один – генетический. Так, M. Wjst et al. (2006) была обнаружена генетическая связь в энзимном обеспечении патогенеза нарушения метаболизма витамина D и БА [12].
В исследовании S.G. Tangye et al. (2009) было установлено единство генетической регуляции повышения IgE и состояния костей и соединительной ткани [13]. Ранее D.Y. Leung et al. (1988) уже указывали, что при высоком уровне IgE имеет место снижение МПК и повышение риска переломов, которое реализуется путем вовлечения механизмов, связанных с участием простагландинов и циклооксигеназы [14], но тогда генетические исследования не проводились. Такое влияние аллергического воспаления на костную ткань R. Roberts (2005) частично объясняет тем, что лизосомальные протеазы, участвующие в реализации аллергического процесса, также участвуют в ремоделировании костной ткани [15].
Таким образом, в различных независимых исследованиях было установлено, что наличие аллергического воспалительного процесса в бронхах у детей негативно влияет на формирование костной ткани, приводя к ее дефициту. В такой ситуации напрашивается вывод о необходимости проведения стандартной терапии и профилактики солями кальция и витамином D остеопенических состояний у детей с БА. Это подтверждается еще и тем, что низкая концентрация 25(ОН)D в крови прямо ассоциирована со снижением показателей функции внешнего дыхания – ОФВ1 и ФЖЕЛ [16].

Одним из объяснений подобной ситуации может служить то, что с БА генетически ассоциированы различные варианты рецепторов к витамину D [18, 19], которые вовлечены в этиологию и патогенез БА [20].
В числе предположений относительно природы этого эффекта витамина D может быть то, что рецепторы к нему обнаружены на бронхиальных гладкомышечных клетках. По данным Y. Bosse et al. (2007), при воздействии на данные структуры биологически активной формы витамина D (1α,25(ОН)2D) индуцируется сокращение миоцитов бронхов, а в последующем–их ремоделирование, что указывает на важную роль витамина D и рецепторов к нему в патогенезе БА [21].
Эти данные были подтверждены экспериментальными исследованиями. У животных, лишенных рецептора к витамину D, оказалось невозможным индуцировать экспериментальную БА из-за потери способности развивать воспалительную реакцию в бронхиальном дереве, эозинофилию и бронхиальную гиперреактивность, несмотря на высокую концентрацию IgE и повышение Th2-цитокинов [22], указывающих на высокий уровень аллергического Тh2-потенциала [23]. То есть без участия витамина D развитие бронхоспазма невозможно даже при наличии активного аллергического воспалительного процесса в бронхах.

Таким образом, результаты наблюдений демонстрируют, что у детей с БА имеют место нарушения остеогенеза в виде дефицита роста, снижения минерализации костей и повышения частоты переломов, требующие коррекции. Однако применение стандартных остеотропных подходов может негативно повлиять на течение основного заболевания, что обусловливает необходимость разработки более четких практических рекомендаций.

Рекуррентные и хронические формы инфекционных бронхитов

Принимая во внимание воздействие длительного аллергического воспалительного процесса на состояние костной ткани, следует определить влияние частоты и длительности инфекционных бронхитов на формирование скелета у детей.
Взаимодействие бронхолегочной и костной систем начинается с периода новорожденности. Это связано с тем, что в перинатальный период альвеолярные клетки 2 типа начинают выделять активную форму витамина D3 – 1α,25(ОН)2D3. После его локального превращения в высокостабильный 1а,25(ОН)2-3-epi-D3 он способен повышать синтез фосфолипидов сурфактанта, индуцировать экспрессию генов сурфактанта на альвеолоцитах, повышать синтез протеинов сурфактанта [25], то есть активно участвовать в работе органов дыхания. Это объясняет, почему у детей с бронхопульмональной дисплазией в анамнезе в последующем отмечается снижение МПК [26].
При обследовании детей, часто болеющих обструктивным бронхитом, A.S. El-Radhi еt al. (1982) было выявлено повышение частоты рахита в анамнезе по сравнению со здоровыми детьми [27]. При этом недостаточность только одного остеотропного микронутриента – витамина D – у детей прямо ассоциирована с таким заболеванием, как бронхопневмония [28]. Дополнительным негативным фактором для костной системы ребенка является наличие дисбаланса минеральных веществ при рецидивирующем обструктивном бронхите, выявленное Г.С. Сенаторовой и О.М. Цюра [29].
В другом исследовании И.В. Кмита (2005) показала, что у детей с различными бронхитами имеют место нарушения костной системы. В зависимости от характера течения основного заболевания данные состояния распространены почти равномерно: при рецидивирующем бронхите – в 50,0% случаев, при хроническом – в 40,0%. При этом более тяжелое клиническое течение хронического воспалительного процесса в бронхах способствует большему снижению минерализации костной ткани, что было доказано наличием выявленных при хроническом бронхите остеопений I-III степени (у 20,0% детей) и остеопороза (у 11,4%), тогда как при рецидивирующих бронхитах имела место остеопения только I-II степени. Исходя из полученных результатов, автор рекомендовала для своевременного выявления нарушений остеогенеза у детей с рецидивирующим и хроническим бронхитами определять такие показатели, как кальций, оксипролин, румалоновые антитела, и оценивать данные денситограммы. Была продемонстрирована эффективность применения комплекса макро- и микроэлементов с витамином D, что проявлялось улучшением состояния минерализации костной ткани, стабилизацией обмена соединительнотканных элементов, уменьшением интенсивности воспалительного компонента [30].
В целом, исследований, посвященных проблеме нарушений остеогенеза у детей на фоне рекуррентных форм острых бронхитов, явно недостаточно. Дополнительную информацию по данному вопросу дает анализ работ о состоянии остеогенеза при инфекционных бронхитах у взрослых больных, которые являются группой риска по развитию остеопороза [31]. Например, одним из показателей является снижение минеральной плотности зубов у пациентов с респираторной патологией [32]. О неблагополучии состояния костной ткани у пациентов с хроническим бронхитом свидетельствует их склонность к переломам при повышенной физической нагрузке, установленная A. Ivanovski et al. (1998) [33].

В исследовании E.A. Kochetkova et al. (2002) у 78% пациентов с хроническим бронхитом выявлено субнормальное снижение МПК. Степень снижения зависела от величины нарушений вентиляции. Была выявлена связь между уровнем провоспалительных цитокинов, МПК и костным метаболизмом, что, по мнению авторов, свидетельствовало о роли цитокинов в патогенезе пульмоногенной остеопении [35].

Таким образом, анализ представленных работ показал, что аллергический и инфекционный воспалительный процессы в бронхиальном дереве оказывают негативное влияние на костную ткань. С учетом того, что механизмы этих патологических состояний различны (аллергия и инфекция), интересна их сравнительная оценка, проведенная H. Katsura и K. Kida (2002) у взрослых пациентов.

В исследовании P. Vestergaard et al. (2007) выявлены такие же тенденции. При этом прием короткодействующих β-агонистов ухудшал состояние костной ткани и был ассоциирован с повышенным риском переломов. Применение пролонгированных ингаляционных β-агонистов, холинолитиков, кромогликатов, орального теофиллина и антагонистов лейкотриенов на риск переломов не влияло [39].
Данные случаи демонстрируют, что в состоянии остеогенеза у пациентов с бронхитами аллергического и инфекционного генеза важное место занимает терапия основного заболевания, влияние которой рассмотрено ниже.

Влияние терапии ингаляционными глюкокортикостероидами

У пациентов с паленовой аллергией было установлено снижение МПК, учащение переломов. Однако у тех, кто принимал Н1-гистаминоблокаторы (даже параллельно с эндоназальными глюкокортикостероидами (ГКС), такое нарушение остеогенеза было выражено в гораздо меньшей степени [40].
Наиболее важным вопросом в рассматриваемом аспекте является следующий: насколько безопасна для состояния скелета детей с бронхиальной патологией рекомендуемая терапия ингаляционными ГКС (ИГКС). Однозначного ответа пока не получено.
Современная стратегия терапии БА основана на применении ИГКС, которые у большинства пациентов демонстрируют отличные результаты [41]. Механизм действия ИГКС является комплексным, поэтому некоторые побочные эффекты могут быть связаны с генетическими особенностями реагирования на данные лекарственные средства [42].
Системное всасывание ИГКС из ротовой полости зависит от препарата и составляет от <1 до 26% от ингалируемой дозы [43]. Одним из частых осложнений системного эффекта ГКС является остеопороз, связанный с нарушением образования костной ткани через ингибирование остеобластов и усилением их апоптоза, костной резорбции, снижение всасывания кальция в пищеварительном тракте, повышение экскреции кальция в почках, угнетение выработки половых гормонов [44]. Прием ГКС преимущественно поражает трубчатые кости [45]. Для активных форм беклометазона дипропионата, беклометазона монопропионата этот показатель составляет 26%, для флунизолида – 7%. Наименьшая резорбтивная активность отмечена у флютиказона пропионата и циклезонида – менее 1%. Для мометазона фуроата эти данные еще окончательно не установлены и исходно представлены как 1% [46], однако в другом многодозном исследовании этого препарата системное всасывание представлено на уровне 11% [47].
По мнению J. Toogood (1998), ИГКС для лечения БА могут индуцировать остеопороз [48]. Они способны снижать костный метаболизм, особенно в период роста у детей [49], а также уменьшать показатели линейного роста [50]. K. Karkoulias et al. (2007) считают, что задержку роста у детей вызывают высокие дозы ИГКС [51]. Доказано снижение МПК у детей 5-8 лет, которые получали дексаметазон в период новорожденности по поводу лечения хронических заболеваний легких [52].
Безусловно, в этих случаях большое значение имеет доза препарата и длительность его использования. Пока недостаточно данных о влиянии ИГКС в стандартных дозах, принимаемых на протяжении 1-2 лет, на МПК, рост и частоту переломов у детей [53]. S. Goia et al. (2005) установили, что остеопения развивается у 52% детей, получавших ИГКС более 12 мес, а также значительную корреляцию между данным состоянием у детей-астматиков и длительностью применения ИГКС и отсутствие корреляции с дозой ИГКС, возрастом, полом, тяжестью и длительностью заболевания [54].
При эпидемиологическом исследовании 97 387 детей 4-17 лет, получавших ИГКС, зарегистрирован повышенный риск переломов у тех, кто получал более 200 мкг/день в эквиваленте беклометазона. При снижении тяжести БА этот риск уменьшался [55]. При длительном использовании ИГКС риск переломов значительно повышался [56].
По данным H.W. Kelly et al. (2008), ИГКС потенциально могут уменьшать прирост МПК у мальчиков (но не у девочек) [57], однако этот негативный эффект минимален [58].
C. Galvan Fernаndez et al. исследовали влияние ИГКС на костный метаболизм у детей с БА в возрасте 1-17 лет и не обнаружили различий в МПК у детей, получавших ИГКС постоянно (6 мес) или эпизодически при обострении, но у всех исследуемых МПК отличалась от таковой у здоровых. Показатели маркеров костного метаболизма в обеих группах также не отличались. Не было ассоциации между МПК и типом, ежедневной дозой и общей курсовой дозой ИГКС. Авторы предположили, что, возможно, ИГКС снижают МПК, хотя в данном случае нельзя исключить действие дополнительных факторов [59].
В других исследованиях влияние ИГКС на рост и скелет не наблюдалось [60] и связь со снижением МПК не установлена [61]. Доказана безопасность длительного использования ИГКС (будесонида) для МПК поясничного отдела позвоночника у детей [62]. Во многих исследованиях негативное действие ИГКС на МПК у детей не выявлено [63, 64, 65], в том числе будесонида и беклометазона при применении в течение 9-20 мес [66].
В другом исследовании наблюдение за пациентами, получающими ингаляционные будесонид и флютиказон в течение года, также продемонстрировало отсутствие побочных реакций и снижения костной массы [67]. Безопасность ИГКС в отношении развития остеопороза или задержки роста показана у пациентов с БА в исследовании S.E. Pedersen et al. (2005) [68].
Биодоступность ИГКС зависит от оральной абсорбции и всасывания из респираторного тракта. Флютиказона пропионат при случайном проглатывании на 99% инактивируется при первом же пассаже через печень. Длительное назначение высоких доз флютиказона может подавлять гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему, но в рекомендованных дозах при применении в течение 2 лет не влияет на рост. Пока нет данных, что флютиказона пропионат может снижать костный метаболизм и МПК, индуцировать остеопороз или повышать риск переломов у детей с БА [53].
По мнению некоторых авторов, влияние ИГКС на костную систему детей зависит от его дозы. Низкий риск развития остеопении имеет место у детей, получающих менее 400 мкг ингаляционного беклометазона в день, средний риск – более 400 мкг, высокий риск – при системной терапии [69], то есть высокие дозы ИГКС потенциально могут быть опасны [70]. Системные побочные эффекты ИГКС (в том числе остеопороз) могут возникать, когда требуется длительное использование высоких доз при тяжелой БА.

Таким образом, анализ литературных источников показал, что на состояние костной ткани у детей оказывает негативное влияние как инфекционное, так и аллергическое воспаление бронхов. Причины такого эффекта многофакторны и имеют различия в зависимости от характера патологического процесса и методов проводимой терапии. Однако данная проблема исследована недостаточно, не предложены унифицированные подходы к объективной оценке состояния костной ткани у детей с БА или рекуррентными бронхитами, а также контроль проводимой остеотропной терапии. Слабо освещены вопросы, касающиеся возрастных и половых особенностей формирования потерь МПК у детей с различными типами воспалительного процесса в бронхах. Это требует проведения дальнейших исследований по данным вопросам, обобщения и систематизации полученных результатов.

Литература
1. Orcel P. Chronic respiratory failure and osteoporosis: a difficult problem to unravel // Rev. Mal. Respir. – 2001. – Vol. 18 (4 Pt 1). – P. 361-363.
2. Coexistent Chronic Conditions and Asthma Quality of Life. A Population-Based Study / Adams R.J., Wilson D.H., Taylor A.W. et al. // Chest. – 2006. – Vol. 129. – P. 285-291.
3. Рогальський І.О. Патогенетичне обґрунтування методів корекції та профілактики порушень стану кісткової тканини у дітей із бронхіальною астмою: Автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.01.10 / Ін-т педіатрії, акушерства та гінекології АМН України. – К., 2003. – 22 с.
4. Cortical bone geometry in asthmatic children / Quick J.L., Ward K.A., Adams J.E., Mughal M.Z. // Arch. Dis. Child. – 2006. – Vol. 91 (4). – P. 346-348.
5. Goldenhersh M.J., Rachelefsky G.S. Childhood Asthma: Overview // Pediatr. Rev. – 1989. – Vol. 10. – P. 227-233.
6. Bone mineral status in children with cow milk allergy / Jensen V.B., Jorgensen I.M., Rasmussen K.B. et al. // Pediatr. Allergy Immunol. – 2004. – Vol. 15 (6). – P. 562-565.
7. Infante D., Tormo R. Risk of inadequate bone mineralization in diseases involving long-term suppression of dairy products // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. – 2000. – Vol. 30 (3). – P. 310-313.
8. Slight decrease in bone mineralization in cow milk-sensitive children / Hidvegi E., Arato A., Cserhati E. et al. // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. – 2003. – Vol. 36 (1). – P. 44-49.
9. Fractures during growth: potential role of a milk-free diet / Konstantynowicz J., Nguyen T.V., Kaczmarski M. et al. // Osteoporos. Int. – 2007. – Vol. 18 (12). – P. 1601-1607.
10. Multiple bone fractures in an 8-year-old child with cow's milk allergy and inappropriate calcium supplementation / Monti G., Libanore V., Marinaro L. et al. // Ann. Nutr. Metab. – 2007. – Vol. 51 (3). – P. 228-231.
11. Huang L.T., Yang W., Wu C.L. Vitamin D deficiency rickets due to inappropriate feeding: report of one case // Acta Paediatr. Taiwan. – 2000. – Vol. 41 (3). – P. 151-154.
12. Asthma families show transmission disequilibrium of gene variants in the vitamin D metabolism and signalling pathway / Wjst M., Altmuller J., Faus-Kessler T. et al. // Respir. Res. – 2006. – Vol. 7. – P. 60.
13. Tangye S.G., Cook M.C., Fulcher D.A. Insights into the Role of STAT3 in Human Lymphocyte Differentiation as Revealed by the Hyper-IgE Syndrome // The Journal of Immunology. – 2009. – Vol. 182. – P. 21-28.
14. Increased in vitro bone resorption by monocytes in the hyper-immunoglobulin E syndrome / D.Y. Leung, L. Key, J.J. Steinberg et al. // The Journal of Immunology. – 1988. – Vol. 140, Issue 1. – P. 84-88.
15. Roberts R. Lysosomal cysteine proteases: structure, function and inhibition of cathepsins // Drug News Perspect. – 2005. – Vol. 18 (10). – P. 605-614.
16. Black P.N., Scragg R. Relationship Between Serum 25-Hydroxyvitamin D and Pulmonary Function in the Third National Health and Nutrition Examination Survey // Chest. – 2005. – Vol. 128. – P. 3792-3798.
17. Does vitamin D intake during infancy promote the development of atopic allergy? / Back O., Blomquist H.K., Hernell O., Stenberg B. // Acta Derm. Venereol. – 2009. – Vol. 89 (1). – P. 28-32.
18. Association of vitamin D receptor genetic variants with susceptibility to asthma and atopy / Poon A.H., Laprise C., Lemire M. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. – 2004. – Vol. 170. – P. 967-973.
19. Association of vitamin D receptor gene polymorphisms with childhood and adult asthma / Raby B.A., Lazarus R., Silverman E.K. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. – 2004. – Vol. 170. – P. 1057-1065.
20. Wjst M. Variants in the vitamin D receptor gene and asthma // BMC Genet. – 2005. – Vol. 6. – P. 2.
21. Bosse Y., Maghni K., Hudson T.J. 1(α),25-Dihydroxy-vitamin D3 stimulation of bronchial smooth muscle cells induces autocrine, contractility, and remodeling processes // Physiological Genomics. – 2007. – Vol. 29. – P. 161-168.
22. Vitamin D receptor-deficient mice fail to develop experimental allergic asthma / Wittke A., Weaver V., Mahon B.D. et al. // J. Immunol. – 2004. – Vol. 173. – P. 3432-3436.
23. D’Ambrosio D. Increased IgE but Reduced Th2-Type Inflammation in Vitamin D Receptor-Deficient Mice // The Journal of Immunology. – 2005. – Vol. 174. – P. 44-51.
24. Topical vitamin D3 and low-calcemic analogs induce thymic stromal lymphopoietin in mouse keratinocytes and trigger an atopic dermatitis / Li M., Hener P., Zhang Z. et al. // PNAS. – 2006. – Vol. 103, No. 31. – P. 11736-11741.
25. 1Alpha,25-dihydroxy-3-epi-vitamin D3, a natural metabolite of 1alpha,25-dihydroxy vitamin D3: production and biological activity studies in pulmonary alveolar type II cells / Rehan V.K., Torday J.S., Peleg S. et al. / Mol. Genet. Metab. – 2002. – Vol. 76 (1). – P. 46-56.
26. Yvonne E. Vaucher Bronchopulmonary Dysplasia: An Enduring Challenge // Pediatr. Rev. – 2002. – Vol. 23. – P. 34-39.
27. High incidence of rickets in children with wheezy bronchitis in a developing country / El-Radhi A.S., Majeed M., Mansor N., Ibrahim M. // J. R. Soc. Med. – 1982. – Vol. 75 (11). – P. 884-887.
28. Casecontrol study of the role of nutritional rickets in the risk of developing pneumonia in Ethiopian children / Muhe L., Lulseged S., Mason K.E., Simoes E.A.F. // Lancet. – 1997. – Vol. 349. – P. 1801-1804.
29. Сенаторова Г.С., Цюра О.М. Роль мікроелементів у перебігу рецидивуючого обструктивного бронхіту в дітей раннього віку // Здоровье ребенка. – 2009. – № 2. – С. 32-35.
30. Клініко-патогенетичне обґрунтування лікування бронхітів у дітей у поєднанні з остеопенією: Автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.01.10 / І.В. Кміта; Терноп. держ. мед. ун-т ім. І.Я. Горбачевського. – Т., 2005. – 20 с.
31. Osteoporosis in Pulmonary Clinic Patients. Does Point-of-Care Screening Predict Central Dual-Energy X-ray Absorptiometry? / Adler R.A., Funkhouser H.L., Petkov V.I. et al. // Chest. – 2003. – Vol. 123. – P. 2012-2018.
32. Systemic diseases among patients with and without alveolar bone loss / Al-Emadi A., Bissada N., Farah C. et al. // Quintessence Int. – 2006. – Vol. 37 (10). – P. 761-765.
33. Ivanovski A., Medjedovic D., Perisic V. Fractures of the metatarsal bones caused by fatigue // Srp. Arh. Celok. Lek. – 1998. – Vol. 126 (3-4). – P. 107-110.
34. Biskobing D.M. COPD and Osteoporosis // Chest. – 2002. – Vol. 121. – P. 609-620.
35. Biochemical and immunological markers of osteoporosis in patients with chronic obstructive pulmonary disease / Kochetkova E.A., Gel'tser B.I., Semisotova E.F., Volkova M.V. // Klin. Med. (Mosk). – 2002. – Vol. 80 (10). – P. 31-35.
36. Osteoporosis in Diffuse Parenchymal Lung Disease / Caplan-Shaw C.E., Arcasoy S.M., Shane E. et al. // Chest. – 2006. – Vol. 129. – P. 140-146.
37. Bone Mineral Density Improvement After Lung Volume Reduction Surgery for Severe Emphysema / Mineo T.C., Ambrogi V., Mineo D. et al. // Chest. – 2005. – Vol. 127. – P. 1960-1966.
38. Katsura H., Kida K. A Comparison of Bone Mineral Density in Elderly Female Patients With COPD and Bronchial Asthma // Chest. – 2002. – Vol. 122. – P. 1949-1955.
39. Vestergaard P., Rejnmark L., Mosekilde L. Fracture Risk in Patients With Chronic Lung Diseases Treated With Bronchodilator Drugs and Inhaled and Oral Corticosteroids // Chest. – 2007. – Vol. 132. – P. 1599-1607.
40. Increased bone fracture prevalence in postmenopausal women suffering from pollen-allergy / Ferencz V., Meszaros S., Csupor E. et al. // Osteoporos. Int. – 2006. – Vol. 17 (3). – P. 484-491.
41. Leung D.Y., Chrousos G.P. Is there a role for glucocorticoid receptor β in glucocorticoid-dependent asthmatics? Am. J. Respir. Crit. Care Med. – 2000. – Vol. 162 (1). – P. 1-3.
42. Corticosteroid pharmacogenetics: association of sequence variants in CRHR1 with improved lung function in asthmatics treated with inhaled corticosteroids / Tantisira K.G., Lake S., Silverman E.S. et al. // Hum. Mol. Genet. – 2004. – Vol. 13 (13). – P. 1353-1359.
43. Derendorf H. Corticosteroid pharmacokinetic/pharmacodynamic parameters and their relationship to safety and efficacy // Allergy Asthma Proc. – 2005. – Vol. 26. – P. 327-335.
44. Glucocorticoids act directly on osteoblasts and osteocytes to induce their apoptosis and reduce bone formation and strength / O'Brien C.A., Jia D., Plotkin L.I. // Endocrinology. – 2004. – Vol. 145. – P. 1835-1841.
45. Saag K.G. Glucocorticoid-induced osteoporosis // Endocrinol. Metab. Clin. North Am. – 2003. – Vol. 32 (1). – P. 135-157.
46. Bioavailability and metabolism of mometasone furoate following administration by metered-dose and dry-powder inhalers in healthy human volunteers / Affrime M.B., Cuss F., Padhi D. et al. // J. Clin. Pharmacol. – 2000. – Vol. 40. – P. 1227-1236.
47. Crim C., Pierre L., Daley-Yates P.T. A review of the pharmacology and pharmacokinetics of inhaled fluticasone propionate and mometasone furoate // Clin. Ther. – 2001. – Vol. 23. – P. 1339-1354.
48. Toogood J. Side effects of inhaled corticosteroids // J. Allergy Clin. Immunol. – 1998. – Vol. 102. – P. 705-713.
49. Effects of dose and dosing schedule of inhaled budesonide on bone turnover / Toogood J.H., Jennings B., Hodsman A.B. et al. // J. Allergy Clin. Immunol. – 1991. – Vol. 88 (4). – P. 572-580.
50. Dahl R. Systemic side effects of inhaled corticosteroids in patients with asthma // Respir. Med. – 2006. – Vol. 100 (8). – P. 1307-1317.
51. Aseptic femoral head necrosis in a patient receiving long term courses of inhaled and intranasal corticosteroids / Karkoulias K., Charokopos N., Kaparianos A. et al. // Tuberk. Toraks. – 2007. – Vol. 55 (2). – P. 182-185.
52. Bone status of children aged 5-8 years, treated with dexamethasone for chronic lung disease of prematurity / Eelloo J.A., Roberts S.A., Emmerson A.J. et al. // Arch. Dis. Child Fetal. Neonatal. Ed. – 2008. – Vol. 93 (3). – P. 222-224.
53. Effectiveness and safety of fluticasone propionate in therapy of children suffering from asthma. Part II. Safety aspects of therapy with fluticasone propionate in asthmatic children / Bartkowiak-Emeryk M., Breborowicz A., Emeryk A et al. // Pol. Merkur. Lekarski. – 2004. – Vol. 17., Suppl 2. – P. 11-15.
54. The effects of inhaled corticoids on bone density in asthmatic children / Goia S., Rusu T., Badiu I. et al. // Rev. Med. Chir. Soc. Med. Nat. Iasi. – 2005. – Vol. 109 (1). – P. 29-35.
55. Are inhaled corticosteroids associated with an increased risk of fracture in children? / Van Staa T.P., Bishop N., Leufkens H.G., Cooper C. // Osteoporos. Int. – 2004. – Vol. 15 (10). – P. 785-791.
56. Schlienger R.G., Jick S.S., Meier C.R. Inhaled corticosteroids and the risk of fractures in children and adolescents // Pediatrics. – 2004. – Vol. 114 (2). – P. 469-473.
57. Effect of long-term corticosteroid use on bone mineral density in children: a prospective longitudinal assessment in the childhood Asthma Management Program (CAMP) study / Kelly H.W., Van Natta M.L., Covar R.A. et al. // Pediatrics. – 2008. – Vol. 122 (1). – P. 53-61.
58. Spine bone densitometry in asthmatic children treated with high dose corticosteroids: correcting for racial discrepancies / Greenberg S.B., Simpson P.M., Jones S.M. et al. // J. Ark. Med. Soc. – 2006. – Vol. 102 (7). – P. 200-202.
59. Inhaled corticosteroid therapy and bone metabolism in asthmatic children / Galvan Fernandez C., Oliva Hernandez C., Suarez Lopez de Vergara R.S. et al. // An. Pediatr. (Barc). – 2007. – Vol. 66 (5). – P. 468-474.
60. Pedersen S.E., Bisgaard H., Schiotz P.O. No risk of development of osteoporosis or inhibition of growth in children with asthma treated with inhaled corticosteroids // Ugeskr. Laeger. – 2005. – Vol. 167 (23). – P. 2502-2503.
61. Prevalence and Progression of Osteoporosis in Patients With COPD. Results From TORCH / Ferguson G.T., Calverley P.M.A., Anderson J.A. et al. // Chest. – Published online before print July 2009, doi: 10.1378 / chest. 08-3016.
62. Childhood Asthma Management Program Research Group. Long-term effects of budesonide or nedocromil in children with asthma // N. Engl. J. Med. – 2000. – Vol. 343 (15). – P. 1054-1063.
63. Asthma, inhaled corticosteroid use, and bone mass in prepubertal children / Jones G., Ponsonby A.L., Smith B.J., Carmichael A. // J. Asthma. – 2000. – Vol. 37 (7). – P. 603-611.
64. Effect of high-dose fluticasone propionate on bone density and metabolism in children with asthma / Griffiths A.L., Sim D., Strauss B. et al. // Pediatr. Pulmonol. – 2004. – Vol. 37 (2). – P. 116-121.
65. Long-term safety of fluticasone propionate and nedocromil sodium on bone in children with asthma / Roux C., Kolta S., Desfougeres J.L. et al. // Pediatrics. – 2003. – Vol. 111 (6). – P. 70-76.
66. Effects of high-dose inhaled corticosteroids on bone metabolism in prepubertal children with asthma / Allen H.D., Thong I.G., Clifton-Bligh P. et al. // Pediatr. Pulmonol. – 2000. – Vol. 29 (3). – P. 188-193.
67. The effects of long term use of inhaled corticosteroids on linear growth, adrenal function and bone mineral density in children / Altintas D.U., Karakoc G.B., Can S. et al. // Allergol. Immunopathol. (Madr). – 2005. – Vol. 33 (4). – P. 204-209.
68. Pedersen S.E., Bisgaard H., Schiotz P.O. No risk of development of osteoporosis or inhibition of growth in children with asthma treated with inhaled corticosteroids // Ugeskr. Laeger. – 2005. – Vol. 167 (23). – P. 2502-2503.
69. Osteoporosis in the corticosteroid-treated patient with asthma / Ledford D., Apter A., Brenner A.M. et al. // J. Allergy Clin. Immunol. – 1998. – Vol. 102 (3). – P. 353-362.
70. Mortimer K.J., Harrison T.W., Tattersfield A.E. Effects of inhaled corticosteroids on bone // Ann. Allergy Asthma Immunol. – 2005. – Vol. 94 (1). – P. 15-21.
71. Allen D.B. Inhaled steroids for children: effects on growth, bone, and adrenal function // Endocrinol. Metab. Clin. North Am. – 2005. – Vol. 34 (3). – P. 555-564.
72. Inhaled steroids effect on bones / Weilenmann C., Lamy O., Fellrath J.M., Spertini F. // Rev. Med. Suisse Romande. – 1999. – Vol. 119 (3). – P. 241-248.