Article types: Overview

Особенности остеогенеза у детей с заболеваниями органов дыхания аллергического и инфекционного генеза

pages: 22-26

А.А. Вертегел, к.м.н., Л.С. Овчаренко, д.м.н., профессор, зав. кафедрой педиатрии и неонатологии Запорожская медицинская академия последипломного образования

Vertrgel_Ovcharenko_3.jpgВ настоящее время доказано, что одним из факторов риска развития остеопороза является хроническая респираторная патология, чему способствует множество факторов, как патофизиологических, так и медико-социальных, в том числе ятрогенных [1]. Учитывая высокую частоту и распространенность у детей воспалительных заболеваний органов дыхания инфекционного и аллергического генеза (острых бронхитов, рекуррентных форм бронхитов, бронхиальной астмы (БА), важно рассмотреть современные представления о состоянии костной системы при данных заболеваниях.

Аллергия и БА

Обследовав пациентов с БА, R.J. Adams et al. (2006) пришли к выводу, что процент встречаемости остеопороза у них достоверно выше, чем в общей популяции, что авторы связали с меньшей двигательной активностью больных данной категории [2]. Как было установлено И.О. Рогальским (2003), степень минерализации костной ткани у детей с БА зависит от тяжести, а также длительности течения основного заболевания [3].
При обследовании детей препубертатного возраста, больных БА, было продемонстрировано, что имеющаяся у них повышенная склонность к переломам обусловлена более низкой периостальной и эндостальной окружностью костей и более толстым кортикальным слоем, чем у здоровых детей [4]. Поэтому еще в 1989 г. M.J. Goldenhersh и G.S. Rachelefsky предложили рассматривать снижение минеральной плотности кости (МПК) при БА у детей как одно из ее осложнений [5].
Исследование V.B. Jensen et al. (2004) указало на снижение показателей линейного роста, МПК и минерализации кости у детей 8-17 лет с БА и сопутствующей аллергией к коровьему молоку [6]. В таких случаях аллергия к данному антигену расценивается в качестве отягощающего фактора, так как даже при отсутствии респираторной симптоматики у детей 3-8 лет с аллергией к коровьему молоку имеет место повышение концентрации щелочной фосфатазы и паратгормона, снижение МПК и концентрации продуктов коллагена [7, 8]. У таких детей отмечается увеличение частоты переломов [9], которые способны иногда принимать тяжелый множественный характер [10].
По мнению L.T. Huang et al. (2000), еще одним дополнительным фактором нарушения оссификации скелета у пациентов с БА может быть элиминационная диета, приводящая к дефициту витамина D [11].
Кроме вышеперечисленных факторов, негативно влияющих на остеогенез при БА, необходимо учитывать еще один – генетический. Так, M. Wjst et al. (2006) была обнаружена генетическая связь в энзимном обеспечении патогенеза нарушения метаболизма витамина D и БА [12].
В исследовании S.G. Tangye et al. (2009) было установлено единство генетической регуляции повышения IgE и состояния костей и соединительной ткани [13]. Ранее D.Y. Leung et al. (1988) уже указывали, что при высоком уровне IgE имеет место снижение МПК и повышение риска переломов, которое реализуется путем вовлечения механизмов, связанных с участием простагландинов и циклооксигеназы [14], но тогда генетические исследования не проводились. Такое влияние аллергического воспаления на костную ткань R. Roberts (2005) частично объясняет тем, что лизосомальные протеазы, участвующие в реализации аллергического процесса, также участвуют в ремоделировании костной ткани [15].
Таким образом, в различных независимых исследованиях было установлено, что наличие аллергического воспалительного процесса в бронхах у детей негативно влияет на формирование костной ткани, приводя к ее дефициту. В такой ситуации напрашивается вывод о необходимости проведения стандартной терапии и профилактики солями кальция и витамином D остеопенических состояний у детей с БА. Это подтверждается еще и тем, что низкая концентрация 25(ОН)D в крови прямо ассоциирована со снижением показателей функции внешнего дыхания – ОФВ1 и ФЖЕЛ [16].

Однако, как оказалось, витамин D активно участвует в патогенезе БА, и его дополнительное введение способно негативно влиять на течение основного заболевания. Так, при обследовании 123 шестилетних детей с БА и аллергическим ринитом O. Back et al. (2009) установили, что манифестация этих заболеваний чаще возникает у пациентов с повышенным потреблением витамина D на первом году жизни [17].


Одним из объяснений подобной ситуации может служить то, что с БА генетически ассоциированы различные варианты рецепторов к витамину D [18, 19], которые вовлечены в этиологию и патогенез БА [20].
В числе предположений относительно природы этого эффекта витамина D может быть то, что рецепторы к нему обнаружены на бронхиальных гладкомышечных клетках. По данным Y. Bosse et al. (2007), при воздействии на данные структуры биологически активной формы витамина D (1α,25(ОН)2D) индуцируется сокращение миоцитов бронхов, а в последующем–их ремоделирование, что указывает на важную роль витамина D и рецепторов к нему в патогенезе БА [21].
Эти данные были подтверждены экспериментальными исследованиями. У животных, лишенных рецептора к витамину D, оказалось невозможным индуцировать экспериментальную БА из-за потери способности развивать воспалительную реакцию в бронхиальном дереве, эозинофилию и бронхиальную гиперреактивность, несмотря на высокую концентрацию IgE и повышение Th2-цитокинов [22], указывающих на высокий уровень аллергического Тh2-потенциала [23]. То есть без участия витамина D развитие бронхоспазма невозможно даже при наличии активного аллергического воспалительного процесса в бронхах.

Более того, топическая аппликация биологически активной формы витамина D в эксперименте приводила к формированию местной аллергической воспалительной реакции, что послужило основанием к рассмотрению витамина D как фактора патогенеза атопических заболеваний [24].


Таким образом, результаты наблюдений демонстрируют, что у детей с БА имеют место нарушения остеогенеза в виде дефицита роста, снижения минерализации костей и повышения частоты переломов, требующие коррекции. Однако применение стандартных остеотропных подходов может негативно повлиять на течение основного заболевания, что обусловливает необходимость разработки более четких практических рекомендаций.

Рекуррентные и хронические формы инфекционных бронхитов

Принимая во внимание воздействие длительного аллергического воспалительного процесса на состояние костной ткани, следует определить влияние частоты и длительности инфекционных бронхитов на формирование скелета у детей.
Взаимодействие бронхолегочной и костной систем начинается с периода новорожденности. Это связано с тем, что в перинатальный период альвеолярные клетки 2 типа начинают выделять активную форму витамина D3 – 1α,25(ОН)2D3. После его локального превращения в высокостабильный 1а,25(ОН)2-3-epi-D3 он способен повышать синтез фосфолипидов сурфактанта, индуцировать экспрессию генов сурфактанта на альвеолоцитах, повышать синтез протеинов сурфактанта [25], то есть активно участвовать в работе органов дыхания. Это объясняет, почему у детей с бронхопульмональной дисплазией в анамнезе в последующем отмечается снижение МПК [26].
При обследовании детей, часто болеющих обструктивным бронхитом, A.S. El-Radhi еt al. (1982) было выявлено повышение частоты рахита в анамнезе по сравнению со здоровыми детьми [27]. При этом недостаточность только одного остеотропного микронутриента – витамина D – у детей прямо ассоциирована с таким заболеванием, как бронхопневмония [28]. Дополнительным негативным фактором для костной системы ребенка является наличие дисбаланса минеральных веществ при рецидивирующем обструктивном бронхите, выявленное Г.С. Сенаторовой и О.М. Цюра [29].
В другом исследовании И.В. Кмита (2005) показала, что у детей с различными бронхитами имеют место нарушения костной системы. В зависимости от характера течения основного заболевания данные состояния распространены почти равномерно: при рецидивирующем бронхите – в 50,0% случаев, при хроническом – в 40,0%. При этом более тяжелое клиническое течение хронического воспалительного процесса в бронхах способствует большему снижению минерализации костной ткани, что было доказано наличием выявленных при хроническом бронхите остеопений I-III степени (у 20,0% детей) и остеопороза (у 11,4%), тогда как при рецидивирующих бронхитах имела место остеопения только I-II степени. Исходя из полученных результатов, автор рекомендовала для своевременного выявления нарушений остеогенеза у детей с рецидивирующим и хроническим бронхитами определять такие показатели, как кальций, оксипролин, румалоновые антитела, и оценивать данные денситограммы. Была продемонстрирована эффективность применения комплекса макро- и микроэлементов с витамином D, что проявлялось улучшением состояния минерализации костной ткани, стабилизацией обмена соединительнотканных элементов, уменьшением интенсивности воспалительного компонента [30].
В целом, исследований, посвященных проблеме нарушений остеогенеза у детей на фоне рекуррентных форм острых бронхитов, явно недостаточно. Дополнительную информацию по данному вопросу дает анализ работ о состоянии остеогенеза при инфекционных бронхитах у взрослых больных, которые являются группой риска по развитию остеопороза [31]. Например, одним из показателей является снижение минеральной плотности зубов у пациентов с респираторной патологией [32]. О неблагополучии состояния костной ткани у пациентов с хроническим бронхитом свидетельствует их склонность к переломам при повышенной физической нагрузке, установленная A. Ivanovski et al. (1998) [33].

Таким образом, во взрослой пульмонологии нарушение плотности костной ткани считается одной из важных системных особенностей при наличии хронического бронхита [34].


В исследовании E.A. Kochetkova et al. (2002) у 78% пациентов с хроническим бронхитом выявлено субнормальное снижение МПК. Степень снижения зависела от величины нарушений вентиляции. Была выявлена связь между уровнем провоспалительных цитокинов, МПК и костным метаболизмом, что, по мнению авторов, свидетельствовало о роли цитокинов в патогенезе пульмоногенной остеопении [35].

Важно то, что нарушение костной ткани, весьма распространенное среди больных пульмонологического профиля состояние [36], может быть устранено после терапии основного заболевания [37].


Таким образом, анализ представленных работ показал, что аллергический и инфекционный воспалительный процессы в бронхиальном дереве оказывают негативное влияние на костную ткань. С учетом того, что механизмы этих патологических состояний различны (аллергия и инфекция), интересна их сравнительная оценка, проведенная H. Katsura и K. Kida (2002) у взрослых пациентов.

Так, сравнение состояния костной ткани при хроническом инфекционном бронхите и БА показало, что дефицит МПК и склонность к остеопорозу выше у пациентов с инфекционным процессом, вне зависимости от методов лечения основного заболевания. Для авторов механизм этого феномена остался невыясненным [38].


В исследовании P. Vestergaard et al. (2007) выявлены такие же тенденции. При этом прием короткодействующих β-агонистов ухудшал состояние костной ткани и был ассоциирован с повышенным риском переломов. Применение пролонгированных ингаляционных β-агонистов, холинолитиков, кромогликатов, орального теофиллина и антагонистов лейкотриенов на риск переломов не влияло [39].
Данные случаи демонстрируют, что в состоянии остеогенеза у пациентов с бронхитами аллергического и инфекционного генеза важное место занимает терапия основного заболевания, влияние которой рассмотрено ниже.

Влияние терапии ингаляционными глюкокортикостероидами

У пациентов с паленовой аллергией было установлено снижение МПК, учащение переломов. Однако у тех, кто принимал Н1-гистаминоблокаторы (даже параллельно с эндоназальными глюкокортикостероидами (ГКС), такое нарушение остеогенеза было выражено в гораздо меньшей степени [40].
Наиболее важным вопросом в рассматриваемом аспекте является следующий: насколько безопасна для состояния скелета детей с бронхиальной патологией рекомендуемая терапия ингаляционными ГКС (ИГКС). Однозначного ответа пока не получено.
Современная стратегия терапии БА основана на применении ИГКС, которые у большинства пациентов демонстрируют отличные результаты [41]. Механизм действия ИГКС является комплексным, поэтому некоторые побочные эффекты могут быть связаны с генетическими особенностями реагирования на данные лекарственные средства [42].
Системное всасывание ИГКС из ротовой полости зависит от препарата и составляет от <1 до 26% от ингалируемой дозы [43]. Одним из частых осложнений системного эффекта ГКС является остеопороз, связанный с нарушением образования костной ткани через ингибирование остеобластов и усилением их апоптоза, костной резорбции, снижение всасывания кальция в пищеварительном тракте, повышение экскреции кальция в почках, угнетение выработки половых гормонов [44]. Прием ГКС преимущественно поражает трубчатые кости [45]. Для активных форм беклометазона дипропионата, беклометазона монопропионата этот показатель составляет 26%, для флунизолида – 7%. Наименьшая резорбтивная активность отмечена у флютиказона пропионата и циклезонида – менее 1%. Для мометазона фуроата эти данные еще окончательно не установлены и исходно представлены как 1% [46], однако в другом многодозном исследовании этого препарата системное всасывание представлено на уровне 11% [47].
По мнению J. Toogood (1998), ИГКС для лечения БА могут индуцировать остеопороз [48]. Они способны снижать костный метаболизм, особенно в период роста у детей [49], а также уменьшать показатели линейного роста [50]. K. Karkoulias et al. (2007) считают, что задержку роста у детей вызывают высокие дозы ИГКС [51]. Доказано снижение МПК у детей 5-8 лет, которые получали дексаметазон в период новорожденности по поводу лечения хронических заболеваний легких [52].
Безусловно, в этих случаях большое значение имеет доза препарата и длительность его использования. Пока недостаточно данных о влиянии ИГКС в стандартных дозах, принимаемых на протяжении 1-2 лет, на МПК, рост и частоту переломов у детей [53]. S. Goia et al. (2005) установили, что остеопения развивается у 52% детей, получавших ИГКС более 12 мес, а также значительную корреляцию между данным состоянием у детей-астматиков и длительностью применения ИГКС и отсутствие корреляции с дозой ИГКС, возрастом, полом, тяжестью и длительностью заболевания [54].
При эпидемиологическом исследовании 97 387 детей 4-17 лет, получавших ИГКС, зарегистрирован повышенный риск переломов у тех, кто получал более 200 мкг/день в эквиваленте беклометазона. При снижении тяжести БА этот риск уменьшался [55]. При длительном использовании ИГКС риск переломов значительно повышался [56].
По данным H.W. Kelly et al. (2008), ИГКС потенциально могут уменьшать прирост МПК у мальчиков (но не у девочек) [57], однако этот негативный эффект минимален [58].
C. Galvan Fernаndez et al. исследовали влияние ИГКС на костный метаболизм у детей с БА в возрасте 1-17 лет и не обнаружили различий в МПК у детей, получавших ИГКС постоянно (6 мес) или эпизодически при обострении, но у всех исследуемых МПК отличалась от таковой у здоровых. Показатели маркеров костного метаболизма в обеих группах также не отличались. Не было ассоциации между МПК и типом, ежедневной дозой и общей курсовой дозой ИГКС. Авторы предположили, что, возможно, ИГКС снижают МПК, хотя в данном случае нельзя исключить действие дополнительных факторов [59].
В других исследованиях влияние ИГКС на рост и скелет не наблюдалось [60] и связь со снижением МПК не установлена [61]. Доказана безопасность длительного использования ИГКС (будесонида) для МПК поясничного отдела позвоночника у детей [62]. Во многих исследованиях негативное действие ИГКС на МПК у детей не выявлено [63, 64, 65], в том числе будесонида и беклометазона при применении в течение 9-20 мес [66].
В другом исследовании наблюдение за пациентами, получающими ингаляционные будесонид и флютиказон в течение года, также продемонстрировало отсутствие побочных реакций и снижения костной массы [67]. Безопасность ИГКС в отношении развития остеопороза или задержки роста показана у пациентов с БА в исследовании S.E. Pedersen et al. (2005) [68].
Биодоступность ИГКС зависит от оральной абсорбции и всасывания из респираторного тракта. Флютиказона пропионат при случайном проглатывании на 99% инактивируется при первом же пассаже через печень. Длительное назначение высоких доз флютиказона может подавлять гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему, но в рекомендованных дозах при применении в течение 2 лет не влияет на рост. Пока нет данных, что флютиказона пропионат может снижать костный метаболизм и МПК, индуцировать остеопороз или повышать риск переломов у детей с БА [53].
По мнению некоторых авторов, влияние ИГКС на костную систему детей зависит от его дозы. Низкий риск развития остеопении имеет место у детей, получающих менее 400 мкг ингаляционного беклометазона в день, средний риск – более 400 мкг, высокий риск – при системной терапии [69], то есть высокие дозы ИГКС потенциально могут быть опасны [70]. Системные побочные эффекты ИГКС (в том числе остеопороз) могут возникать, когда требуется длительное использование высоких доз при тяжелой БА.

Однако последние исследования подтверждают, что польза от ингаляции ГКС превосходит все потенциальные неблагоприятные результаты и риски, связанные с неконтролируемой БА [71].


Профилактику остеопороза рекомендуется начинать через 3 мес после начала использования ИГКС одновременно с контролем показателей роста и маркеров костного метаболизма [72].


Таким образом, анализ литературных источников показал, что на состояние костной ткани у детей оказывает негативное влияние как инфекционное, так и аллергическое воспаление бронхов. Причины такого эффекта многофакторны и имеют различия в зависимости от характера патологического процесса и методов проводимой терапии. Однако данная проблема исследована недостаточно, не предложены унифицированные подходы к объективной оценке состояния костной ткани у детей с БА или рекуррентными бронхитами, а также контроль проводимой остеотропной терапии. Слабо освещены вопросы, касающиеся возрастных и половых особенностей формирования потерь МПК у детей с различными типами воспалительного процесса в бронхах. Это требует проведения дальнейших исследований по данным вопросам, обобщения и систематизации полученных результатов.

Литература
1. Orcel P. Chronic respiratory failure and osteoporosis: a difficult problem to unravel // Rev. Mal. Respir. – 2001. – Vol. 18 (4 Pt 1). – P. 361-363.
2. Coexistent Chronic Conditions and Asthma Quality of Life. A Population-Based Study / Adams R.J., Wilson D.H., Taylor A.W. et al. // Chest. – 2006. – Vol. 129. – P. 285-291.
3. Рогальський І.О. Патогенетичне обґрунтування методів корекції та профілактики порушень стану кісткової тканини у дітей із бронхіальною астмою: Автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.01.10 / Ін-т педіатрії, акушерства та гінекології АМН України. – К., 2003. – 22 с.
4. Cortical bone geometry in asthmatic children / Quick J.L., Ward K.A., Adams J.E., Mughal M.Z. // Arch. Dis. Child. – 2006. – Vol. 91 (4). – P. 346-348.
5. Goldenhersh M.J., Rachelefsky G.S. Childhood Asthma: Overview // Pediatr. Rev. – 1989. – Vol. 10. – P. 227-233.
6. Bone mineral status in children with cow milk allergy / Jensen V.B., Jorgensen I.M., Rasmussen K.B. et al. // Pediatr. Allergy Immunol. – 2004. – Vol. 15 (6). – P. 562-565.
7. Infante D., Tormo R. Risk of inadequate bone mineralization in diseases involving long-term suppression of dairy products // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. – 2000. – Vol. 30 (3). – P. 310-313.
8. Slight decrease in bone mineralization in cow milk-sensitive children / Hidvegi E., Arato A., Cserhati E. et al. // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. – 2003. – Vol. 36 (1). – P. 44-49.
9. Fractures during growth: potential role of a milk-free diet / Konstantynowicz J., Nguyen T.V., Kaczmarski M. et al. // Osteoporos. Int. – 2007. – Vol. 18 (12). – P. 1601-1607.
10. Multiple bone fractures in an 8-year-old child with cow's milk allergy and inappropriate calcium supplementation / Monti G., Libanore V., Marinaro L. et al. // Ann. Nutr. Metab. – 2007. – Vol. 51 (3). – P. 228-231.
11. Huang L.T., Yang W., Wu C.L. Vitamin D deficiency rickets due to inappropriate feeding: report of one case // Acta Paediatr. Taiwan. – 2000. – Vol. 41 (3). – P. 151-154.
12. Asthma families show transmission disequilibrium of gene variants in the vitamin D metabolism and signalling pathway / Wjst M., Altmuller J., Faus-Kessler T. et al. // Respir. Res. – 2006. – Vol. 7. – P. 60.
13. Tangye S.G., Cook M.C., Fulcher D.A. Insights into the Role of STAT3 in Human Lymphocyte Differentiation as Revealed by the Hyper-IgE Syndrome // The Journal of Immunology. – 2009. – Vol. 182. – P. 21-28.
14. Increased in vitro bone resorption by monocytes in the hyper-immunoglobulin E syndrome / D.Y. Leung, L. Key, J.J. Steinberg et al. // The Journal of Immunology. – 1988. – Vol. 140, Issue 1. – P. 84-88.
15. Roberts R. Lysosomal cysteine proteases: structure, function and inhibition of cathepsins // Drug News Perspect. – 2005. – Vol. 18 (10). – P. 605-614.
16. Black P.N., Scragg R. Relationship Between Serum 25-Hydroxyvitamin D and Pulmonary Function in the Third National Health and Nutrition Examination Survey // Chest. – 2005. – Vol. 128. – P. 3792-3798.
17. Does vitamin D intake during infancy promote the development of atopic allergy? / Back O., Blomquist H.K., Hernell O., Stenberg B. // Acta Derm. Venereol. – 2009. – Vol. 89 (1). – P. 28-32.
18. Association of vitamin D receptor genetic variants with susceptibility to asthma and atopy / Poon A.H., Laprise C., Lemire M. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. – 2004. – Vol. 170. – P. 967-973.
19. Association of vitamin D receptor gene polymorphisms with childhood and adult asthma / Raby B.A., Lazarus R., Silverman E.K. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. – 2004. – Vol. 170. – P. 1057-1065.
20. Wjst M. Variants in the vitamin D receptor gene and asthma // BMC Genet. – 2005. – Vol. 6. – P. 2.
21. Bosse Y., Maghni K., Hudson T.J. 1(α),25-Dihydroxy-vitamin D3 stimulation of bronchial smooth muscle cells induces autocrine, contractility, and remodeling processes // Physiological Genomics. – 2007. – Vol. 29. – P. 161-168.
22. Vitamin D receptor-deficient mice fail to develop experimental allergic asthma / Wittke A., Weaver V., Mahon B.D. et al. // J. Immunol. – 2004. – Vol. 173. – P. 3432-3436.
23. D’Ambrosio D. Increased IgE but Reduced Th2-Type Inflammation in Vitamin D Receptor-Deficient Mice // The Journal of Immunology. – 2005. – Vol. 174. – P. 44-51.
24. Topical vitamin D3 and low-calcemic analogs induce thymic stromal lymphopoietin in mouse keratinocytes and trigger an atopic dermatitis / Li M., Hener P., Zhang Z. et al. // PNAS. – 2006. – Vol. 103, No. 31. – P. 11736-11741.
25. 1Alpha,25-dihydroxy-3-epi-vitamin D3, a natural metabolite of 1alpha,25-dihydroxy vitamin D3: production and biological activity studies in pulmonary alveolar type II cells / Rehan V.K., Torday J.S., Peleg S. et al. / Mol. Genet. Metab. – 2002. – Vol. 76 (1). – P. 46-56.
26. Yvonne E. Vaucher Bronchopulmonary Dysplasia: An Enduring Challenge // Pediatr. Rev. – 2002. – Vol. 23. – P. 34-39.
27. High incidence of rickets in children with wheezy bronchitis in a developing country / El-Radhi A.S., Majeed M., Mansor N., Ibrahim M. // J. R. Soc. Med. – 1982. – Vol. 75 (11). – P. 884-887.
28. Casecontrol study of the role of nutritional rickets in the risk of developing pneumonia in Ethiopian children / Muhe L., Lulseged S., Mason K.E., Simoes E.A.F. // Lancet. – 1997. – Vol. 349. – P. 1801-1804.
29. Сенаторова Г.С., Цюра О.М. Роль мікроелементів у перебігу рецидивуючого обструктивного бронхіту в дітей раннього віку // Здоровье ребенка. – 2009. – № 2. – С. 32-35.
30. Клініко-патогенетичне обґрунтування лікування бронхітів у дітей у поєднанні з остеопенією: Автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.01.10 / І.В. Кміта; Терноп. держ. мед. ун-т ім. І.Я. Горбачевського. – Т., 2005. – 20 с.
31. Osteoporosis in Pulmonary Clinic Patients. Does Point-of-Care Screening Predict Central Dual-Energy X-ray Absorptiometry? / Adler R.A., Funkhouser H.L., Petkov V.I. et al. // Chest. – 2003. – Vol. 123. – P. 2012-2018.
32. Systemic diseases among patients with and without alveolar bone loss / Al-Emadi A., Bissada N., Farah C. et al. // Quintessence Int. – 2006. – Vol. 37 (10). – P. 761-765.
33. Ivanovski A., Medjedovic D., Perisic V. Fractures of the metatarsal bones caused by fatigue // Srp. Arh. Celok. Lek. – 1998. – Vol. 126 (3-4). – P. 107-110.
34. Biskobing D.M. COPD and Osteoporosis // Chest. – 2002. – Vol. 121. – P. 609-620.
35. Biochemical and immunological markers of osteoporosis in patients with chronic obstructive pulmonary disease / Kochetkova E.A., Gel'tser B.I., Semisotova E.F., Volkova M.V. // Klin. Med. (Mosk). – 2002. – Vol. 80 (10). – P. 31-35.
36. Osteoporosis in Diffuse Parenchymal Lung Disease / Caplan-Shaw C.E., Arcasoy S.M., Shane E. et al. // Chest. – 2006. – Vol. 129. – P. 140-146.
37. Bone Mineral Density Improvement After Lung Volume Reduction Surgery for Severe Emphysema / Mineo T.C., Ambrogi V., Mineo D. et al. // Chest. – 2005. – Vol. 127. – P. 1960-1966.
38. Katsura H., Kida K. A Comparison of Bone Mineral Density in Elderly Female Patients With COPD and Bronchial Asthma // Chest. – 2002. – Vol. 122. – P. 1949-1955.
39. Vestergaard P., Rejnmark L., Mosekilde L. Fracture Risk in Patients With Chronic Lung Diseases Treated With Bronchodilator Drugs and Inhaled and Oral Corticosteroids // Chest. – 2007. – Vol. 132. – P. 1599-1607.
40. Increased bone fracture prevalence in postmenopausal women suffering from pollen-allergy / Ferencz V., Meszaros S., Csupor E. et al. // Osteoporos. Int. – 2006. – Vol. 17 (3). – P. 484-491.
41. Leung D.Y., Chrousos G.P. Is there a role for glucocorticoid receptor β in glucocorticoid-dependent asthmatics? Am. J. Respir. Crit. Care Med. – 2000. – Vol. 162 (1). – P. 1-3.
42. Corticosteroid pharmacogenetics: association of sequence variants in CRHR1 with improved lung function in asthmatics treated with inhaled corticosteroids / Tantisira K.G., Lake S., Silverman E.S. et al. // Hum. Mol. Genet. – 2004. – Vol. 13 (13). – P. 1353-1359.
43. Derendorf H. Corticosteroid pharmacokinetic/pharmacodynamic parameters and their relationship to safety and efficacy // Allergy Asthma Proc. – 2005. – Vol. 26. – P. 327-335.
44. Glucocorticoids act directly on osteoblasts and osteocytes to induce their apoptosis and reduce bone formation and strength / O'Brien C.A., Jia D., Plotkin L.I. // Endocrinology. – 2004. – Vol. 145. – P. 1835-1841.
45. Saag K.G. Glucocorticoid-induced osteoporosis // Endocrinol. Metab. Clin. North Am. – 2003. – Vol. 32 (1). – P. 135-157.
46. Bioavailability and metabolism of mometasone furoate following administration by metered-dose and dry-powder inhalers in healthy human volunteers / Affrime M.B., Cuss F., Padhi D. et al. // J. Clin. Pharmacol. – 2000. – Vol. 40. – P. 1227-1236.
47. Crim C., Pierre L., Daley-Yates P.T. A review of the pharmacology and pharmacokinetics of inhaled fluticasone propionate and mometasone furoate // Clin. Ther. – 2001. – Vol. 23. – P. 1339-1354.
48. Toogood J. Side effects of inhaled corticosteroids // J. Allergy Clin. Immunol. – 1998. – Vol. 102. – P. 705-713.
49. Effects of dose and dosing schedule of inhaled budesonide on bone turnover / Toogood J.H., Jennings B., Hodsman A.B. et al. // J. Allergy Clin. Immunol. – 1991. – Vol. 88 (4). – P. 572-580.
50. Dahl R. Systemic side effects of inhaled corticosteroids in patients with asthma // Respir. Med. – 2006. – Vol. 100 (8). – P. 1307-1317.
51. Aseptic femoral head necrosis in a patient receiving long term courses of inhaled and intranasal corticosteroids / Karkoulias K., Charokopos N., Kaparianos A. et al. // Tuberk. Toraks. – 2007. – Vol. 55 (2). – P. 182-185.
52. Bone status of children aged 5-8 years, treated with dexamethasone for chronic lung disease of prematurity / Eelloo J.A., Roberts S.A., Emmerson A.J. et al. // Arch. Dis. Child Fetal. Neonatal. Ed. – 2008. – Vol. 93 (3). – P. 222-224.
53. Effectiveness and safety of fluticasone propionate in therapy of children suffering from asthma. Part II. Safety aspects of therapy with fluticasone propionate in asthmatic children / Bartkowiak-Emeryk M., Breborowicz A., Emeryk A et al. // Pol. Merkur. Lekarski. – 2004. – Vol. 17., Suppl 2. – P. 11-15.
54. The effects of inhaled corticoids on bone density in asthmatic children / Goia S., Rusu T., Badiu I. et al. // Rev. Med. Chir. Soc. Med. Nat. Iasi. – 2005. – Vol. 109 (1). – P. 29-35.
55. Are inhaled corticosteroids associated with an increased risk of fracture in children? / Van Staa T.P., Bishop N., Leufkens H.G., Cooper C. // Osteoporos. Int. – 2004. – Vol. 15 (10). – P. 785-791.
56. Schlienger R.G., Jick S.S., Meier C.R. Inhaled corticosteroids and the risk of fractures in children and adolescents // Pediatrics. – 2004. – Vol. 114 (2). – P. 469-473.
57. Effect of long-term corticosteroid use on bone mineral density in children: a prospective longitudinal assessment in the childhood Asthma Management Program (CAMP) study / Kelly H.W., Van Natta M.L., Covar R.A. et al. // Pediatrics. – 2008. – Vol. 122 (1). – P. 53-61.
58. Spine bone densitometry in asthmatic children treated with high dose corticosteroids: correcting for racial discrepancies / Greenberg S.B., Simpson P.M., Jones S.M. et al. // J. Ark. Med. Soc. – 2006. – Vol. 102 (7). – P. 200-202.
59. Inhaled corticosteroid therapy and bone metabolism in asthmatic children / Galvan Fernandez C., Oliva Hernandez C., Suarez Lopez de Vergara R.S. et al. // An. Pediatr. (Barc). – 2007. – Vol. 66 (5). – P. 468-474.
60. Pedersen S.E., Bisgaard H., Schiotz P.O. No risk of development of osteoporosis or inhibition of growth in children with asthma treated with inhaled corticosteroids // Ugeskr. Laeger. – 2005. – Vol. 167 (23). – P. 2502-2503.
61. Prevalence and Progression of Osteoporosis in Patients With COPD. Results From TORCH / Ferguson G.T., Calverley P.M.A., Anderson J.A. et al. // Chest. – Published online before print July 2009, doi: 10.1378 / chest. 08-3016.
62. Childhood Asthma Management Program Research Group. Long-term effects of budesonide or nedocromil in children with asthma // N. Engl. J. Med. – 2000. – Vol. 343 (15). – P. 1054-1063.
63. Asthma, inhaled corticosteroid use, and bone mass in prepubertal children / Jones G., Ponsonby A.L., Smith B.J., Carmichael A. // J. Asthma. – 2000. – Vol. 37 (7). – P. 603-611.
64. Effect of high-dose fluticasone propionate on bone density and metabolism in children with asthma / Griffiths A.L., Sim D., Strauss B. et al. // Pediatr. Pulmonol. – 2004. – Vol. 37 (2). – P. 116-121.
65. Long-term safety of fluticasone propionate and nedocromil sodium on bone in children with asthma / Roux C., Kolta S., Desfougeres J.L. et al. // Pediatrics. – 2003. – Vol. 111 (6). – P. 70-76.
66. Effects of high-dose inhaled corticosteroids on bone metabolism in prepubertal children with asthma / Allen H.D., Thong I.G., Clifton-Bligh P. et al. // Pediatr. Pulmonol. – 2000. – Vol. 29 (3). – P. 188-193.
67. The effects of long term use of inhaled corticosteroids on linear growth, adrenal function and bone mineral density in children / Altintas D.U., Karakoc G.B., Can S. et al. // Allergol. Immunopathol. (Madr). – 2005. – Vol. 33 (4). – P. 204-209.
68. Pedersen S.E., Bisgaard H., Schiotz P.O. No risk of development of osteoporosis or inhibition of growth in children with asthma treated with inhaled corticosteroids // Ugeskr. Laeger. – 2005. – Vol. 167 (23). – P. 2502-2503.
69. Osteoporosis in the corticosteroid-treated patient with asthma / Ledford D., Apter A., Brenner A.M. et al. // J. Allergy Clin. Immunol. – 1998. – Vol. 102 (3). – P. 353-362.
70. Mortimer K.J., Harrison T.W., Tattersfield A.E. Effects of inhaled corticosteroids on bone // Ann. Allergy Asthma Immunol. – 2005. – Vol. 94 (1). – P. 15-21.
71. Allen D.B. Inhaled steroids for children: effects on growth, bone, and adrenal function // Endocrinol. Metab. Clin. North Am. – 2005. – Vol. 34 (3). – P. 555-564.
72. Inhaled steroids effect on bones / Weilenmann C., Lamy O., Fellrath J.M., Spertini F. // Rev. Med. Suisse Romande. – 1999. – Vol. 119 (3). – P. 241-248.

Our journal in
social networks: